• -Principe actif: Fingolimod.
• -Excipients: Excip. pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules de 0.25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
• -Capsules de 0.5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
• -
• +Principes actifs
• +Fingolimod sous forme de chlorhydrate de fingolimod.
• +Excipients
• +Gélules de 0.25 mg:
• +Fingolimod 0.25 mg sous forme de chlorhydrate de fingolimod, mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylbétadex, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, gomme-laque, oxyde de fer noir, propylène glycol, solution ammoniacale à 28% par capsule.
• +Gélules de 0.5 mg:
• +Fingolimod 0.5 mg sous forme de chlorhydrate de fingolimod, mannitol, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine, gomme-laque, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol, eau purifiée, solution ammoniacale à 28%, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir, diméticone par capsule.
• +
• +
• -Pour des recommandations sur le passage à Gilenya suite à des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs». La durée d'action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs»).
• -Surveillance après la première dose de Gilenya
• +Pour des recommandations sur le passage à Gilenya suite à des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Instauration du traitement
• -Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrio-ventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: ·Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ·Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures ·La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence ·Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• -
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• +Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrio-ventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• -En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: ·Fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute ·Bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur ·Intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: ·Bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• +En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: Fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute Bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur Intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: Bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
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• -Chez les patients prédisposés avec: ·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) ·insuffisance cardiaque congestive ·maladie cérébrovasculaire ·hypertension artérielle non contrôlée ·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitée De même, chez les patients avec les antécédents suivants: ·infarctus du myocarde ·arrêt cardiaque ·syncopes récurrentes ·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
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• +Chez les patients prédisposés avec: cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) insuffisance cardiaque congestive maladie cérébrovasculaire hypertension artérielle non contrôlée syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitée De même, chez les patients avec les antécédents suivants: infarctus du myocarde arrêt cardiaque syncopes récurrentes bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• -Chez les patients sous ·bêta-bloquants ·bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil ou diltiazem) ·d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient de consulter un cardiologue avant d'instaurer le traitement: ·afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou ·si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
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• +Chez les patients sous bêta-bloquants bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil ou diltiazem) d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient de consulter un cardiologue avant d'instaurer le traitement: afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• -Chez les patients avec: ·allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc >470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes)) ·facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital) il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).
• +Chez les patients avec: allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc >470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes)) facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital) il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).
• -Groupes de patients particuliers
• -Insuffisance rénale
• -Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants de moins de 10 ans n'ont pas encore été étudiées. Gilenya ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans, seules des données limitées sont disponibles (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• -Appartenance ethnique
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants de moins de 10 ans n'ont pas encore été étudiées. Gilenya ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans, seules des données limitées sont disponibles (voir «Efficacité clinique»).
• +Groupe ethnique
• -·Les patients souffrant de troubles du rythme cardiaque sévères nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia et III ne doivent pas être traités avec Gilenya (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +·Les patients souffrant de troubles du rythme cardiaque sévères nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia et III (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -·Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités avec Gilenya.
• +·Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh).
• -·Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +·Gilenya est contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer sans contraception suffisante ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures. En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose es mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• +En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose es mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• -·d’une fréquence cardiaque <45 battements par minute chez les adultes, <55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou <60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans,
• -·de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l’effet pharmacodynamique maximal n’a pas encore été obtenu,
• +·d’une fréquence cardiaque <45 battements par minute chez les adultes, <55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou <60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l’effet pharmacodynamique maximal n’a pas encore été obtenu,
• -De plus, il est recommandé qu'un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu'à titre de contrôle lors de signes d'infection. En cas d'un nombre total des lymphocytes <0,1× 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu'à amélioration. En cas d'un nombre total des lymphocytes <0,2× 109/l, des contrôles étroits de l'hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
• +De plus, il est recommandé qu'un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu'à titre de contrôle lors de signes d'infection. En cas d'un nombre total des lymphocytes <0,1 x 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu'à amélioration. En cas d'un nombre total des lymphocytes <0,2x109/l, des contrôles étroits de l'hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
• -Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, et dont Gilenya fait partie.
• +Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Infections par le papillomavirus humain
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par Gilenya (voir «Effets indésirables»). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Gilenya. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
• +
• -L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Gilenya et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter.
• +L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Gilenya et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe cidessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter.
