• -Levitra n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
• +Levitra n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.
• -Les comprimés orodispersibles de Levitra ne doivent pas être utilisés simultanément à des inhibiteurs puissants (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir, indinavir) ou modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, clarithromycine) (cf. «Contre-indications»). En cas de médication concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4, on peut recourir à des comprimés filmés de Levitra (dose maximale 5 mg). Aucune donnée n'est disponible sur le traitement concomitant avec de faibles inhibiteurs du CYP3A4.
• +Les comprimés orodispersibles de Levitra ne doivent pas être utilisés simultanément à des inhibiteurs puissants (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir, indinavir, cobicistat, posaconazole) ou modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, clarithromycine) (cf. «Contre-indications»). En cas de médication concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4, on peut recourir à des comprimés filmés de Levitra (dose maximale 5 mg). Aucune donnée n'est disponible sur le traitement concomitant avec de faibles inhibiteurs du CYP3A4.
• -L'administration simultanée des comprimés Levitra orodispersibles et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que p.ex. itraconazole, voriconazole est contre-indiquée. Il en va de même pour le traitement simultané par le vardénafil et des anti-protéases du VIH (ritonavir, indinavir), car il s'agit également d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. Un ajustement posologique n'étant pas possible pour les comprimés orodispersibles de Levitra, l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, clarithromycine) est elle aussi contre-indiquée.
• +L'administration simultanée des comprimés Levitra orodispersibles et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que p.ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, cobicistat) est contre-indiquée. Il en va de même pour le traitement simultané par le vardénafil et des anti-protéases du VIH (ritonavir, indinavir), car il s'agit également d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. Un ajustement posologique n'étant pas possible pour les comprimés orodispersibles de Levitra, l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, clarithromycine) est elle aussi contre-indiquée.
• -On ignore quel délai par rapport à la prise de Levitra il faut respecter avant de pouvoir prendre en toute sécurité des dérivés nitrés, au cas où cela serait nécessaire. Sur la base du profil pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg, administrée à des volontaires sains, les taux plasmatiques de vardénafil sont <2 ng/ml (Cmax d'environ 20 µg/l), 24 heures après l'administration. Les taux plasmatiques de vardénafil ont été 2 à 5 fois plus élevés chez les patients suivants que chez les volontaires sains, 24 heures après l'administration: en cas de prise simultanée de moderés ou puissants inhibiteurs du CYP3A4 (érythromycine, voriconazole, indinavir), chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (p.ex. cirrhose) et chez les patients de plus de 65 ans.
• +Risques cardio-vasculaires
• +On ignore quel délai par rapport à la prise de Levitra il faut respecter avant de pouvoir prendre en toute sécurité des dérivés nitrés, au cas où cela serait nécessaire. Sur la base du profil pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg, administrée à des volontaires sains, les taux plasmatiques de vardénafil sont <2 ng/ml (Cmax d'environ 20 µg/l), 24 heures après l'administration. Les taux plasmatiques de vardénafil ont été 2 à 5 fois plus élevés chez les patients suivants que chez les volontaires sains, 24 heures après l'administration: en cas de prise simultanée de modérés ou puissants inhibiteurs du CYP3A4 (érythromycine, voriconazole, indinavir), chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (p.ex. cirrhose) et chez les patients de plus de 65 ans.
