• -Principe actif: Propranololi hydrochloridum.
• -Excipients: Aromatica: vanillinum, saccharinum natricum, hydroxyethylcellulosum (produite à base de coton génétiquement modifié), excipiens ad solutionem pro 1 ml.
• +Substance active: Propranololi hydrochloridum
• +Excipients : Aromatica: vanillinum, saccharinum natricum, hydroxyethylcellulosum (produite à base de coton génétiquement modifié) excipiens ad solutionem pro 1 ml.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Hemangiol est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique:
• +Indications/ possibilités d’emploi
• +Hemangiol est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique :
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des hémangiomes infantiles, dans un environnement clinique contrôlé dans lequel des installations adéquates pour la prise en charge des réactions indésirables, y compris celles nécessitant des mesures d'urgence, sont disponibles.
• +Posologie / mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des hémangiomes infantiles, dans un environnement clinique contrôlé dans lequel des installations adéquates pour la prise en charge des réactions indésirables, y compris celles nécessitant des mesures d’urgence, sont disponibles.
• -La dose initiale recommandée est de 1 ​mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 ​mg/kg. Si le patient tolère le médicament, la dose ne peut être augmentée que sous surveillance médicale. Il est recommandé d'augmenter la dose de la manière suivante: 1 ​mg/kg/jour pendant 1 ​semaine, puis 2 ​mg/kg/jour pendant 1 ​semaine, puis 3 ​mg/kg/jour en dose d'entretien.
• -La dose thérapeutique est de 3 ​mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées de 1,5 ​mg/kg, le matin et en fin d'après-midi, avec un intervalle d'au moins 9 ​heures entre deux prises. Le médicament doit être pris pendant ou juste après un repas.
• +La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Il est recommandé d'augmenter la dose jusqu'à la dose thérapeutique, sous surveillance médicale, de la manière suivante : 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 3 mg/kg/jour en dose d'entretien.
• +La dose thérapeutique est de 3 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées de 1,5 mg/kg, le matin et en fin d'après-midi, avec un intervalle d'au moins 9 heures entre deux prises. Le médicament doit être pris pendant ou juste après un repas.
• - Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 (dose d'entretien)
• + Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 (dose d’entretien)
• -2 à <2.5 1 mg (0,3 ml) 2 mg (0,6 ml) 3 mg (0,8 ml)
• -2.5 à <3 1 mg (0,4 ml) 2.5 mg (0,8 ml) 3.5 mg (1 ml)
• -3 à <3.5 1.5 mg (0,5 ml) 3 mg (0,9 ml) 4.5 mg (1,2 ml)
• -3.5 à <4 1.5 mg (0,5 ml) 3.5 mg (1,1 ml) 5 mg (1,4 ml)
• -4 à <4.5 2 mg (0,6 ml) 4 mg (1,2 ml) 6 mg (1,6 ml)
• -4.5 à <5 2 mg (0,7 ml) 4.5 mg (1,4 ml) 6.5 mg (1,8 ml)
• -5 à <5.5 2.5 mg (0,8 ml) 5 mg (1,5 ml) 7.5 mg (2 ml)
• -5.5 à <6 2.5 mg (0,8 ml) 5.5 mg (1,7 ml) 8 mg (2,2 ml)
• -6 à <6.5 3 mg (0,9 ml) 6 mg (1,8 ml) 9 mg (2,4 ml)
• -6.5 à <7 3 mg (1 ml) 6.5 mg (2 ml) 9.5 mg (2,6 ml)
• -7 à <7.5 3.5 mg (1,1 ml) 7 mg (2,1 ml) 10.5 mg (2,8 ml)
• -7.5 à <8 3.5 mg (1,1 ml) 7.5 mg (2,3 ml) 11 mg (3 ml)
• -8 à <8.5 4 mg (1,2 ml) 8 mg (2,4 ml) 12 mg (3,2 ml)
• -8.5 à <9 4 mg (1,3 ml) 8.5 mg (2,6 ml) 12.5 mg (3,4 ml)
• -9 à <9.5 4.5 mg (1,4 ml) 9 mg (2,7 ml) 13.5 mg (3,6 ml)
• -9.5 à <10 4.5 ​mg (1,4 ml) 9.5 ​mg (2,9 ml) 14 ​mg (3,8 ml)
• -10 à <10.5 5 ​mg (1,5 ml) 10 ​mg (3,0 ml) 15 ​mg (4 ml)
• -10.5 à <11 5 ​mg (1,6 ml) 10.5 ​mg (3,2 ml) 15.5 ​mg (4,2 ml)
