• +Capsules de 0.25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
• -Gilenya est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• +Gilenya est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants à partir de 10 ans atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• -La dose recommandée de Gilenya est d'une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• +La dose recommandée de Gilenya chez les adultes est d'une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• +Chez les enfants et adolescents (à partir de 10 ans), la dose recommandée dépend du poids corporel:
• +·enfants et adolescents avec un poids corporel allant jusqu'à 40 kg: une capsule de 0.25 mg une fois par jour par voie orale;
• +·enfants et adolescents avec un poids corporel de plus de 40 kg: une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale.
• +Les enfants et adolescents qui ont reçu des capsules de 0.25 mg au début du traitement doivent passer à des capsules de 0.5 mg lorsqu'ils atteignent un poids corporel stable de plus de 40 kg.
• +
• -Pour des recommandations sur le passage à Gilenya suite à des traitements antérieurs par d’autres agents modifiant la maladie et d’autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs». La durée d’action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs»).
• +Pour des recommandations sur le passage à Gilenya suite à des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs». La durée d'action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs»).
• +Lors du passage de la dose journalière de 0.25 mg à 0.5 mg, il est recommandé de surveiller l'administration de la première dose augmentée comme après la prise de la première dose au début du traitement.
• +Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• - 
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• -Gilenya n'est pas indiqué pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• +La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants de moins de 10 ans n'ont pas encore été étudiées. Gilenya ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans, seules des données limitées sont disponibles (voir «Efficacité clinique»).
• -·Les patients souffrant d’un syndrome d'immunodéficience.
• +·Les patients souffrant d'un syndrome d'immunodéficience.
• -·Les patients souffrant d’infections graves actives ou d’infections chroniques actives d’origine bactérienne, fongique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• -·Les patients atteints de maladies malignes actives, à l’exception de ceux présentant un carcinome basocellulaire.
• -·Les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités avec Gilenya.
• +·Les patients souffrant d'infections graves actives ou d'infections chroniques actives d'origine bactérienne, fongique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• +·Les patients atteints de maladies malignes actives, à l'exception de ceux présentant un carcinome basocellulaire.
• +·Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités avec Gilenya.
• -·Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités avec Gilenya.
• -·Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
• -·Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l’un des excipients.
• +·Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +·Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l'un des excipients.
• -L'instauration d'un traitement par Gilenya induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les six premières heures suivant la prise de la première dose de Gilenya, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de Gilenya, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min. n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques, quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérale.
• -L'instauration d'un traitement par Gilenya a été associée à un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya ont développé un bloc atrio-ventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient spontanément au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de Gilenya, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• +L'instauration d'un traitement par Gilenya induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les six premières heures suivant la prise de la première dose de Gilenya, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de Gilenya, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min (chez les adultes) et 50/min (chez les enfants et les adolescents) n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques, quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérale.
• +L'instauration d'un traitement par Gilenya a été associée à un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients adultes traités par 0.5 mg de Gilenya ont développé un bloc atrio-ventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient spontanément au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de Gilenya, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• -Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• -En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose es mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures. En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose es mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Lors du passage de la dose journalière de 0.25 mg à 0.5 mg chez les enfants et les adolescents, il convient de prendre les mêmes précautions qu'après la première prise.
