• -Un ECG douze dérivations doit être effectué chez tous les patients, avant le début du traitement et à la fin de la période de surveillance de six heures. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés toutes les heures chez tous les patients pendant au moins les 6 heures qui suivent la prise de la première dose, afin de déceler une bradycardie ou des troubles de la conduction atrio-ventriculaire. Il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés pour le traitement des urgences cardiologiques. Un enregistrement de l'ECG en continu et en temps réel est conseillé au cours des six premières heures qui suivent la première prise de Gilenya.
• +Un ECG doit être effectué chez tous les patients, avant le début du traitement et à la fin de la période de surveillance de six heures. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés toutes les heures chez tous les patients pendant au moins les 6 heures qui suivent la prise de la première dose, afin de déceler une bradycardie ou des troubles de la conduction atrio-ventriculaire. Il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés pour le traitement des urgences cardiologiques. Un enregistrement de l'ECG en continu et en temps réel est conseillé au cours des six premières heures qui suivent la première prise de Gilenya.
• -Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrio-ventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes:·Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque·Un ECG douze dérivations avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures·La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence·Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• +Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrio-ventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: ·Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ·Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures ·La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence ·Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• -En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale:·Fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute·Bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur·Intervalle QTc ≥500 msEn présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale:·Bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• +En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: ·Fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute ·Bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur ·Intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: ·Bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• -Chez les patients prédisposés avec:·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine)·insuffisance cardiaque congestive·maladie cérébrovasculaire·hypertension artérielle non contrôlée·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitéeDe même, chez les patients avec les antécédents suivants:·infarctus du myocarde·arrêt cardiaque·syncopes récurrentes·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement:·de consulter un cardiologue·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• +Chez les patients prédisposés avec: ·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) ·insuffisance cardiaque congestive ·maladie cérébrovasculaire ·hypertension artérielle non contrôlée ·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitée De même, chez les patients avec les antécédents suivants: ·infarctus du myocarde ·arrêt cardiaque ·syncopes récurrentes ·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• -Chez les patients sous·bêta-bloquants·bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil, diltiazem, ivabradine)·d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient de consulter un cardiologue avant d'instaurer le traitement:·afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV.ou·si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• +Chez les patients sous ·bêta-bloquants ·bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil ou diltiazem) ·d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient de consulter un cardiologue avant d'instaurer le traitement: ·afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou ·si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• -Chez les patients avec:·allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc >470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes))·facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital) il convient, avant d'instaurer le traitement:·de consulter un cardiologue·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).
• +Chez les patients avec: ·allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc >470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes)) ·facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital) il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).
• -Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG douze dérivations avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• +Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• -Les expériences avec Gilenya sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil, diltiazem ou ivabradine) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration de Gilenya peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Gilenya chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable il convient de procéder à un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• +Les expériences avec Gilenya sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d’autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, pilocarpine). L’introduction d’un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l’administration concomitante de ces substances pendant l’instauration de Gilenya peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l’effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d’une manière générale à un traitement par Gilenya chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d’évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l’instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n’est pas envisageable il convient de procéder à un monitorage en continu de l’ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• -Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya(voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l’infection avant d’initier le traitement.
• +Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l’infection avant d’initier le traitement.
• -Depuis le lancement, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave. Les médecins doivent prêter attention aux symptômes tels que les perturbations de la parole et de la démarche, les changements de personnalité ou des résultats d’IRM évocateurs d'une LEMP. Si une LEMP est suspectée, le traitement avec Gilenya doit être interrompu jusqu'à ce que la LEMP puisse être exclue.
• -Depuis le lancement, des cas isolés d’infections cryptococciques, y compris de cryptococcose méningée, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une cryptococcose méningée (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation. Si une cryptococcose méningée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Depuis le lancement, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave.
• +La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le virus JC. Si un test de détection du virus JC est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fingolimod.
• +Il faut aussi noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le virus JC.
• +Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
• +Les médecins doivent prêter attention aux symptômes tels que des troubles de la parole et de la marche, des changements de personnalité ou des résultats IRM évocateurs d'une LEMP.
• +En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue.
• +Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de cryptococcose méningée, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue.