• -Tumeurs malignes
• -Néoplasies cutanées
• -Chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration de Gilenya, puis au cours du traitement. Des cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. carcinomes basocellulaires, mélanomes) sont survenus lors du traitement par Gilenya. Même en l'absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
• -En général, les patients sous immunosuppresseurs courent un risque accru de développer des lymphomes ou des néoplasies malignes. Des cas individuels de lymphomes ou de néoplasies cutanées ont été signalés dans les études cliniques et après le lancement sur le marché.
• +Tumeurs malignes cutanées
• +Des carcinomes basocellulaires (CBC) et autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le cancer épidermoïde, la maladie de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients ayant été traités par Gilenya (voir «Effets indésirables»).
• +Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration de Gilenya, puis au cours du traitement.
• +En raison du risque potentiel de néoplasie cutanée maligne, les patients qui sont traités par Gilenya doivent être mis en garde contre une exposition à la lumière du soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas être traités par une photothérapie avec des rayons UVB ou une photochimiothérapie (PUVA-thérapie) concomitante.
• +Lymphomes
• +Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou des néoplasies malignes. Des cas de lymphomes ont été signalés dans des études cliniques et après le lancement sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène, il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycose fongoïde) ont également été observés (voir «Effets indésirables»).
• -Lors de l'administration d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) aient disparus.
• +Lors de l'administration d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie d'élimination et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) aient disparus.
• -Du fait de la longue demi-vie du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage à Gilenya suite à un de ces traitements compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Gilenya après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• +Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage à Gilenya suite à un de ces traitements compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Gilenya après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• -Sur base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans la section «information professionnelle», la mise en place d'un traitement par Gilenya après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• -Retour de l’activité de la maladie (Rebound) après l’arrêt de Gilenya
• -Après la commercialisation, des cas d’exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l’arrêt de Gilenya ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l’arrêt de Gilenya, mais cela a également été rapporté jusqu’à 24 semaines après l’arrêt de Gilenya et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Gilenya est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l’arrêt de Gilenya, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d’une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +Sur base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans la section « information professionnelle », la mise en place d'un traitement par Gilenya après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• +Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Gilenya
• +Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de Gilenya ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de Gilenya, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de Gilenya et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Gilenya est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Gilenya, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +Lésions pseudo-tumorales
• +Après la mise sur le marché, des cas rares de lésions pseudo-tumorales en rapport avec des poussées de sclérose en plaques ont été signalés. En cas de poussées graves, un IRM doit être effectué afin d'exclure des lésions pseudo-tumorales. L'arrêt du traitement par Gilenya doit être examiné au cas par cas par le médecin en tenant compte des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• +
• -Lorsque l’on décide d’arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu’à deux mois après la dernière dose, et qu’il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d’infection pendant cette période. L’initiation d’autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L’utilisation d’immunosuppresseurs juste après l’arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise (voir ci-dessus «Retour de l’activité de la maladie (Rebound) après l’arrêt de Gilenya»).
• +Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (voir «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Gilenya»).
• -Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents est comparable à celui des adultes, c’est pourquoi les mises en garde et précautions pour les adultes sont également applicables aux enfants et aux adolescents. En cas de prescription de Gilenya à des enfants et adolescents, il faut en particulier veiller à ce qui suit:
• -·Lors de l’administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir «Bradyarythmie» ci-dessus). Les mêmes précautions que lors de la première prise sont également recommandées lorsque la dose journalière des patients passe de 0.25 mg à 0.5 mg.
• -·Lors de l’étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l’interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir «Enfants et adolescents» dans «Effets indésirables»).
• +Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents est comparable à celui des adultes, c'est pourquoi les mises en garde et précautions pour les adultes sont également applicables aux enfants et aux adolescents. En cas de prescription de Gilenya à des enfants et adolescents, il faut en particulier veiller à ce qui suit:
• +·Lors de l'administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir «Bradyarythmie»). Les mêmes précautions que lors de la première prise sont également recommandées lorsque la dose journalière des patients passe de 0.25 mg à 0.5 mg.
• +·Lors de l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l'interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir «Enfants et adolescents» dans «Effets indésirables»).
• -·Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Gilenya qu’après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• -·Il n’y a que des données très limitées concernant l’utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner < 2 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). En raison des résultats très limités provenant de l’étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d’enfants et d’adolescents.
• -·Il n’existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
• +·Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Gilenya qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• +·Il n'y a que des données très limitées concernant l'utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner <2 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). En raison des résultats très limités provenant de l'étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d'enfants et d'adolescents.
• +·Il n'existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
• -La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Gilenya ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Gilenya ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
• +Grossesse, femmes en âge de procréer, risque pour le fœtus et contraception
• +Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Gilenya, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque des effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Gilenya, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Gilenya»).