• +
• -·d’une fréquence cardiaque <45 battements par minute
• -·d’un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d’un bloc de grade supérieur
• +·d’une fréquence cardiaque <45 battements par minute chez les adultes, <55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou <60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans,
• +·de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l’effet pharmacodynamique maximal n’a pas encore été obtenu,
• +·d’un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d’un bloc de grade supérieur,
• -Un traitement par Gilenya ne sera envisagé dans certains groupes de population que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, des antécédents d'arrêt cardiaque, une maladie cérébrovasculaire, des antécédents de syncopes récidivantes et/ou de bradycardie symptomatique, d'hypertension mal contrôlée ou de syndrome d'apnées du sommeil sévères non traitées, sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• -Les expériences avec Gilenya sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d’autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, pilocarpine). L’introduction d’un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l’administration concomitante de ces substances pendant l’instauration de Gilenya peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l’effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d’une manière générale à un traitement par Gilenya chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d’évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l’instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n’est pas envisageable il convient de procéder à un monitorage en continu de l’ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• -En cas d'interruption du traitement par Gilenya pendant plus de 2 semaines après le premier mois de traitement, les effets sur la fréquence cardiaque et la conduction atrio-ventriculaire peuvent réapparaître lors de la reprise du traitement, de sorte que des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise s'imposent. Après une interruption de traitement d'un jour ou plus au cours des deux premières semaines du traitement, des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées; après une interruption de traitement de plus de 7 jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement, des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées.
• +Un traitement par Gilenya ne sera envisagé dans certains groupes de population que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• +Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Gilenya ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• +Dans la mesure où une bradycardie peut être mal tolérée par les patients ayant un antécédent d'arrêt cardiaque, d'hypertension non maîtrisée ou d'apnée du sommeil grave non traitée, Gilenya ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• +Les expériences avec Gilenya sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration de Gilenya peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Gilenya chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable il convient de procéder à un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• +L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction atrio-ventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Gilenya, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Gilenya préalablement effectué.
• +Des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées après une interruption de traitement de:
• +·un ou plusieurs jours au cours des deux premières semaines du traitement,
• +·plus de sept jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement,
• +·plus de deux semaines après le premier mois du traitement.
• +·Si la durée d'interruption du traitement est inférieure à celles indiquées ci-dessus, le traitement doit être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
• -Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Gilenya est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Gilenya est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 msec avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»). Si un traitement par Gilenya est envisagé chez les groupes de patients suivants, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
• -·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc >470 msec chez les femmes, QTc >450 msec chez les hommes) avant le début du traitement,
• -·patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, hypomagniésiémie ou syndrome du QT long congénital) (voir «Pharmacodynamique» et «Interactions»).
• -Chez les patients avec intervalle QTc ≥500 msec à la fin de la période de surveillance de 6 heures post-dose initiale, il est indiqué de de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Gilenya est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Gilenya est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 msec avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
• +Dans les groupes de patients suivants, l'utilisation de Gilenya doit être évitée dans la mesure du possible. Si toutefois un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter en premier lieu un cardiologue pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
• +·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc >470 msec chez les femmes adultes, QTc >460 msec chez les filles, QTc >450 msec chez les garçons et les hommes adultes) avant le début du traitement,
• +·patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, hypomagnésémie ou syndrome du QT long congénital) (voir «Pharmacodynamique» et «Interactions»).
• +Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 msec à la fin de la période de surveillance de 6 heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En raison des effets de Gilenya sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d’infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»). Avant le début d’un traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible.
• -De plus, il est recommandé qu’un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu’à titre de contrôle lors de signes d’infection. En cas d’un nombre total des lymphocytes <0,1× 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu’à amélioration. En cas d’un nombre total des lymphocytes <0,2× 109/l, des contrôles étroits de l’hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
• -Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l’infection avant d’initier le traitement.
• +En raison des effets de Gilenya sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»).
• +Avant le début d'un traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible.
• +De plus, il est recommandé qu'un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu'à titre de contrôle lors de signes d'infection. En cas d'un nombre total des lymphocytes <0,1× 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu'à amélioration. En cas d'un nombre total des lymphocytes <0,2× 109/l, des contrôles étroits de l'hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
• +Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l'infection avant d'initier le traitement.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +
• -Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). Le taux d'incidence de LEMP semble être plus élevé pour les patients au Japon; les raisons ne sont actuellement pas connues.