• -L'administration simultanée de vardénafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que p.ex. itraconazole ou voriconazol est à éviter, car l'association de ces médicaments entraîne des concentrations plasmatiques très élevées de vardénafil. Il en est de même en cas de traitement concomitant par des doses élevées de clarithromycine. Par ailleurs, un ajustement de la dose de vardénafil est nécessaire lors de l'administration simultanée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l'érythromycine, la clarithromycine. Cet ajustement posologique n'est possible qu'avec les comprimés filmés de Levitra. Les comprimés orodispersibles de Levitra ne conviennent donc pas à ces patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration simultanée de vardénafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que p.ex. itraconazole, posaconazole, voriconazole ou cobicistat est à éviter, car l'association de ces médicaments entraîne des concentrations plasmatiques très élevées de vardénafil. Il en est de même en cas de traitement concomitant par des doses élevées de clarithromycine. Par ailleurs, un ajustement de la dose de vardénafil est nécessaire lors de l'administration simultanée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l'érythromycine, la clarithromycine. Cet ajustement posologique n'est possible qu'avec les comprimés filmés de Levitra. Les comprimés orodispersibles de Levitra ne conviennent donc pas à ces patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En rapport avec la prise d'inhibiteurs de la PDE-5 (y compris Levitra), de rares cas de troubles visuels jusqu'à une cécité complète (transitoire ou permanente) dont également des neuropathies optiques non-artéritiques, ischémiques antérieures (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION) ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-marketing. La majorité des patients concernés, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque préexistants ayant pu favoriser le développement d'une NOIA tels que faible ratio Cup/Disc («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge de plus de 50 ans, angiopathies coronariennes, hyperlipidémie ou tabagisme. A l'heure actuelle, on ignore si les troubles visuels observés ont un lien avec l'administration d'inhibiteurs de la PDE-5, des facteurs de risque préexistants ou une prédisposition des patients, une combinaison de ces facteurs, ou d'autres facteurs encore inconnus. C'est pourquoi les patients seront avertis de suspendre immédiatement tout traitement par des inhibiteurs de la PDE-5, y compris Levitra, en cas de brusque dégradation de la vue sur un oeil ou les deux yeux et de consulter un médecin. De plus, le médecin devrait signaler que le risque de NOIA est plus important chez les sujets ayant déjà subi une NOIA sur un oeil. Par ailleurs, cette population doit être avisée de l'éventualité d'effets indésirables provoqués par des vasodilatateurs tels que les inhibiteurs de la PDE-5 (cf. «Effets indésirables»).
• -Des études in vitro sur des thrombocytes humains ont indiqué que le vardénafil n'a pas d'effet antiagrégant à lui seul, mais qu'à fortes doses (au-dessus de la fourchette thérapeutique), il potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote. Chez l'homme, le vardénafil seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique n'a pas d'effet sur le temps de saignement (cf. «Interactions»).
• -On ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité du vardénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
• -Lors de la prise concomitante de jus de pamplemousse, il y a lieu de s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette association doit donc être évitée (cf. «Interactions»).
• -
• +Neuropathies optiques non artéritiques ischémiques antérieures (NOIA)
• +Dans deux études épidémiologiques de grande envergure (conception avec permutation), le risque de NOIA a été examiné chez des patients qui utilisaient des inhibiteurs de la PDE-5 au besoin (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) sur une période de 5 demi-vies après la prise du médicament. Les deux études ont révélé pendant cette période (pour le vardénafil, ceci correspond à environ 1 jour), un doublement du risque. La surveillance du marché a également donné lieu à l'annonce de cas de NOIA.
• +Une NOIA est un événement rare. Dans la population générale, sa fréquence chez les hommes âgés de ≥50 ans est estimée à 2,5 à 11,8 cas par 100'000 hommes et par année. L'une des études mentionnées ci-dessus a estimé que, chez les hommes âgés de ≥50 ans qui utilisent une fois par semaine un inhibiteur de la PDE-5 pour traiter une dysfonction érectile, il faut s'attendre à 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année.
• +Une NOIA est associée à une diminution de l'acuité visuelle, pouvant aller, selon les circonstances, jusqu'à une perte permanente de la vision. L'éventualité d'une NOIA doit donc être prise en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIA. Au nombre de ces facteurs figure un âge supérieur à 50 ans, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme et les angiopathies coronariennes, ainsi qu'un rapport Cup/Disc («crowded disc») faible.
• +En cas d'apparition de troubles visuels correspondants, on envisagera une NOIA dans le diagnostic différentiel.
• +Le patient sera averti de suspendre immédiatement tout traitement par des inhibiteurs de la PDE-5, y compris Levitra, en cas de brusque dégradation de la vue sur un œil ou les deux yeux et de consulter un médecin. Les médecins doivent aussi signaler à leurs patients que le risque de NOIA est plus important chez les personnes chez qui une NOIA est déjà survenue à un œil.
