• -Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée dès le premier mois suivant le début du traitement avec Gilenya, ces valeurs restant stables par la suite. Après 24 mois de traitement, la réduction du VEMS attendu par rapport aux valeurs initiales a été de 2.7% pour le fingolimod 0.5 mg et de 1.2% pour le placebo (en pourcentage des valeurs de base). Pour la DLCO, les réductions par rapport aux valeurs initiales ont été de 3.3% pour le fingolimod 0.5 mg et de 2.7% pour le placebo après 24 mois de traitement. Les modifications du VEMS semblent réversibles à l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées sur la réversibilité de la modification de la DLCO à l'arrêt du traitement. Dans des études cliniques contrôlées, menées chez des patients atteints de SEP, une dyspnée est survenue chez 5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod et chez 4% des patients du groupe placebo. Certains patients ont interrompu le traitement avec Gilenya lors des études d'extension (non contrôlées), en raison d'une dyspnée inexpliquée. Gilenya n'a pas été évalué chez des patients atteints de SEP présentant une diminution de la fonction pulmonaire. En cas de survenue de symptômes évoquant un trouble pneumologique, un examen spécialisé (comprenant spirométrie et mesure de la DLCO) doit être réalisé.
• +Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée dès le premier mois suivant le début du traitement avec Gilenya, ces valeurs restant stables par la suite. Après 24 mois de traitement, la réduction du VEMS attendu par rapport aux valeurs initiales a été de 2.7% pour le fingolimod 0.5 mg et de 1.2% pour le placebo. Pour la DLCO, les réductions par rapport aux valeurs initiales ont été de 3.3% pour le fingolimod 0.5 mg et de 2.7% pour le placebo après 24 mois de traitement. Les modifications du VEMS semblent réversibles à l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées sur la réversibilité de la modification de la DLCO à l'arrêt du traitement. Dans des études cliniques contrôlées, menées chez des patients atteints de SEP, une dyspnée est survenue chez 5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod et chez 4% des patients du groupe placebo. Certains patients ont interrompu le traitement avec Gilenya lors des études d'extension (non contrôlées), en raison d'une dyspnée inexpliquée. Gilenya n'a pas été évalué chez des patients atteints de SEP présentant une diminution de la fonction pulmonaire. En cas de survenue de symptômes évoquant un trouble pneumologique, un examen spécialisé (comprenant spirométrie et mesure de la DLCO) doit être réalisé.
• +Tumeurs malignes
• +Retour de l’activité de la maladie (Rebound) après l’arrêt de Gilenya
• +Après la commercialisation, des cas d’exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l’arrêt de Gilenya ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l’arrêt de Gilenya, mais cela a également été rapporté jusqu’à 24 semaines après l’arrêt de Gilenya et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Gilenya est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l’arrêt de Gilenya, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d’une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +
• -Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise.
• +Lorsque l’on décide d’arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu’à deux mois après la dernière dose, et qu’il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d’infection pendant cette période. L’initiation d’autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L’utilisation d’immunosuppresseurs juste après l’arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise (voir ci-dessus «Retour de l’activité de la maladie (Rebound) après l’arrêt de Gilenya»).
• -Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Gilenya qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• +Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents est comparable à celui des adultes, c’est pourquoi les mises en garde et précautions pour les adultes sont également applicables aux enfants et aux adolescents. En cas de prescription de Gilenya à des enfants et adolescents, il faut en particulier veiller à ce qui suit:
• +·Lors de l’administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir «Bradyarythmie» ci-dessus). Les mêmes précautions que lors de la première prise sont également recommandées lorsque la dose journalière des patients passe de 0.25 mg à 0.5 mg.
• +·Lors de l’étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l’interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir «Enfants et adolescents» dans «Effets indésirables»).
• +·Chez les enfants et adolescents sous Gilenya, de légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées.
• +·Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Gilenya qu’après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• +·Il n’y a que des données très limitées concernant l’utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner < 2 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). En raison des résultats très limités provenant de l’étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d’enfants et d’adolescents.