• -Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de cryptococcose méningée, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La cryptococcose méningée peut s'avérer mortelle. Pour cette raison, les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une cryptococcose méningée (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une cryptococcose méningée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Le taux d'incidence de LEMP semble être plus élevé au Japon, sans que la raison en soit connue à ce jour.
• +Infections cryptococciques
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de cryptococcose méningée, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue.
• +Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une cryptococcose méningée (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une cryptococcose méningée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Pour les enfants et adolescents, veuillez vous reporter également au paragraphe «Enfants et adolescents».
• +
• -Les paramètres hépatiques doivent être déterminés par ailleurs, à 1, 3, 6, 9 et 12 mois après le début du traitement avec Gilenya. Par la suite, les examens doivent être périodiques, même en l’absence de symptômes cliniques.
• -On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'ALAT (alanine aminotranférase), sous traitement avec fingolimod. Des études cliniques avec des patients souffrant de SEP ont mis en évidence une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (LSN) chez 8.0% des patients (placebo 1.9%). Dans les études cliniques avec fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%); dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la corrélation entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod.
• +Les paramètres hépatiques doivent être déterminés par ailleurs, à 1, 3, 6, 9 et 12 mois après le début du traitement avec Gilenya. Par la suite, les examens doivent être périodiques, même en l'absence de symptômes cliniques.
• +On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'ALAT (alanine aminotranférase), sous traitement avec fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont mis en évidence une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (LSN) chez 8.0% des patients (placebo 1.9%). Dans les études cliniques avec fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%); dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la corrélation entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod.
• -Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités avec le fingolimod à 0,5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d’environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d’environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Gilenya.
• +Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités avec le fingolimod à 0,5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d'environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Gilenya.
• -Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, nausées, vomissements, humeur changeante, troubles de la vision et crampes. Les symptômes de SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Gilenya ne doit plus être administré.
• +Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, nausées, vomissements, humeur changeante, troubles de la vision et crampes. Les symptômes de SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Gilenya ne doit plus être administré.
• -Chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l’instauration de Gilenya, puis au cours du traitement. Des cas de néoplasies cutanées malignes (p. ex. carcinomes basocellulaires, mélanomes) sont survenus lors du traitement par Gilenya. Même en l’absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
• +Chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration de Gilenya, puis au cours du traitement. Des cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. carcinomes basocellulaires, mélanomes) sont survenus lors du traitement par Gilenya. Même en l'absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
• -Il n’existe aucune étude clinique qui évalue la sécurité et l’efficacité de Gilenya administré après un traitement antérieur par tériflunomide, par fumarate de diméthyle ou par alemtuzumab.
• -Lors de l’administration d’autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie et du mode d’action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d’une réactivation de la maladie. Avant l’initiation du traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, après l’arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s’assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) aient disparus.
• +Il n'existe aucune étude clinique qui évalue la sécurité et l'efficacité de Gilenya administré après un traitement antérieur par tériflunomide, par fumarate de diméthyle ou par alemtuzumab.
• +Lors de l'administration d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) aient disparus.
• -On peut normalement commencer avec Gilenya directement après l’arrêt de l’interféron bêta, de l’acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
• +On peut normalement commencer avec Gilenya directement après l'arrêt de l'interféron bêta, de l'acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
• -Du fait de la longue demi-vie du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s’impose lors du passage à Gilenya suite à un de ces traitements compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Gilenya après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• -L’élimination du natalizumab dure après l’arrêt, usuellement jusqu’à 2 à 3 mois.
• -Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d’élimination, l’élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d’élimination est décrit dans l’information professionnelle du tériflunomide.
• +Du fait de la longue demi-vie du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage à Gilenya suite à un de ces traitements compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Gilenya après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• +L'élimination du natalizumab dure après l'arrêt, usuellement jusqu'à 2 à 3 mois.