• +Autres précautions
• +Des études in vitro sur des thrombocytes humains ont indiqué que le vardénafil n'a pas d'effet antiagrégant à lui seul, toutefois qu'à fortes doses (au-dessus de la fourchette thérapeutique), il potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote.
• +Chez l'homme, le vardénafil seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique n'a pas d'effet sur le temps de saignement (cf. «Interactions»).
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité du vardénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
• -L'innocuité et l'efficacité d'un traitement associant les comprimés orodispersibles de Levitra et les comprimés filmés de Levitra ou d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc à éviter.
• +L'innocuité et l'efficacité d'un traitement associant les comprimés orodispersibles de Levitra et les comprimés filmés de Levitra ou d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc à éviter.
• +Lors de la prise concomitante de jus de pamplemousse, il y a lieu de s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette association doit donc être évitée (cf. «Interactions»).
• +
• -L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et de vardénafil (comprimé filmé de 5 mg) a multiplié par 10 l'AUC du vardénafil et par 4 sa Cmax (cf. «Contre-indications»).
• -Bien qu'aucune étude portant spécifiquement sur des interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ait été effectuée, il y a lieu de s'attendre à ce qu'une telle co-médication entraîne une augmentation du taux plasmatique de vardénafil comparable à celle du kétoconazole. Ceci est valable par exemple pour l'itraconazole ainsi que pour de fortes doses de clarithromycine.
• +L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et de vardénafil (comprimé filmé de 5 mg) a multiplié par 10 l'AUC du vardénafil et par 4 sa Cmax (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Bien qu'aucune étude portant spécifiquement sur des interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ait été effectuée, il y a lieu de s'attendre à ce qu'une telle co-médication entraîne une augmentation du taux plasmatique de vardénafil comparable à celle du kétoconazole. Ceci est valable par exemple pour l'itraconazole, le posaconazole et le cobicistat ainsi que pour de fortes doses de clarithromycine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le vardénafil est in vitro un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp). Une étude d'interaction avec la digoxine n'a toutefois révélé aucune interaction cliniquement signficative (augmentation de l'AUC de la digoxine seulement d'environ 8%). Un ajustement posologique n'est donc pas nécessaire.
• +On ne dispose d'aucune donnée pour d'autres substats de la P-gp.
• -Chez des sujets sains, la dose de 20 mg de vardénafil (comprimé filmé) a potentialisé l'effet hypotenseur de la nitroglycérine appliquée par voie sub-linguale (0,4 mg), lorsque celle-ci a été administrée 1 heure et 4 heures après la prise de vardénafil. Lorsque la nitroglycérine a été administrée 24 heures après une dose unique de 20 mg de vardénafil, aucun effet sur la pression artérielle n'a été observé. Il n'a pas été observé de potentialisation de l'effet hypotenseur de la nitroglycérine appliquée par voie sub-linguale (0,4 mg), lors d'une prise de vardénafil (comprimé filmé de 10 mg) à des intervalles de temps variables (1 à 24 heures) avant l'administration de la nitroglycérine. On ne dispose pas d'informations suffisantes sur la possible potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et du vardénafil chez les patients. Par conséquent, leur administration simultanée est contre-indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez des sujets sains, la dose de 20 mg de vardénafil (comprimé filmé) a potentialisé l'effet hypotenseur de la nitroglycérine appliquée par voie sublinguale (0,4 mg), lorsque celle-ci a été administrée 1 heure et 4 heures après la prise de vardénafil. Lorsque la nitroglycérine a été administrée 24 heures après une dose unique de 20 mg de vardénafil, aucun effet sur la pression artérielle n'a été observé. Il n'a pas été observé de potentialisation de l'effet hypotenseur de la nitroglycérine appliquée par voie sublinguale (0,4 mg), lors d'une prise de vardénafil (comprimé filmé de 10 mg) à des intervalles de temps variables (1 à 24 heures) avant l'administration de la nitroglycérine. On ne dispose pas d'informations suffisantes sur la possible potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et du vardénafil chez les patients. Par conséquent, leur administration simultanée est contre-indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose pas de données sur une éventuelle transmission de vardénafil au foetus par l'intermédiaire du sperme. Chez des volontaires sains, les quantités de vardénafil et de ses métabolites principaux retrouvées dans le sperme étaient cependant négligeables (cf. «Pharmacocinétique»).
