• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• +Composition
• +Principe actif:
• -Hilfsstoffe
• -Excip. pro compr. Obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 2.5 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
• -Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene Patientinnen
• -Die empfohlene Dosierung von Letrozol Mylan beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).
• -Die adjuvante Therapie mit Letrozol Mylan sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Mylan nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Dosierung bei Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich, aber Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -P��diatrie
• -Letrozol Mylan darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Ältere Patientinnen
• -Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Letrozol Mylan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.
• -Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosisschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Prämenopausaler Hormonstatus.
• -Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Menopausenstatus
• -Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Östradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausen-status eindeutig festzulegen.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Mylan mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen-enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• -Auswirkung auf die Knochen
• -Letrozol Mylan senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Mylan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Niereninsuffizienz
• -An Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Mylan nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Mylan das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) war die systemische Belastung und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr doppelt so gross. Diese Patientinnen sollten deshalb eng überwacht werden (s. «Pharmakokinetik»). Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• -Interaktionen
• -Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinit��t für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.
• -Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können
• -Inhibitoren der Aktivität von CYP3A4 und CYP2A6 könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4- Inhibitoren: unter anderen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2A6 indiziert sind, Vorsicht angebracht.
• -Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können
• -Induktoren der Aktivität von CYP3A4 könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einem Absinken der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können die Exposition gegenüber Letrozol vermindern. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Induktoren von CYP3A4 indiziert sind, Vorsicht angebracht. Es sind keine Arzneimittel bekannt, die auf CYP2A6 als Induktoren wirken.
• -Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38%. Letrozol (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
• -Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung von Brustkrebs zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol Mylan noch das Auftreten von Nebenwirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol Mylan direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
• -Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten
• -Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich von CYP2C19 abhängt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). Es sind keine Substrate von CYP2A6 bekannt, die eine geringe therapeutische Breite haben.
• -In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit einer geringen therapeutischen Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch signifikanten Arzneimittel-interaktionen führte.
• -Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Letrozol Mylan ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern von Müttern, die Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über notwendige und angemessene Empfängnisverhütung informieren. Letrozol Mylan ist nur bei post-menopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt keine ad��quaten Daten zur Anwendung von Letrozol Mylan bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und Somnolenz gelegentlich beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80%, und bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässiger Natur.
• -Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Arthralgie, Übelkeit und Müdigkeit. Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Haarausfall und vaginale Blutung) können auf den Estrogenentzug zurückgeführt werden.
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post- Marketing-Phase beobachtet:
• -Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen
• -Gelegentlich: Harnwegsinfekt.
• -Blut und Lymphsystem
• -Gelegentlich: Leukopenie.
• -Immunsystem
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion
• -Endokrine Störungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (10.9%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie.
• -Häufig: Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depressionen.
• -Gelegentlich: Angst, Nervosit��t, Reizbarkeit.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesien, Parästhesien, Hypoästhesien; Störung des Geschmacksempfindens, Karpaltunnelsyndrom.
• -Augen
• -Gelegentlich: Katarakt, Augenreizungen, verschwommenes Sehen.
• -Herz
• -Gelegentlich: Herzklopfen, Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (einschliesslich neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf), Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzversagen.
• -Gefässe
• -Häufig: Hypertonie, Thromboembolie.
• -Gelegentlich: oberflächliche und tiefe Thrombophlebitis, Hypotonie, zerebrovaskulärer Insult, Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen
• -Gelegentlich: Stomatitis, trockener Mund, trockene Schleimhäute.
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.
• -Sehr selten: Hepatitis.
• -Haut
• -Sehr häufig: verstärktes Schwitzen
• -Häufig: Haarausfall, trockene Haut, erythematöse, maculo-papuläre, psoriasiforme und vesikuläre Hautausschläge.
• -Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.
• -Nicht bekannt: Angiooedem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Arthralgie (13.1%).
• -Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenbrüche.
• -Gelegentlich: Arthritis.
• -Nicht bekannt: Trigger-Finger.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: erhöhte Miktionshäufigkeit.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: vaginale Blutung.
• -Gelegentlich: vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit, Asthenie, Krankheitsgefühl.
• -Häufig: periphere Ödeme.
• -Gelegentlich: generalisierte Ödeme, Fieber, Durst.