• +Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une cryptococcose méningée (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une cryptococcose méningée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• -Chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration de Gilenya, puis au cours du traitement.
• -Des carcinomes basocellulaires ont été signalés lors du traitement avec Gilenya. Même en l’absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
• -En général, les patients sous immunosuppresseurs courent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres néoplasies malignes. Des cas individuels de lymphomes ou de néoplasies cutanées ont été signalés dans les études cliniques et après le lancement sur le marché. Le lien de causalité avec Galenya n’est toutefois pas démontré (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l’instauration de Gilenya, puis au cours du traitement. Des cas de néoplasies cutanées malignes (p. ex. carcinomes basocellulaires, mélanomes) sont survenus lors du traitement par Gilenya. Même en l’absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
• +En général, les patients sous immunosuppresseurs courent un risque accru de développer des lymphomes ou des néoplasies malignes. Des cas individuels de lymphomes ou de néoplasies cutanées ont été signalés dans les études cliniques et après le lancement sur le marché.
• -Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d’élimination, l’éliminationdu tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d’élimination est décrit dans l’information professionnelle du tériflunomide.
• +Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d’élimination, l’élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d’élimination est décrit dans l’information professionnelle du tériflunomide.
• -En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil, diltiazem ou ivabradine) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable, doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par le fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d’autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n’est pas envisageable, doivent bénéficier d’un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d’emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d’antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• -Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. A l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain. Les données disponibles sur l'utilisation du fingolimod chez les femmes enceintes sont très limitées. Dans les études cliniques, 20 patientes avaient été traitées pas fingolimod au moment de la découverte de leur grossesse, mais l'état des données est trop limité pour pouvoir tirer des conclusions quant à la sécurité de Gilenya pendant la grossesse.
• -Capacité de contraction et déroulement de la naissance
• -On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du fingolimod sur la capacité de contraction et le déroulement de la naissance.
• +Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l’animal, y compris une déficience et des défauts d’organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l’embryogenèse. A l’heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l’être humain.
• +Il n’existe pas d’études appropriées et bien contrôlées portant sur le fingolimod chez la femme enceinte. Les données de registres de grossesses au Canada et dans des pays de l’UE et d’Amérique du Sud montrent jusqu’à présent que le risque de malformations congénitales dans la population atteinte de SEP est semblable à celui observé dans la population générale. Selon les données d’un registre des grossesses aux USA, le risque de fausses couches et d’enfants mort-nés paraît comparable dans la population atteinte de SEP et dans la population générale.
• +Dans plus de 300 cas prospectifs rapportés de naissances vivantes après exposition maternelle au fingolimod, la proportion de malformations congénitales majeures était semblable à la prévalence observée dans la population générale.
• +Capacité de contraction et déroulement de la naissance: on ne dispose d’aucune donnée sur les effets du fingolimod sur la capacité de contraction et le déroulement de la naissance.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées avant le début du traitement avec Gilenya de la possibilité de risques sérieux pour l'enfant à naître et de la nécessité d'utiliser une méthode fiable de contraception pendant le traitement avec Gilenya. Puisqu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus pourrait perdurer; il faut donc utiliser des mesures contraceptives pendant cet intervalle également.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées avant le début du traitement avec Gilenya de la possibilité de risques sérieux pour l’enfant à naître et de la nécessité d’utiliser une méthode fiable de contraception pendant le traitement avec Gilenya. Puisqu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus pourrait perdurer; il faut donc utiliser des mesures contraceptives pendant cet intervalle également.
• -Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation. En raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables, lourdes de conséquences pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par fingolimod ne doivent pas allaiter.
• -Gilenya est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• -
• +Gilenya est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• +Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n’existe aucune donnée sur les effets de Gilenya sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives sont excrétées dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables, lourdes de conséquences pour l’enfant allaité, consécutives à l’exposition au fingolimod, les femmes traitées par le fingolimod ne doivent pas allaiter.
• -Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS) - une étude activement contrôlée d'un an, dans laquelle on a comparé 849 patients atteints de sclérose en plaques traités par fingolimod ou par interféron bêta 1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• +Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS) une étude activement contrôlée d'un an, dans laquelle on a comparé 849 patients atteints de sclérose en plaques traités par le fingolimod ou par interféron bêta 1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• -Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100; rare (≥1/10’000 à <1/1’000); très rare (<1/10’000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10’000 à <1/1’000); très rare (<1/10’000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• -Très fréquent: infections virales grippales (11%), sinusite (11%, placebo: 8%).