• +
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Gilenya (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• -En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par le fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable, doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• -L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement avec Gilenya. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Gilenya et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Gilenya (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• -Analyse en pharmacocinétique de populations des interactions médicamenteuses potentielles
• -Une étude de pharmacocinétique de populations menées chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Gilenya (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par le fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement avec Gilenya. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Gilenya et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Gilenya (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +Effet de Gilenya sur d'autres médicaments
• +Analyse en pharmacocinétique de populations des interactions médicamenteuses potentielles
• +Une étude de pharmacocinétique de populations menées chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être averties avant le début du traitement avec Gilenya de la possibilité d’un risque grave pour l’enfant à naître et de la nécessité d’une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya. Étant donné qu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• -Si le traitement par Gilenya est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Gilenya») et «Arrêt du traitement» sont à prendre en compte.
• +Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement avec Gilenya. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Gilenya. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Si le traitement par Gilenya est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, voir les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Gilenya» et «Arrêt du traitement».
• -Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et il est recommandé d'utiliser un moyen de contraception actif (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Gilenya, Gilenya ne doit plus être pris.
• -Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l’animal, y compris une déficience et des défauts d’organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l’embryogenèse. A l’heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l’être humain.
• -Il n’existe pas d’études appropriées et bien contrôlées portant sur le fingolimod chez la femme enceinte. Les données de registres de grossesses au Canada et dans des pays de l’UE et d’Amérique du Sud montrent jusqu’à présent que le risque de malformations congénitales dans la population atteinte de SEP est semblable à celui observé dans la population générale. Selon les données d’un registre des grossesses aux USA, le risque de fausses couches et d’enfants mort-nés paraît comparable dans la population atteinte de SEP et dans la population générale.
• -Dans plus de 300 cas prospectifs rapportés de naissances vivantes après exposition maternelle au fingolimod, la proportion de malformations congénitales majeures était semblable à la prévalence observée dans la population générale.
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Gilenya, Gilenya ne doit plus être pris.
• +Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. A l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• +Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées portant sur le fingolimod chez la femme enceinte.
• +Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation de Gilenya est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Gilenya, le traitement par Gilenya doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Gilenya en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données issues des registres des grossesses au Canada, dans les pays de l'UE et d'Amérique du Sud montrent jusqu'à présent que le risque de malformations congénitales dans la population atteinte de SEP est semblable à celui observé dans la population générale. Selon les données d'un registre des grossesses aux USA, le risque de fausses couches et d'enfants mort-nés paraît comparable dans la population atteinte de SEP et dans la population générale.
• +Dans plus de 600 cas prospectifs de grossesses avec des naissances vivantes, des mort-nés ou des avortements en raison d'une anomalie fœtale suite à une exposition maternelle au fingolimod pendant la grossesse qui ont été signalés après la mise sur le marché, la proportion de malformations congénitales graves était de 5%. La prévalence de malformations congénitales graves observée dans la population générale est comprise entre 2 et 4%. Le schéma des malformations rapportées en rapport avec Gilenya est comparable à celui de la population globale. Les malformations les plus fréquentes sont:
• +·affections cardiaques congénitales telles que des anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, tétralogie de Fallot;
• +·anomalies rénales;
• +·anomalies de l'appareil locomoteur.
• +Il n'existe aucune indication d'une accumulation d'anomalies de naissance spécifiques avec Gilenya.
• -On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du fingolimod sur la capacité de contraction et le déroulement de la naissance.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du fingolimod sur la capacité de contraction et le déroulement de la naissance.
• -Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n’existe aucune donnée sur les effets de Gilenya sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives sont excrétées dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables, lourdes de conséquences pour l’enfant allaité, consécutives à l’exposition au fingolimod, les femmes traitées par le fingolimod ne doivent pas allaiter.
• +Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Gilenya sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par le fingolimod ne doivent pas allaiter.
• +Test de grossesse
• +Chez les femmes en âge de procréer, une éventuelle grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement.
• +
• -Gilenya exerce une influence négligeable voire aucune influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines.
• +Gilenya n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• -Très fréquent: infections virales grippales (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
• -Fréquent: bronchite, zona, pityriasis versicolor.
• -Occasionnel: pneumonie.
• +Très fréquents: infections virales grippales (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
• +Fréquents: bronchite, zona, pityriasis versicolor.
• +Occasionnels: pneumonie.
• -Fréquent: basaliome (ou carcinome basocellulaire).