• -Kardiale unerwünschte Wirkungen
• -Zusätzlich zu den aufgelisteten unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei der adjuvanten Behandlung für Letrozol bzw. Tamoxifen (mittlere Behandlungsdauer von 5 Jahren) berichtet: Angina mit Operationsbedarf (1.0% vs. 1.0%); Herzinsuffizienz (1.1% vs. 0.6%); Hypertonie (5.6% vs. 5.7%); zerebrovaskuläres Ereignis/transiente isch��mische Attacke (2.1% vs. 1.9%).
• -In der erweiterten adjuvanten Behandlung wurden für Letrozol (mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre) bzw. Placebo (mittlere Behandlungsdauer 3 Jahre) die folgenden Ereignisse beobachtet: Angina mit Operationsbedarf (0.8% bzw. 0.6%), neu auftretende oder sich verschlechternde Angina (1.4% bzw. 1.0%), Myokardinfarkt (1.0% und 0.7%), Thromboembolisches Ereignis* (0.9% bzw. 0.3%), Hirnschlag/TIA (1.5% bzw. 0.8%)
• -Mit * markierte Ereignisse waren statistisch signifikant unterschiedlich in den beiden Behandlungs-armen.
• -Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett
• -Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.
• -Im verlängerten adjuvanten Setting kam es bei signifikant mehr Patientinnen unter der Behandlung mit Letrozol zu Knochenbrüchen oder Osteoporose (Knochenbrüche 10,4% bzw. Osteoporose 12,2%) als unter Placebo (5,8% bzw. 6,4%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.
• -Überdosierung
• -Es wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BG04
• -Wirkungsmechanismus
• -Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Östron (E1) und Östradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
• -Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.
• -Pharmakodynamik
• -Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und
• -2.5 mg die Serumspiegel von Östron um 75-78% und von Östradiol um 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48-78 h erreicht.
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75 - 95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von
• -0.5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze;
• -mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
• -Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.
• -Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3- Aufnahme zeigte.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) mit über 8000 postmenopausalen Frauen mit Rezeptor-positivem frühem Mammakarzinom, wurde in eine der folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
• -Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:
• -1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel endokriner Agentien bei ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Agens für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
• -Die Erst-Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol für 5 Jahre war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95% 0.70, 0.93; P=0.003). Die Werte für das 5-jährige krankheitsfreie Überleben waren für Letrozol 84.0% und 81.4% für Tamoxifen. -. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; Cl 95%:0.70, 1.06).
• -Nach einem medianen Follow-up von insgesamt 73 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monaten) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.88, CI 95% 0.78, 0.99; P=0.03), während der Unterschied im Gesamtüberleben nicht statistisch signifikant blieb (HR 0.87, CI 95% 0.75, 1.02).
• -Betreffend der zweiten primären Fragestellung gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen einem Behandlungswechsel bei ungefähr zwei Jahren mit einer Weiterführung des identischen Agens für 5 Jahre.
• -Nach einer Behandlung von 60 Monaten wurde ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkt mit Letrozol (1.0%) im Vergleich zu Tamoxifen (0.5%) beobachtet (relatives Risiko, RR 2.0, CI 95% 1.00, 3.99), wogegen ein signifikant niedrigeres Risiko thromboembolischer Ereignisse mit Letrozol (2.1%) als mit Tamoxifen (3.6%) beobachtet wurde (RR 0.57, CI 95% 0.41, 0.80). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse. Ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen wurde mit Letrozol (10.1%) im Vergleich mit Tamoxifen (7.1%) beobachtet (RR 1.42, CI 95% 1.18, 1.71), sowie ein höheres Osteoporoserisiko (Letrozol 5.1%; Tamoxifen 2.7%; RR 1.88, CI 95% 1.40, 2.52).
• -Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für endometriale Hyperplasie oder Krebs mit Letrozol (0.2%) im Vergleich zu Tamoxifen (2.3%) (RR 0.11, CI 95% 0.05, 0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignitäten traten, besonders während der Studienbehandlung weniger häufig mit Letrozol als mit Tamoxifen auf.
• -Eine separate Studie (D2407) der Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarker und Serumlipidspiegel, in welcher 262 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen in der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Es wurde eine mediane Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule mit Letrozol von -4.1% bei zwei Jahren beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme +0.3% mit Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der BMD der Hüfte beobachtet.
• -Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 5168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n = 2582) oder Placebo (N=2586) randomisiert.
• -In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rückfalles im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3-6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; Cl 95%: 0.45, 0.76; p=0.00003; Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig vom Lymphknoten-Status, Rezeptor-Status oder von vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56, 1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalit��tsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38, 0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen war kein signifikanter Unterschied (HR 1,36; Cl 95%: 0.68, 2.71) vorhanden.