• +Très fréquent: infections virales grippales (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
• -Formations bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Rare: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• -Troubles oculaires
• +Rare: syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• +Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l’ALAT, de la GGT et de l’ASAT) (15%, placebo: 4%).
• -* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• +* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l’incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• -Maladies du système immunitaire
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Lymphomes, mélanomes
• +Affections du système immunitaire
• -Maladie du système gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14/783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5/773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, des néoplasies cutanées malignes sont survenues sans qu’il soit possible d’observer d’écart disproportionné entre les patients sous fingolimod et placebo. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
• +Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14/783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5/773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d’autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes) sont survenus chez des patients qui avaient pris Gilenya au cours d’études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
• -Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient des lymphomes à cellules B et à cellules T. Le lien avec Gilenya est incertain. Dans les études cliniques, l’incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu’attendu dans la population générale.
• +Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l’incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu’attendu dans la population générale.
• -Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint la valeur minimale après environ six heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint la valeur minimale après environ six heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction atrioventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Le fingolimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate. Le principe actif est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie, dans des domaines de concentrations inférieures aux nanomolaires, aux récepteurs 1, 3 et 4 de la sphingosine-1-phosphate (S1P) sur les lymphocytes et après un passage aisé de la barrière hémato-encéphalique, aux récepteurs S1P 1, 3 et 5 des cellules nerveuses dans le système nerveux central (SNC). En agissant comme antagoniste fonctionnel du S1PR sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod bloque la capacité des lymphocytes à quitter les ganglions lymphatiques de sorte qu'une redistribution et non pas une déplétion de lymphocytes ait lieu. Cette redistribution réduit l'infiltration par les lymphocytes pathogènes, y compris par les cellules proinflammatoires Th17, du SNC, dans lequel ils participent à l'inflammation des nerfs et à l'atteinte des tissus nerveux. Des expériences menées sur les animaux et des expérimentations in vitro ont démontré que les effets avantageux du fingolimod dans la sclérose en plaques pourraient aussi être attribués à une interaction avec les récepteurs S1P sur les cellules nerveuses. Chez les humains et les animaux, le fingolimod pénètre le SNC et l'on a démontré une réduction de l'astrogliose, de la démyélinisation et de la dégénérescence neuronale. En outre, le fingolimod élève les niveaux de BDNF (facteur neurotophique issu du cerveau) dans le cortex, l'hippocampe et le corps strié du cerveau: il participe ainsi à la survie neuronale et améliore les fonctions motrices.
• +Le fingolimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate. Le principe actif est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie, dans des domaines de concentrations inférieures aux nanomolaires, aux récepteurs 1, 3 et 4 de la sphingosine-1-phosphate (S1P) sur les lymphocytes et après un passage aisé de la barrière hémato-encéphalique, aux récepteurs S1P 1, 3 et 5 des cellules nerveuses dans le système nerveux central (SNC). En agissant comme antagoniste fonctionnel du S1PR sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod bloque la capacité des lymphocytes à quitter les ganglions lymphatiques de sorte qu'une redistribution et non pas une déplétion de lymphocytes ait lieu. Cette redistribution réduit l'infiltration par les lymphocytes pathogènes, y compris par les cellules proinflammatoires Th17, du SNC, dans lequel ils participent à l'inflammation des nerfs et à l'atteinte des tissus nerveux. Des expériences menées sur les animaux et des expérimentations in vitro ont démontré que les effets avantageux du fingolimod dans la sclérose en plaques pourraient aussi être attribués à une interaction avec les récepteurs S1P sur les cellules nerveuses. Chez les humains et les animaux, le fingolimod pénètre le SNC et l'on a démontré une réduction de l'astrogliose, de la démyélinisation et de la dégénérescence neuronale. En outre, le fingolimod élève les niveaux de BDNF (facteur neurotrophique issu du cerveau) dans le cortex, l'hippocampe et le corps strié du cerveau: il participe ainsi à la survie neuronale et améliore les fonctions motrices.