• +Fréquents: basaliome (ou carcinome basocellulaire).
• +Occasionnels: mélanome malin.
• +Rares: lymphome, cancer épidermoïde.
• +Très rares: sarcome de Kaposi.
• +
• -Fréquent: leucopénie, lymphopénie.
• +Fréquents: leucopénie, lymphopénie.
• -Fréquent: dépressions.
• -Occasionnel: états dépressifs.
• +Fréquents: dépressions.
• +Occasionnels: états dépressifs.
• -Très fréquent: céphalées (25%, placebo: 23%).
• -Fréquent: vertige, migraine.
• -Occasionnel: convulsion.
• -Rare: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• +Très fréquents: céphalées (25%, placebo: 23%).
• +Fréquents: vertige, migraine.
• +Occasionnels: convulsion.
• +Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• -Fréquent: vision floue.
• -Occasionnel: œdème maculaire.
• +Fréquents: vision floue.
• +Occasionnels: œdème maculaire.
• -Fréquent: bradycardie, blocs atrio-ventriculaires.
• +Fréquents: bradycardie, blocs atrio-ventriculaires.
• -Fréquent: hypertension.
• +Fréquents: hypertension.
• -Très fréquent: toux (12%, placebo: 11%).
• -Fréquent: détresse respiratoire.
• +Très fréquents: toux (12%, placebo: 11%).
• +Fréquents: détresse respiratoire.
• -Très fréquent: diarrhée (13%, placebo: 10%).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent: eczéma, prurit.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent: dorsalgies (10%, placebo: 9%).
• +Très fréquents: diarrhée (13%, placebo: 10%).Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: eczéma, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: dorsalgies (10%, placebo: 9%).
• -Fréquent: asthénie.
• +Fréquents: asthénie.
• -Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• -Fréquent: élévation des triglycérides sanguins.
• -*Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• -Effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature après lancement sur le marché (fréquence inconnue)
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• +Fréquents: élévation des triglycérides sanguins.
• +* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• +Effets indésirables déclarés après commercialisation
• -Lymphomes, mélanomes.
• +Carcinome à cellules de Merkel.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Description de certains effets indésirables particuliers
• +Investigations
• +Perte de poids.
• +Description de certains effets indésirables
• -Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale dés infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale désinfections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par Gilenya après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités avec Gilenya, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'ALAT (alanine aminotransaminase), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite normale supérieure (LNS). Dans la plupart des cas ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement avec Gilenya. Après l'arrêt de Gilenya le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients - c.-à-d. 10 patients recevant 1.25 mg de Gilenya, et 2 patients recevant 0.5 mg de Gilenya - dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5× LNS et qui poursuivaient le traitement avec Gilenya, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités avec Gilenya, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'ALAT (alanine aminotransaminase), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite normale supérieure (LNS). Dans la plupart des cas ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement avec Gilenya. Après l'arrêt de Gilenya le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients - c.-à-d. 10 patients recevant 1.25 mg de Gilenya, et 2 patients recevant 0.5 mg de Gilenya - dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5x LNS et qui poursuivaient le traitement avec Gilenya, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l'incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu'attendu dans la population générale. Des cas de lymphomes T cutanés (mycosis fongoïde) ont été observés.
• +Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient principalement des lymphomes non hodgkiniens et des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l'incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu'attendu dans la population générale. Des cas de lymphomes T cutanés (mycosis fongoïde) ont été observés.
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est très importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez de plus amples informations à ce sujet à l'adresse www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint la valeur minimale après environ six heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint la valeur minimale après environ six heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction atrioventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Signes et symptômes
• +
• -Une élimination significative du fingolimod du corps n'est possible ni par dialyse ni par échange plasmatique.
• +Traitement
• +Une élimination significative du fingolimod de l'organisme n'est possible ni par dialyse ni par échange plasmatique.
• -Code ATC: L04AA27
• +Code ATC
• +L04AA27
• -Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n’est pas associé à une augmentation détectable de la résistance respiratoire mesurée au moyen du VEMS ou du DEF25-75. Des doses uniques de ≥ 5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n’a provoqué aucune modification de l’apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l’effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
• +Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n'est pas associé à une augmentation détectable de la résistance respiratoire mesurée au moyen du VEMS ou du DEF25-75. Des doses uniques de ≥5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n'a provoqué aucune modification de l'apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l'effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
• -L'âge médian était de 37 ans, la durée médiane de la maladie de 6.7 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Les patients ont reçu après randomisation sur une période allant jusqu'à 24 mois, 0.5 mg de Gilenya (n=425) ou 1.25 mg de Gilenya (n=429) ou un placebo (n=418). La durée moyenne de traitement avec la dose de 0.5-mg a été de 717 jours, de 715 jours avec la dose de 1.25-mg et la durée moyenne de prise de placebo de 718.5 jours.