• +Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
• -Sur base des propriétés et de la durée de l’effet immunosuppresseur de l’alemtuzumab, qui sont décrites dans la section «information professionnelle», la mise en place d’un traitement par Gilenya après alemtuzumab n’est pas recommandée à moins que les besoins d’un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• +Sur base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans la section «information professionnelle», la mise en place d'un traitement par Gilenya après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• -Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d’infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise.
• +Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise.
• +Enfants et adolescents (à partir de 10 ans)
• +Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Gilenya qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• +Enfants et adolescents (de moins de 10 ans)
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Gilenya ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
• +
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d’autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n’est pas envisageable, doivent bénéficier d’un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d’emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d’antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• -L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement avec Gilenya. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc à éviter (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable, doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement avec Gilenya. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Gilenya et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Gilenya (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• -Femmes en âge de procréer/contraception pour les femmes
• -Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif de test de grossesse doit être présenté avant le début d’un traitement avec Gilenya. Une explication des conséquences graves éventuelles pour l’enfant à naître et de la nécessité d’une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya doit être donnée. Étant donné qu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent être averties avant le début du traitement avec Gilenya de la possibilité d’un risque grave pour l’enfant à naître et de la nécessité d’une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya. Étant donné qu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période.
• -Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse, et il est recommandé d’utiliser une contraception active (voir «Contre-indications»). Si une femme débute une grossesse pendant la prise de Gilenya, Gilenya ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l’animal, y compris une déficience et des défauts d’organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l’embryogenèse. A l’heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l’être humain.
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et il est recommandé d'utiliser un moyen de contraception actif (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Gilenya, Gilenya ne doit plus être pris.
• +Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l’animal, y compris une déficience et des défauts d’organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l’embryogenèse. A l’heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l’être humain.
• -Les études expérimentales menées sur les animaux n’ont pas montré de lien entre le fingolimod et un risque accru de réduction de la fécondité (voir «Données précliniques»).
• +Les études chez l'animal n'indiquent pas que le fingolimod est associé à un risque accru de baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de Gilenya provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients traités avec Gilenya (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude 1 D2301 (FREEDOMS) est une étude clinique d'une durée de deux ans contrôlée par placebo portant sur 854 patients atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients). L'étude D2309 (FREEDOMS II) est une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs atrio-ventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg Gilenya avec une incidence de 1% - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• -Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS) - une étude activement contrôlée d'un an, dans laquelle on a comparé 849 patients atteints de sclérose en plaques traités par le fingolimod ou par interféron bêta 1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• +La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de Gilenya provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients adultes traités avec Gilenya (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude 1 D2301 (FREEDOMS) est une étude clinique d'une durée de deux ans contrôlée par placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) est une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs atrio-ventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg Gilenya avec une incidence de 1% - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• +Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS) - une étude activement contrôlée d'un an, dans laquelle on a comparé 849 patients adultes atteints de sclérose en plaques traités par le fingolimod ou par interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• -Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10’000 à <1/1’000); très rare (<1/10’000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• -Occasionnel: mélanome.
• -Très rare: sarcome de Kaposi.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépressions.
• +Occasionnel: états dépressifs.
• -Occasionnel: convulsions.
• -Rare: syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• +Occasionnel: convulsion.
• +Rare: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• -* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l’incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• +*Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• -Lymphomes.
• +Lymphomes, mélanomes.
• -Réactions d’hypersensibilité, p.ex. éruption cutanée, urticaire et angio-œdème au début du traitement.
• +Réactions d'hypersensibilité, p.ex. éruption cutanée, urticaire et angio-œdème au début du traitement.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie, arthralgie.