• -11 à <11.5 5.5 ​mg (1,7 ml) 11 ​mg (3,3 ml) 16.5 ​mg (4,4 ml)
• -11.5 à <12 5.5 ​mg (1,7 ml) 11.5 ​mg (3,5 ml) 17 ​mg (4,6 ml)
• -12 à <12.5 6 ​mg (1,8 ml) 12 ​mg (3,6 ml) 18 ​mg (4,8 ml)
• +2 à <2.5 1 mg 2 mg 3 mg
• +2.5 à <3 1 mg 2.5 mg 3.5 mg
• +3 à <3.5 1.5 mg 3 mg 4.5 mg
• +3.5 à <4 1.5 mg 3.5 mg 5 mg
• +4 à <4.5 2 mg 4 mg 6 mg
• +4.5 à <5 2 mg 4.5 mg 6.5 mg
• +5 à <5.5 2.5 mg 5 mg 7.5 mg
• +5.5 à <6 2.5 mg 5.5 mg 8 mg
• +6 à <6.5 3 mg 6 mg 9 mg
• +6.5 à <7 3 mg 6.5 mg 9.5 mg
• +7 à <7.5 3.5 mg 7 mg 10.5 mg
• +7.5 à <8 3.5 mg 7.5 mg 11 mg
• +8 à <8.5 4 mg 8 mg 12 mg
• +8.5 à <9 4 mg 8.5 mg 12.5 mg
• +9 à <9.5 4.5 mg 9 mg 13.5 mg
• +9.5 à <10 4.5 mg 9.5 mg 14 mg
• +10 à <10.5 5 mg 10 mg 15 mg
• +10.5 à <11 5 mg 10.5 mg 15.5 mg
• +11 à <11.5 5.5 mg 11 mg 16.5 mg
• +11.5 à <12 5.5 mg 11.5 mg 17 mg
• +12 à <12.5 6 mg 12 mg 18 mg
• -Une surveillance clinique de l'état de l'enfant et un réajustement de la posologie doivent être effectués au moins une fois par mois.​
• +Une surveillance clinique de l'état de l'enfant et un réajustement de la posologie doivent être effectués au moins une fois par mois.
• -Hemangiol doit être administré pendant une période de 6 ​mois.
• +Hemangiol doit être administré pendant une période de 6 mois.
• -Chez la minorité de patients qui présentent une rechute des symptômes après l'arrêt du traitement, celui-ci peut être réintroduit dans les mêmes conditions.
• +Chez la minorité de patients qui présentent une rechute des symptômes après l'arrêt du traitement, celui-ci peut être réintroduit dans les mêmes conditions avec une réponse satisfaisante.
• -En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 ​semaines.
• -Il n'y a pas de données d'efficacité et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol permettant de recommander l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfant âgé de plus de 5 mois.​
• +En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 semaines.
• +Il n’y a pas de données d’efficacité et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol permettant de recommander l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfant âgé de plus de 5 mois.
• -En l'absence de données, l'administration du produit n'est pas recommandée chez l'enfant insuffisant hépatique ou rénal.​
• +En l'absence de données, l'administration du produit n'est pas recommandée chez l'enfant insuffisant hépatique ou rénal.
• -Le mélange peut être effectué avec une cuillérée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 ​kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ​ml) de lait ou de jus de fruit pour les enfants pesant plus de 5 ​kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 ​heures.
• +Le mélange peut être effectué avec une cuillérée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruit pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 heures.
• -·Prématuré n'ayant pas atteint l'âge corrigé de 5 semaines (l'âge corrigé étant calculé en soustrayant le nombre de semaines de prématurité de l'âge réel)
• -·Poids <2 kg
• +·Prématuré n’ayant pas atteint l’âge corrigé de 5 semaines (l'âge corrigé étant calculé en soustrayant le nombre de semaines de prématurité de l'âge réel)
• +·Poids < 2kg
• -·Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés
• +·Blocs auriculo-ventriculaires des seconds et troisièmes degrés
• -·Bradycardie au-dessous des limites suivantes:
• +·Bradycardie au-dessous des limites suivantes :
• -·Hypotension artérielle au-dessous des limites suivantes:
• +·Hypotension artérielle au-dessous des limites suivantes :
• -En cas d'anomalie broncho-pulmonaire aiguë, la mise sous traitement doit être différée.