• +L'âge médian était de 37 ans, la durée médiane de la maladie de 6.7 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Les patients ont reçu après randomisation sur une période allant jusqu'à 24 mois, 0.5 mg de Gilenya (n=425) ou 1.25 mg de Gilenya (n=429) ou un placebo (n=418). La durée moyenne de traitement avec la dose de 0.5-mg a été de 717 jours, de 715 jours avec la dose de 1.25mg et la durée moyenne de prise de placebo de 718.5 jours.
• -Risque de progression du handicap
• +Risque de progression du handicap
• -Critère d'évaluation IRM
• +Critère d'évaluation IRM
• -Médiane (moyenne) du nombre au
• +Médiane (moyenne) du nombre au
• -24e mois 0.0 (0.2) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.1)
• +24e mois 0.0 (0.2) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.1)
• -Critères d’évaluation cliniques N=358 N=355
• -Taux annualisé de poussées (critère d’évaluation primaire) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• +Critères d'évaluation cliniques N=358 N=355
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• -Risque de progression du handicap†
• +Risque de progression du handicap†
• -Critères d’évaluation IRM
• +Critères d'évaluation IRM
• -Médiane (moyenne) du nombre au
• +Médiane (moyenne) du nombre au
• -24e mois 0.0 (0.4) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.2)
• +24e mois 0.0 (0.4) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.2)
• - Gilenya 0.5 mg Interféron bêta-1a, 30 μg
• + Gilenya 0.5 mg Interféron bêta-1a, 30 μg,
• -Risque de progression du handicap
• +Risque de progression du handicap
• -Critère d'évaluation IRM
• +Critère d'évaluation IRM
• -Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• - Fingolimod 0.25 mg ou 0.5 mg Interféron bêta-1a IM, 30 µg
• + Fingolimod 0.25 mg ou 0.5 mg Interféron bêta-1a IM 30 µg
• -Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 24e mois (%) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• -Risque de progression du handicap
• +Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 24e mois (%) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Risque de progression du handicap
• -Critère d'évaluation IRM
• +Critère d'évaluation IRM
• -Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées sur la population totale d'analyse. Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• -# Un patient randomisé ayant reçu 30 µg d'interféron bêta-1a en injection intramusculaire une fois par semaine était incapable d'avaler la dose supplémentaire nécessaire de placebo dans le cadre de la procédure double-dummy et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées sur la population totale d'analyse. Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.# Un patient randomisé ayant reçu 30 µg d'interféron bêta-1a en injection intramusculaire une fois par semaine était incapable d'avaler la dose supplémentaire nécessaire de placebo dans le cadre de la procédure double-dummy et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.
• -Après la prise orale unique de fingolimod [14C], les composés marqués radioactivement suivants ont été constatés: le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)) ainsi que des composants primaires du sang liés au fingolimod - en fonction de leur contribution à l'AUC - jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose.
• +Après la prise orale unique de fingolimod [14C], les composés marqués radioactivement suivants ont été constatés: le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)) ainsi que des composants primaires du sang liés au fingolimod - en fonction de leur contribution à l'AUC jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose.
• -La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3±2.3 l/h, et la demi-vie apparente terminale moyenne (t½) est de 6-9 jours. En phase terminale, la concentration du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• +La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3±2.3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t1/2) est de 6-9 jours. En phase terminale, la concentration du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• -Linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Cinétique particulière à certains groupes de patients
• -Patients insuffisants rénaux
• -En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Gilenya n'est nécessaire.
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Groupe ethnique
• +Les effets de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod ne sont pas cliniquement significatifs.
• +Sexe
• +Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Gilenya n'est nécessaire.
• +Patients âgés
• +Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique ne serait nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les expériences cliniques chez les patients de plus de 55 ans sont limitées.
• -Patients âgés
• -Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique ne serait nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les expériences cliniques chez les patients de plus de 55 ans sont limitées.
• -Appartenance ethnique
• -Les effets de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod ne sont pas cliniquement significatifs.
• -Sexe
• -Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod.
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Capsules de 0.25 mg: emballage blister de 7 ou 28. [B]
• +Capsules de 0.25 mg: emballage blister de 7 ou 28.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Juin 2019.
• +Février 2020