• -In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalit��t unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.
• -Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Femara wechseln. 1551 Patientinnen wechselten bei median 31 Monaten nach Studieneinschluss zu Letrozol.
• -Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rückfallereignissen statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63, 0.89; P=0.001). Beim Gesamtüberleben gab es, den Wechsel nicht beachtet, zwischen den Behandlungen keinen signifikanten Unterschied.
• -In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) bei 24 Monaten gab es mit Femara eine signifikant grössere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).
• -First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
• -Im Rahmen einer kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Die Analyse zeigte, dass Letrozol Tamoxifen in den folgenden Endpunkten, mit Zeitdauer bis zur Progression als primärem Endpunkt, überlegen war:
• -Mediane Zeitdauer bis zur Progression: 9.4 vs. 6.0 Monate (HR 0.70, P=0.0001); gesamte objektive Responserate (complete response + partial response): 32% vs. 21% (odds ratio 1.71, P=0.001); Zeitdauer bis zum Therapieversagen: 9.1 vs. 5.7 Monate (P=0.0001).
• -Letrozol war Tamoxifen bezüglich objektiver Responserate und Zeitdauer bis zur Progression auch in den Subgruppen mit Rezeptor-positivem Tumorstatus oder unbekanntem Rezeptorstatus überlegen.
• -In der Subgruppe mit Antiöstrogen-Vorbehandlung war die Wirksamkeit von Femara in der Responserate und der Zeitdauer bis zur Progression jener von Tamoxifen ebenfalls überlegen.
• -Bei Patientinnen >70 Jahren war die Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen: 12.2 vs. 5.8 Monate (HR 0,72, P=0.0001) und die Chancen einer objektiven Response blieben unter Letrozol signifikant höher (odds ratio 1:68, P=0.0009).
• -Es fand sich auch ein signifikanter Vorteil im Überleben (42 vs. 30 Monate).
• -Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
• -Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0,5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen vergleichen.
• -Statistisch signifikante Unterschiede wurden zu Gunsten von Letrozol 2.5 mg gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24% vs. 16%, P=0.04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (P=0.04). Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen Letrozol 2.5 mg und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (P=0.07). Die Gesamtüberlebensrate war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (P=0.2).
• -In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen Letrozol 2.5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (P=0.06). Letrozol 2.5 mg war Aminoglutethimid statistisch signifikant überlegen bezüglich der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, P=0.008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, P=0.003) und in der Gesamtüberlebensrate (P=0.002).
• -Pharmakokinetik
• +Excipient:
• +Excip. pro compr. obduct.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 2,5 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (positif pour les récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause.
• +Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (positif pour les récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).
• +Traitement du cancer du sein au stade avancé chez la femme en post-ménopause (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone ou un statut inconnu.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Patientes adultes
• +La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol Mylan 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• +La thérapie adjuvante par Letrozol Mylan doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. La thérapie adjuvante étendue par Letrozol Mylan suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Letrozol Mylan doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Posologie en cas d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +P��diatrie
• +Letrozol Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
• +Patientes âgées
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.
• +Mode d'administration
• +Letrozol Mylan peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'ampleur de l'absorption.
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Statut endocrinien préménopausal.
• +Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Mises en garde et précautions
• +Etat ménopausique
• +Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• +Interactions
• +L'administration concomitante de Letrozol Mylan et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• +Effets sur les os
• +Letrozol Mylan diminue les concentrations d'œstrogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par Letrozol Mylan, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.
• +Insuffisance rénale
• +Letrozol Mylan n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Mylan chez de telles patientes.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Interactions
• +Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est assurée par les enzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinit�� pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre du létrozole.
• +Médicaments susceptibles d'augmenter la concentration sérique de létrozole
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.
• +Médicaments susceptibles de diminuer la concentration sérique de létrozole
• +Les inducteurs du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu à ce jour.
• +L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2,5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par Letrozol Mylan ne sont augmentés lorsque Letrozol Mylan est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +Médicaments dont les concentrations sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de Letrozol Mylan et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.
• +Un examen des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.
• +Grossesse/Allaitement
• +Letrozol Mylan est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Letrozol Mylan pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Mylan est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée ad��quate n'existe sur l'utilisation du létrozole la femme enceinte.
• +Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous létrozole et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, arthralgie, nausées et fatigue. De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)', «rares» (≥1/10'000 à <1/1000)'', «très rares» (<1/10'000),
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infections des voies urinaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: leucopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique,
• +Troubles endocrines
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (10,9%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypercholestérolémie '
• +Fréquents: appétit diminué, augmentation de l'appétit, poids augmenté.