• +
• -Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale dés infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Depuis le lancement sur le marché, des cas d’infections avec des agents pathogènes opportunistes ou viraux (p.ex. virus varicelle-zona, virus JC qui provoque la LEMP, HSV), fongiques (p.ex. cryptocoques y compris cryptococcose méningée) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), parfois mortels, ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes ou viraux (p.ex. virus varicelle-zona, virus JC qui provoque la LEMP, HSV), fongiques (p.ex. cryptocoques y compris cryptococcose méningée) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques) ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas de convulsions au cours du traitement avec Gilenya ont été rapportés, aussi bien dans les études cliniques que dans le cadre de rapports d'expériences pratiques après l'autorisation de mise sur le marché. On ignore si ces évènements étaient liés seulement aux symptômes de la sclérose en plaques, à Gilenya ou bien à une association des deux.
• +Des cas de convulsions, incluant état de mal épileptique, au cours du traitement avec Gilenya ont été rapportés, aussi bien dans les études cliniques que dans le cadre de rapports d'expériences pratiques après l'autorisation de mise sur le marché. On ignore si ces évènements étaient liés seulement aux symptômes de la sclérose en plaques, à Gilenya ou bien à une association des deux.
• -Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14/783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5/773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d’autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes) sont survenus chez des patients qui avaient pris Gilenya au cours d’études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
• +Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14/783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5/773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d'autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes) sont survenus chez des patients qui avaient pris Gilenya au cours d'études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
• -Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l’incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu’attendu dans la population générale.
• +Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l'incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu'attendu dans la population générale. Des cas de lymphomes T cutanés (mycosis fongoïde) ont été observés.
• +Enfants et adolescents (à partir de 10 ans)
• +Dans une étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 18 ans) qui ont reçu 0.25 mg ou 0.5 mg de Gilenya une fois par jour était en grande partie similaire à celui des patients adultes.
• +Des convulsions sont toutefois apparues au cours de l'étude pédiatrique chez 5.6% des patients traités par le fingolimod et chez 0.9% des patients traités par l'interféron bêta-1a.
• +La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est très importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez de plus amples informations à ce sujet à l'adresse www.swissmedic.ch.
• -L'efficacité de Gilenya a été mise en évidence dans deux études utilisant une dose unique quotidienne de 0.5 mg et 1.25 mg de Gilenya chez les patients atteints d'une forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques. Les participants aux deux études devaient avoir eu au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation, ou au moins 1 poussée clinique dans l'année précédant la randomisation et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) situé entre 0 et 5.5. Une troisième étude avec le même type de patients a été menée après l'inscription de Gilenya.
• +L'efficacité de Gilenya a été mise en évidence dans deux études utilisant une dose unique quotidienne de 0.5 mg et 1.25 mg de Gilenya chez les patients adultes atteints d'une forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques. Les participants aux deux études devaient avoir eu au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation, ou au moins 1 poussée clinique dans l'année précédant la randomisation et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) situé entre 0 et 5.5. Une troisième étude avec le même type de patients a été menée après l'inscription de Gilenya.
• +L'efficacité et la sécurité de la dose unique quotidienne de 0.25 mg et 0.5 mg de Gilenya (choix de la dose en fonction du poids corporel et des mesures de l'exposition) ont été évaluées chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 18 ans atteints d'une forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques.
• +
• -Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas chez les patients traités avec Gilenya que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression est mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à la constitution d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé lors du traitement avec Gilenya par rapport au traitement par placebo. À aucun moment une différence significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
• +Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités avec Gilenya que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression est mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à la constitution d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement avec Gilenya par rapport au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
• -24e mois 0.0 (0.2) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.1)
• +24e mois 0.0 (0.2) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.1)
• -24e mois 0.0 (0.4) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.2)
• +24e mois 0.0 (0.4) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.2)
• -† D'autres analyses ont montré que les résultats pour la population totale n'étaient pas significatifs, du fait de progressions faussement positives dans le sous-groupe des patients avec un score EDSS initial=0 (n=62, 8.7% de la population de l'étude). Chez les patients affichant un score EDSS>0 (n=651; 91.3% de la population de l'étude), on a observé, pour une dose de 0.5 mg de fingolimod, une diminution cliniquement notable et statistiquement significative par rapport au placebo (HR= 0.70; IC (0.50, 0.98); p=0.040), ce qui concorde avec l'étude FREEDOMS.