• +On ne dispose pas de données sur une éventuelle transmission de vardénafil au fœtus par l'intermédiaire du sperme. Chez des volontaires sains, les quantités de vardénafil et de ses métabolites principaux retrouvées dans le sperme étaient cependant négligeables (cf. «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et la tolérance des comprimés filmés et des comprimés orodispersibles ont été examinées dans 59 études cliniques au total, menées auprès de n= 17'748 patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans ces études ont été des céphalées et des bouffées vasomotrices. Les effets indésirables n'on pas été significativement différents entre les comprimés filmés et les comprimés orodispersibles.
• +La sécurité et la tolérance des comprimés filmés et des comprimés orodispersibles ont été examinées dans 59 études cliniques au total, menées auprès de n= 17'748 patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans ces études ont été des céphalées et des bouffées vasomotrices. Les effets indésirables n'ont pas été significativement différents entre les comprimés filmés et les comprimés orodispersibles.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: ≥10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; occasionnel: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; fréquence inconnue: basée principalement sur les déclarations spontanées en lien avec la surveillance du marché. La fréquence ne peut donc pas être estimée avec précision.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: ≥10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; occasionnel: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; fréquence indéterminée: basée principalement sur les déclarations spontanées en lien avec la surveillance du marché. La fréquence ne peut donc pas être estimée avec précision.
• -Occasionnels: oedèmes allergiques, angio-oedème (y compris oedème du larynx).
• +Occasionnels: œdèmes allergiques, angio-œdème (y compris œdème du larynx).
• -Fréquence inconnue: neuropathie optique, ischémique antérieure (NOIA) non artéritique.
• +Fréquence indéterminée: neuropathie optique, ischémique antérieure (NOIA) non artéritique; (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquence inconnue: apparition soudaine d'une surdité partielle ou complète.
• +Fréquence indéterminée: apparition soudaine d'une surdité partielle ou complète.
• -Pharmacotoxicologie
• +Pharmacodynamie de sécurité
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, avec permutation, menée auprès de 59 hommes en bonne santé, l'effet d'une dose unique de vardénafil (10 mg et 80 mg), de sildénafil (50 mg et 400 mg) et de placebo sur l'intervalle QT a été analysé. La moxifloxacine (400 mg) a été utilisée comme référence active. L'effet sur l'intervalle QT a été déterminé 1 heure après la prise (Tmax moyen pour le vardénafil). Une heure après la prise (Tmax) de 10 mg ou de 80 mg de vardénafil, les résultats ont montré un allongement de QT respectivement de 8 msec (IC à 90%: 6–9) et de 10 msec (IC à 90%: 8–11) par rapport au placebo. Après l'emploi de la formule de correction individuelle, aucune valeur ne se situait hors des limites.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, avec permutation, menée auprès de 59 hommes en bonne santé, l'effet d'une dose unique de vardénafil (10 mg et 80 mg), de sildénafil (50 mg et 400 mg) et de placebo sur l'intervalle QT a été analysé. La moxifloxacine (400 mg) a été utilisée comme référence active. L'effet sur l'intervalle QT a été déterminé 1 heure après la prise (Tmax moyen pour le vardénafil). Une heure après la prise (Tmax) de 10 mg ou de 80 mg de vardénafil, les résultats ont montré un allongement de QT respectivement de 8 msec (IC à 90%: 6–9) et de 10 msec (IC à 90%: 8–11) par rapport au placebo. La durée de QT corrigée (QTcI) selon la formule de correction individuelle n'était chez aucun volontaire supérieure à 480 ms.
• -L'AUC moyenne et la Cmax du vardénafil ont été augmentées respectivement de 2.6 fois et de 2,3 fois chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), comparativement aux volontaires sains. La pharmacocinétique du vardénafil n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'AUC moyenne et la Cmax du vardénafil étaient 2.6 fois, respectivement 2.3 fois supérieures aux valeurs comparatives chez les volontaires sains ne présentant pas d'insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du vardénafil n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• -Juin 2016.
• +Janvier 2019.