• +Occasionnels: poids diminué.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression.
• +Occasionnels: anxiété, nervosit��, irritabilité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, vertiges.
• +Occasionnels: somnolence, insomnies, troubles de la mémoire, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, syndrome du canal carpien.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: cataracte, irritation oculaire, vision trouble.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale]), angor, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque.
• +Affections vasculaires'
• +Fréquents: hypertension, thromboembolie.
• +Occasionnels: thrombophlébite superficielle et profonde, hypotension, accident vasculaire cérébral.
• +Rares: embolie pulmonaire, thrombose artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: dyspnée, toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée, douleur abdominale.
• +Occasionnels: stomatite, bouche sèche, sécheresse muqueuse.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: taux accrus d'enzymes hépatiques,
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: augmentation de la sudation
• +Fréquents: alopécie, peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire.
• +Occasionnels: prurit, urticaire.
• +Fréquence inconnue: angio-œdème, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies ('13,1%).
• +Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses.
• +Occasionnels: arthrite
• +Fréquence inconnue: doigt à ressaut.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: saignements vaginaux
• +Occasionnels: sécrétions vaginales, sècheresse vulvovaginale, douleurs mammaires.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue, asthénie, sensation d'être malade.
• +Fréquents: œdème périphérique
• +Occasionnels: œdèmes généralisés, fièvre, soif.
• +Effets indésirables cardiaques
• +En plus des effets indésirables mentionnés, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène respectivement (durée de traitement moyenne: 5 ans): angor nécessitant un traitement (1,0% contre 1,0%), insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,6%), hypertension (5,6% contre 5,7%), évènements cérébrovasculaires / attaques isch��miques transitoires (2,1% contre 1,9%).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement adjuvant élargi par le létrozole (durée de traitement moyenne: 5 ans) et le placebo (durée de traitement moyenne: 3 ans): angor nécessitant un traitement (0,8% contre 0,6%), survenue ou aggravation d'un angor (1,4% contre 1,0%), infarctus du myocarde (1,0% contre 0,7%), évènements thrombo-emboliques (0,9% contre 0,3%), AVC/AIT (1,5% contre 0,8%).
• +Pour les évènements marqués par un astérisque, la différence a été statistiquement significative dans les deux groupes de traitement.
• +Effets indésirables sur le squelette
• +En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération ci-dessus.
• +Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole significativement plus de cas de fractures osseuses ou d'ostéoporose (fractures 10,4% et ostéoporose 12,2%) que sous placebo (5,8% et 6,4%). La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Surdosage
• +Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été rapportés. Aucun traitement spécifique d'un surdosage n'est connu. Le traitement doit être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BG04
• +Mécanisme d'action
• +L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œtrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement d'androstènedione et la testostérone - en œstrone (E1) et en œstradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• +Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'œstrogènes dans tous les tissus.
• +Pharmacodynamique
• +Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'œstrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'œstradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.
• +Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0,5 mg, de nombreuses concentrations en œstrone et en sulfate d'œstrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en post-ménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0,1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0,1/0,25/0,5/1/2,5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en post-ménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole et aucune modification n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes en post-ménopause recevant des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg de létrozole. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et de la T3).
• +Efficacité clinique
• +Thérapie adjuvante du cancer du sein
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée auprès de plus de 8000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce positif pour les récepteurs hormonaux , une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:
• +1. La monothérapie par le létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans au total?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en médiane (durée médiane de traitement 24 mois) et a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant le létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p = 0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84,0% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70-1,06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 73 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,88, IC 95%: 0,78-0,99; p = 0,03). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,87, IC 95%: 0,75-1,02).
• +Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1,0% vs 0,5%; risque relatif [RR] 2,0; IC 95%: 1,00-3,99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2,1% vs 3,6%; RR 0,57; IC 95%: 0,41-0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10,1% vs 7,1%; RR 1,42; IC 95%: 1,18-1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5,1% vs 2,7%; RR 1,88; IC 95%: 1,40-2,52).
• +Un risque significativement diminué d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0,2% vs 2,3%; RR 0,11; IC 95%: 0,05-0,24). Les malignomes primaires supplémentaires de localisation non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène, surtout pendant le traitement d'étude.