• +† D'autres analyses ont montré que les résultats pour la population totale n'étaient pas statistiquement significatifs, du fait de progressions faussement positives dans le sous-groupe des patients avec un score EDSS initial=0 (n=62, 8.7% de la population de l'étude). Chez les patients affichant un score EDSS>0 (n=651; 91.3% de la population de l'étude), on a observé, pour une dose de 0.5 mg de fingolimod, une diminution cliniquement notable et statistiquement significative par rapport au placebo (HR= 0.70; IC (0.50, 0.98); p=0.040), ce qui concorde avec l'étude FREEDOMS.
• -Aucune différence significative n'a été constatée entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• -Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• -* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• -Pour aucun des critères d'évaluation des différences significatives n'ont été constatées entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg.
• +Pour aucun des critères d'évaluation des différences statistiquement significatives n'ont été constatées entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg.
• +Étude D2311 (PARADIGMS) chez les enfants et les adolescents à partir de 10 ans
• +L'étude D2311 (PARADIGMS) est une étude à groupes parallèles en double aveugle, randomisée, activement contrôlée et multicentrique, d'une durée flexible allant jusqu'à 24 mois pour l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du fingolimod (n=107) en comparaison avec l'interféron bêta-1a (n=107) chez les enfants et les adolescents atteints de SEP récurrente-rémittente âgés de 10 à 18 ans. Un traitement préalable avec de l'interféron bêta, du fumarate de diméthyle ou de l'acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation. Les patients présentant au moins une poussée clinique l'année précédente ou au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation ou la détection de ≥1 lésion rehaussée au Gd en IRM dans les 6 mois précédant la randomisation et avec un score EDSS situé entre 0 et 5.5 ont été inclus. Des examens neurologiques ont été réalisés lors du criblage ainsi que par la suite tous les 3 mois et lors d'une poussée présumée. Les évaluations des résultats de l'IRM ont eu lieu lors du criblage et par la suite tous les 6 mois pendant toute la durée de l'étude. Le critère d'évaluation primaire était le taux annuel de poussées.
• +L'âge médian était de 16 ans, la durée médiane de la maladie depuis l'apparition du premier symptôme de 1.5 ans et le score EDSS initial médian était de 1.5. Les patients ont été randomisés et ont reçu du fingolimod ou de l'interféron bêta-1a, qui a été administré par voie intramusculaire une fois par semaine pour une durée allant jusqu'à 24 mois. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans (n=13 sous Gilenya), ainsi que dans la catégorie de poids ≤40 kg (n=9 sous Gilenya), peu de patients ont été inclus, de sorte que dans ces groupes de patients seules des données limitées sont disponibles pour évaluer l'efficacité et la sécurité. La durée médiane du traitement par le médicament à l'étude était de 634 jours sous fingolimod et de 547 jours sous interféron bêta-1a.
• +Le critère d'évaluation primaire, le taux annuel de poussées (Annualized Relapse Rate, ARR), était significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a (réduction relative de l'ARR de 81.9%). Le critère d'évaluation secondaire le plus important, le nombre annualisé de nouvelles lésions en T2 ou de lésions en T2 agrandies jusqu'au mois 24 était en outre significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a, de même que le nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24. En outre, le taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 était réduit de façon statistiquement significative par le fingolimod. Une analyse post-hoc supplémentaire a montré que l'intervalle jusqu'à la constitution d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était allongé de façon statistiquement significative par le fingolimod en comparaison avec l'interféron bêta-1a.
• +Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 5 et les figures 4 et 5.