• +·Il n’existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
• +
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Gilenya ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
• +La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Gilenya ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
• -Les tests de laboratoire, nécessaires pour les cellules mononuclées circulantes, nécessitent une plus grande quantité de sang en raison du nombre abaissé de lymphocytes circulants.
• +Les tests de laboratoire pour lesquels des cellules mononuclées circulantes sont nécessaires, nécessitent une plus grande quantité de sang en raison du nombre abaissé de lymphocytes circulants.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être averties avant le début du traitement avec Gilenya de la possibilité d’un risque grave pour l’enfant à naître et de la nécessité d’une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya. Étant donné qu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être averties avant le début du traitement avec Gilenya de la possibilité d’un risque grave pour l’enfant à naître et de la nécessité d’une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya. Étant donné qu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Si le traitement par Gilenya est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Gilenya») et «Arrêt du traitement» sont à prendre en compte.
• -La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de Gilenya provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients adultes traités avec Gilenya (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude 1 D2301 (FREEDOMS) est une étude clinique d'une durée de deux ans contrôlée par placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) est une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs atrio-ventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg Gilenya avec une incidence de 1% - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• +La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de Gilenya provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients adultes traités avec Gilenya (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) est une étude clinique d'une durée de deux ans contrôlée par placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) est une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs atrio-ventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg Gilenya avec une incidence de 1% - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• +Affections du système nerveux
• +Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt de Gilenya (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On sait que des dépressions et des états anxieux surviennent souvent chez les patients souffrant de sclérose en plaques. Chez les patients pédiatriques qui ont reçu du fingolimod, des dépressions et états anxieux ont également été rapportés.
• +De légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées chez les patients pédiatriques sous fingolimod.
• +
• -Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n'a pas d'influence sur une résistance respiratoire élevée mesurée au moyen du FEV1 ou de DEF25-75. Des doses uniques de >5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n'a provoqué aucune modification de l'apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l'effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
• +Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n’est pas associé à une augmentation détectable de la résistance respiratoire mesurée au moyen du VEMS ou du DEF25-75. Des doses uniques de ≥ 5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n’a provoqué aucune modification de l’apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l’effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
• - Gilenya 0.5 mg Placebo
• + Gilenya 0.5 mg Placebo
• -Réduction relative (%) 54
• +Réduction relative (%) 54
• -Risque de progression du handicap
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• -Critère d'évaluation IRM
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• +Critère d'évaluation IRM
• -Médiane (moyenne) du nombre au
• +Médiane (moyenne) du nombre au
• - 0.5 mg Gilenya Placebo
• + 0.5 mg Gilenya Placebo
• -Réduction relative (en %) 48
• +Réduction relative (en %) 48
• -Risque de progression du handicap†
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• -Critères d’évaluation IRM
• +Risque de progression du handicap†
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• +Critères d’évaluation IRM
• -Médiane (moyenne) du nombre au
• +Médiane (moyenne) du nombre au
• - Gilenya 0.5 mg Interféron bêta-1a, 30 μg
• + Gilenya 0.5 mg Interféron bêta-1a, 30 μg
• -Réduction relative (%) 52
• +Réduction relative (%) 52
• -Risque de progression du handicap
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• -Critère d'évaluation IRM
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• +Critère d'évaluation IRM
• - Fingolimod 0.25 mg ou 0.5 mg Interféron bêta-1a IM, 30 µg
• + Fingolimod 0.25 mg ou 0.5 mg Interféron bêta-1a IM, 30 µg
• -Réduction relative (%) 81.9
• +Réduction relative (%) 81.9
• -Risque de progression du handicap
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.23 (0.08, 0.66) (p=0.007*)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• -Critère d'évaluation IRM
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.23 (0.08, 0.66) (p=0.007*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +Critère d'évaluation IRM
• -Réduction relative (%) 52.6
• +Réduction relative (%) 52.6
• -Réduction relative (%) 66.0
• +Réduction relative (%) 66.0
• -Novembre 2018.
• +Juin 2019.