• -Le traitement par fingolimod n'exerce aucune influence sur les réactions autonomes du muscle cardiaque, ni sur les variations diurnes de la fréquence cardiaque ou les réactions aux activités physiques.
• -Au début du traitement par fingolimod, on assiste à une augmentation des extrasystoles d'origine atriale, mais non à l'augmentation du taux de fibrillation atriale/flutter atrial ou d'arythmies ventriculaires ou d'origine ectopique. Le traitement par fingolimod n'entraîne aucune diminution du débit cardiaque.
• +Le traitement par le fingolimod n'exerce aucune influence sur les réactions autonomes du muscle cardiaque, ni sur les variations diurnes de la fréquence cardiaque ou les réactions aux activités physiques.
• +Au début du traitement par le fingolimod, on assiste à une augmentation des extrasystoles d'origine atriale, mais non à l'augmentation du taux de fibrillation atriale/flutter atrial ou d'arythmies ventriculaires ou d'origine ectopique. Le traitement par le fingolimod n'entraîne aucune diminution du débit cardiaque.
• -Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT avec des doses de 1.25 ou 2.5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, alors que l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par fingolimod a provoqué un allongement du QTcI avec une limite supérieure de l'IC 90% de ≤13.0 ms. Il n'y avait pas de relation dose-effet ou exposition-effet entre le fingolimod et un allongement du QTcI. De même il n'y avait aucun signal cohérent en faveur d'une incidence plus élevée d'échappement du QTcI, ni absolue ni sous forme de modification par rapport à la valeur initiale, en relation avec un traitement par fingolimod. Dans l'étude 1, des allongements du QTcF compris entre 30 et 60 msec sont cependant survenus chez 6.6% (placebo: 2.4%) des patients au cours de la première administration de 0.5 mg de fingolimod et chez 13.9% (placebo: 6.7%) des patients lors d'administrations ultérieures. La pertinence clinique est inconnue.
• +Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT avec des doses de 1.25 ou 2.5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, alors que l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par le fingolimod a provoqué un allongement du QTcI avec une limite supérieure de l'IC 90% de ≤13.0 ms. Il n'y avait pas de relation dose-effet ou exposition-effet entre le fingolimod et un allongement du QTcI. De même il n'y avait aucun signal cohérent en faveur d'une incidence plus élevée d'échappement du QTcI, ni absolue ni sous forme de modification par rapport à la valeur initiale, en relation avec un traitement par le fingolimod. Dans l'étude 1, des allongements du QTcF compris entre 30 et 60 msec sont cependant survenus chez 6.6% (placebo: 2.4%) des patients au cours de la première administration de 0.5 mg de fingolimod et chez 13.9% (placebo: 6.7%) des patients lors d'administrations ultérieures. La pertinence clinique est inconnue.
• -Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n'a pas d'influence sur une résistance respiratoire élevée mesurée au moyen du FEV1 ou de DEF25-75. Des doses uniques de >5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n'a provoqué aucune modification de l'apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l'effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
• +Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n'a pas d'influence sur une résistance respiratoire élevée mesurée au moyen du FEV1 ou de DEF25-75. Des doses uniques de >5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n'a provoqué aucune modification de l'apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l'effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
• -Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel, et le défaut du septum ventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1.5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalité embryo-foetale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
• -Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1. Dans une étude de toxicité chez les jeunes rats, on n'a constaté aucune toxicité d'organes supplémentaire par rapport aux rats adultes. Des stimulations répétées avec l'hémocyanine Keyhole Limpet (KLH) ont produit pendant la période de traitement des réactions modérément plus faibles; à la fin de la période de rétablissement de 8 semaines les réactions immunes fonctionnelles étaient totalement rétablies.
• +Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel, et le défaut du septum ventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1.5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
• +Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par le fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1. Dans une étude de toxicité chez les jeunes rats, on n'a constaté aucune toxicité d'organes supplémentaire par rapport aux rats adultes. Des stimulations répétées avec l'hémocyanine Keyhole Limpet (KLH) ont produit pendant la période de traitement des réactions modérément plus faibles; à la fin de la période de rétablissement de 8 semaines les réactions immunes fonctionnelles étaient totalement rétablies.
• -Mars 2016.
• +Janvier 2017.