• +Tableau 5: Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude PARADIGMS
• + Fingolimod 0.25 mg ou 0.5 mg Interféron bêta-1a IM, 30 µg
• +Critères d'évaluation cliniques N=107 N=107#
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• +Réduction relative (%) 81.9
• +Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 24e mois (%) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.23 (0.08, 0.66) (p=0.007*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +Critère d'évaluation IRM
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n=106 n=102
• +Moyenne ajustée 4.393 (p<0.001*) 9.269
• +Réduction relative (%) 52.6
• +Nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24 n=105 n=95
• +Moyenne ajustée 0.436 (p<0.001*) 1.282
• +Réduction relative (%) 66.0
• +Taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 n=96 n=89
• +Moyenne des moindres carrés -0.48 (p=0.014*) -0.80
• +
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées sur la population totale d'analyse. Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +# Un patient randomisé ayant reçu 30 µg d'interféron bêta-1a en injection intramusculaire une fois par semaine était incapable d'avaler la dose supplémentaire nécessaire de placebo dans le cadre de la procédure double-dummy et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.
• +* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta-1a IM, avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +** Analyse post-hoc, modèle à risques proportionnels de Cox. p=0.180 dans le test du log-rank.
• +Détermination des valeurs de p: ARR agrégé: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le système de dialogue vocal interactif, SVI) et au nombre de poussées durant les 2 années précédentes (offset: durée dans l'étude); Pourcentage des patients sans poussée: sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier; Risque de progression du handicap: sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox, ajusté au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de poussées dans le 2 années précédentes; Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T2 initial (offset: durée dans l'étude); Nombre de lésions rehaussées au Gd par examen: par régression binomiale négative avec le nombre cumulé de lésions en T1 rehaussées au Gd pour tous les examens IRM programmés réalisés durant l'étude depuis l'initiation comme variable réponse, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd initial (offset: nombre d'examens IRM); Taux annualisé d'atrophie cérébrale: au moyen d'une analyse ANCOVA, ajusté au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au volume cérébral total initial.
• +Figure 4: Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois – étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• +(image)
• +Figure 5: Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la constitution d'une progression confirmée du handicap persistante sur 6 mois - étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• +(image)
• +Après plusieurs administrations quotidiennes uniques d'une dose de fingolimod de 0.25 mg ou de 0.5 mg, la concentration de phosphate de fingolimod augmente visiblement de manière proportionnelle à la dose chez l'enfant et l'adolescent.
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Gilenya n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Gilenya n'est pas indiqué pour l'utilisation chez les patients pédiatriques.
• +La concentration en phosphate de fingolimod à l'état d'équilibre est plus faible chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.
• +La sécurité et l'efficacité de Gilenya n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 10 ans.
• -Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par le fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1. Dans une étude de toxicité chez les jeunes rats, on n'a constaté aucune toxicité d'organes supplémentaire par rapport aux rats adultes. Des stimulations répétées avec l'hémocyanine Keyhole Limpet (KLH) ont produit pendant la période de traitement des réactions modérément plus faibles; à la fin de la période de rétablissement de 8 semaines les réactions immunes fonctionnelles étaient totalement rétablies.
• +Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par le fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1.
• +Études menées sur les jeunes animaux
• +Les résultats issus de deux études de toxicité chez les jeunes rats ont montré un effet mineur sur la densité minérale osseuse et sur la réaction neurocomportementale, ainsi qu'un léger retard de la maturité sexuelle et une faible diminution de la réponse immunitaire à des stimulations répétées avec l'hémocyanine de patelle (KLH). Ces effets n'ont pas été considérés comme des évènements indésirables. Globalement, les effets du fingolimod chez les jeunes animaux étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes recevant des doses comparables, à l'exception de l'absence d'une hypertrophie de la musculature lisse dans les poumons des rats juvéniles. Les valeurs de DSENO (dose sans effet nocif observé) chez les jeunes animaux ont été principalement déterminées par des effets non spécifiques sur le poids corporel ou la consommation de nourriture plutôt que par une toxicité manifeste.
• +Capsules de 0.25 mg: emballage blister de 7 ou 28. [B]
• -Juin 2018.
• +Novembre 2018.