• +Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 262 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de 4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• +Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• +Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre Placebo et menée auprès de 5168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif positif aux récepteurs hormonaux ou de statut inconnu, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe sous létrozole (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), le létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3-6%] vs. 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; p=0,00003; IC 95%: 0,45-0,76). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56-1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalit�� sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (hazard ratio 1,36, p = 0,385; IC 95%: 0,68-2,71).
• +Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour la santé physique, les douleurs et la vitalit�� entre le groupe sous létrozole et le groupe sous placebo.
• +Après la levée de l'aveugle lors de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo au létrozole, si elles le souhaitaient. 1551 patientes sont passées au létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence au niveau des récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,89; p = 0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement de groupe, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2,0%).
• +Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé
• +Une étude clinique contrôlée menée auprès de 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:
• +Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois vs 6,0 mois; HR 0,70; p=0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1,71; p = 0.001); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,1 mois vs. 5,7 mois; p = 0,0001). Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur positive pour les récepteurs hormonaux ou dont le statut était inconnu.
• +Dans le sous-groupe ayant reçu auparavant un traitement anti-œstrogénique, le létrozole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression.
• +Chez les patients >70 ans, la durée jusqu'à la progression était significativement plus longue sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,21 vs. 5,8 mois (hazard ratio de 0,72, P = 0,0001) et les chances d'atteindre une réponse objective sont restées significativement plus élevées sous létrozole (odds ratio de 1,68, p = 0,0009).
• +On a également constaté un avantage significatif en termes de survie (42 mois vs. 30 mois).
• +Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé
• +Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-œstrogénique ont comparé deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Le létrozole 2,5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16%, p = 0,04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0,07) et le taux de survie global (p = 0,2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol.
• +Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'a pas été statistiquement différent entre le létrozole 2,5 mg et l' aminoglutéthimide (p=0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0,008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0,003) et en termes de taux de survie global (p = 0,002).
• +Pharmacocinétique
• -Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptions-geschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• -Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivit��t im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.
• -Metabolismus und Elimination
• -Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C- markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivit��t im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• -Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3,8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2,5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalit��t bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalit��t bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis- Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosisschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• -Kinetik spezieller Patientinnengruppen
• -Ältere Patientinnen
• -Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
• -Niereninsuffizienz
• -In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 hKreatinin- Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.-
• -Zusätzlich zu dieser Studie zum Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf Letrozol wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei Pivotstudien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (Cmin). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.
• -Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.
• -Leberinsuffizienz
• -In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC- Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) etwa um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) und 8 gesunden Probandinnen erhöhten sich bei der 1. Studienpopulation die AUC und die t½ nach einer einmaligen Verabreichung von Letrozol um 95% bzw. 187%. Bei Mammakarzinompatientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei jenen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen eng überwacht werden.
• -Präklinische Daten
• -Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.
• -Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen verringert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war bei allen Dosen eine verringerte Fertilit��t von Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes begleitet. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.
• -Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.
• -In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1 bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) via Sondennahrung bis zu 2 Jahren verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h-Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h-Werte bei Brustkrebs-Patientinnen mit der empfohlenen Dosierung.
• -In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.
• -In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz von benignen ovariellen Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.
• -Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fötaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/ Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen- Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.
• -Die pr��klinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheits-bedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Mylan während
• -der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), est d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivit�� mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87±0,47 l/kg.
• +Métabolisme et élimination
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2,1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole. Sur une période de deux semaines après l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en post-ménopause et en bonne santé, 88,2±7,6% de la radioactivit�� ont été retrouvés dans les urines et 3,8±0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7,8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.
• +Linéarit��/Non linéarit��
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5-2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est légèrement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC légèrement excessive par rapport à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2,5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3,8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1,0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2,5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2,5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalit�� se manifeste, alors que cette disproportionnalit�� est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, il est possible de conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Cinétique pour certains groupes de patientes
• +Patientes âgées
• +L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude incluant 16 volontaires présentant une fonction rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9-116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2,5 mg n'a été constatée.
• +En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• +Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude incluant des volontaires présentant une fonction hépatique de degrés divers, les AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• +Données précliniques
• +L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu'une augmentation des pertes préimplantatoires.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance osseuse et la maturation étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilit�� accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0-12h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0-24h chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par la posologie recommandée.
• +Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• +Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.
• +L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley gestantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. La question de savoir dans quelle mesure elles sont une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole reste non résolue.
• +Les observations pr��cliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Mylan est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 2.5 mg: 30 und 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 2.5 mg: 30 et 100. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2013.
• -[Version 101 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2013.
• +[Version 101 F]