• +En cas d’anomalie broncho-pulmonaire aiguë, la mise sous traitement doit être différée.
• -Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes:
• +Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes :
• -L'administration concomitante du propranolol avec les corticoïdes peut augmenter le risque d'hypoglycémie.
• +L'administration concomitante du propranolol avec les corticoïdes peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• -En cas d'infection des voies respiratoires inférieures associée à une dyspnée avec sibilants, le traitement doit être temporairement interrompu. L'administration de bêta2 agonistes et de corticoïdes inhalés est possible. La reprise du propranolol peut être envisagée, sous surveillance médicale, après que l'enfant a complètement récupéré; en cas de récidive, le traitement doit être définitivement arrêté.
• +En cas d'infection des voies respiratoires inférieures associée à une dyspnée avec sibilants, le traitement doit être temporairement interrompu. L'administration de bêta2 agonistes et de corticoïdes inhalés est possible. La reprise du propranolol peut être envisagée, sous surveillance médicale, après que l'enfant a complètement récupéré ; en cas de récidive, le traitement doit être définitivement arrêté.
• -La stimulation sympathique peut être un élément vital pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive et son inhibition par bêta-blocage peut aggraver la défaillance.
• +La stimulation sympathique peut être un élément vital pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive et son inhibition par bêtablocage peut aggraver la défaillance.
• -Les enfants qui présentent un hémangiome infantile facial étendu doivent faire l'objet d'investigations approfondies pour rechercher une éventuelle artériopathie associée à un syndrome PHACE, par angiographie par résonance magnétique de la tête et du cou et par imagerie cardiaque pour visualiser la crosse aortique, avant d'envisager un traitement par le propranolol.
• +Les enfants qui présentent un hémangiome infantile facial étendu doivent faire l'objet d'investigations approfondies pour rechercher une éventuelle artériopathie associée à un syndrome PHACE, par angiographie par résonance magnétique de la tête et du cou et par imagerie cardiaque pour visualiser la crosse aortique, avant d'envisager un traitement par le propranolol.
• -Les bêtabloquants entraînent une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant et c'est à lui/elle de décider dans quel cas et pour combien de temps le traitement doit être interrompu avant l'intervention.
• +Les bêtabloquants entraînent une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant et c’est à lui/elle de décider dans quel cas et pour combien de temps le traitement doit être interrompu avant l'intervention.
• -En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec le propranolol sont celles déjà connues chez l'adulte. Il convient de tenir compte des 2 situations suivantes avant d'administrer d'autres médicaments:
• +En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec le propranolol sont celles déjà connues chez l'adulte. Avant d'administrer d'autres médicaments, il convient de tenir compte des 2 situations suivantes (non mutuellement exclusives) :
• -Effet du propranolole sur les médicaments co-administrés
• -L'effet du propranolole sur la concentration plasmatique des médicaments co-administrés est présentée dans le tableau ci-dessous:
• +Effet du propranolole sur les médicaments co-administrés:
• +L’effet du propranolole sur la concentration plasmatique des médicaments co-administrés est présentée dans le tableau ci-dessous:
• +Effet du propranolole sur la concentration des médicaments co-administrés:
• +
• -Anesthésiques locaux amides (lidocaïne, bupivacaïne, mépivacaïne) Augmentation
• +Anesthésiques locaux (lidocaïne, bupivacaïne, mépivacaïne) Augmentation
• -Propafenone Augmentation >200%
• -Nifedipine Augmentation 80%
• +Propafenone Augmentation > 200 %
• +Nifedipine Augmentation 80 %
• -Zolmitriptan Augmentation 60%
• -Rizatriptan Augmentation 80%
• -Thioridazine Augmentation 370%
• +Zolmitriptan Augmentation 60 %
• +Rizatriptan Augmentation 80 %
• +Thioridazine Augmentation 370 %
• -Théophylline Augmentation 70%
• -
• +Théophylline Augmentation 70 %
• +Effet des médicaments co-administrés sur le propranolol:
• +L’effet des médicaments co-administrés sur la concentration plasmatique du propranolol est présenté dans le tableau ci-dessous:
• +
• -L'effet des médicaments co-administrés sur la concentration plasmatique du propranolol est présenté dans le tableau ci-dessous:
• -Quinidine Augmentation >200%
• -Nisoldipine Augmentation 50%
• -Nicardipine Augmentation 80%
• -Chlorpromazine Augmentation 70%
• -Cimétidine Augmentation 50%
• -Cholestyramine, colestipol Diminution 50%
• -Alcool Augmentation (aigu), diminution (chronique)
• +Quinidine Augmentation > 200%
• +Nisoldipine Augmentation 50 %
• +Nicardipine Augmentation 80 %
• +Chlorpromazine Augmentation 70 %
• +Cimétidine Augmentation 50 %
• +Cholestyramine, colestipol Augmentation 50 %
• +Alcool Augmentation (aigü), diminution (Chronique)
• -Propafénone Augmentation 200%
• -L'hydroxyde d'aluminum Augmentation 50%
• +Propafénone Augmentation 200 %
• +L’hydroxyde d’aluminum Augmentation 50 %
• -·Le métabolisme de la lidocaïne par voie intraveineuse est inhibé par l'administration concomitante de propranolol, entraînant une augmentation de 25% des concentrations de lidocaïne. Une toxicité de la lidocaïne (événements indésirables neurologiques et cardiaques) a été rapportée après administration concomitante avec le propranolol.
• +·Le métabolisme de la lidocaïne par voie intraveineuse est inhibé par l'administration concomitante de propranolol, entraînant une augmentation de 25 % des concentrations de lidocaïne. Une toxicité de la lidocaïne (événements indésirables neurologiques et cardiaques) a été rapportée après administration concomitante avec le propranolol.
• -Lorsqu'ils sont associés à des bêtabloquants, les médicaments qui diminuent la pression artérielle peuvent entraîner ou aggraver une hypotension artérielle, notamment orthostatique. L'arrêt simultané des bêtabloquants et des antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver le rebond d'hypertension artérielle qui suit l'arrêt brutal de la clonidine et le propranolol doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
• +Lorsqu'ils sont associés à des bêtabloquants, les médicaments qui diminuent la pression artérielle peuvent entraîner ou aggraver une hypotension artérielle, notamment orthostatique. L’arrêt simultané des bêtabloquants et des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver le rebond d'hypertension artérielle qui suit l'arrêt brutal de la clonidine et le propranolol doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
• -Les patients avec un hémangiome infantile peuvent présenter un risque accru d'hypoglycémie s'ils ont reçu ou s'ils reçoivent simultanément un traitement par corticoïdes car la suppression surrénalienne pourrait entraîner un défaut de réponse à l'hormone de contre-régulation, le cortisol, et ainsi majorer le risque d'hypoglycémie. Ceci s'applique également aux enfants allaités par leur mère traitée par corticoïdes en cas de posologies élevées ou de traitement prolongé.
• +Les patients avec un hémangiome infantile peuvent présenter un risque accru d’hypoglycémie s'ils ont reçu ou s'ils reçoivent simultanément un traitement par corticoïdes car la suppression surrénalienne pourrait entraîner un défaut de réponse à l'hormone de contre-régulation, le cortisol, et ainsi majorer le risque d'hypoglycémie. Ceci s'applique également aux enfants allaités par leur mère traitée par corticoïdes en cas de posologies élevées ou de traitement prolongé.
• -Une administration concomitante de sympathicomimétiques par exemple l'adrénaline peut antagoniser l'effet des bêtabloquants. L'administation parentérale de médicaments contenant de l'adrénaline peut entraîner chez les patients sous bêtabloquants dans des cas rares une vasoconstriction, une hypertonie et une bradycardie.
• +Une administration concomitante de sympathicomimétiques par exemple l’adrénaline peut antagoniser l’effet des bêtabloquants. L’administation parentérale de médicaments contenant de l’adrénaline peut entraîner chez les patients sous bêtabloquants dans des cas rares une vasoconstriction, une hypertonie et une bradycardie.l
• -Il convient d'être prudent à la co-administration de propranolol avec l'ergotamine, dihydro-ergotamine et aux substances qui y sont apparentés. Une combinaison pareille a provoqué dans des cas isolés des réactions vaso-plastiques.
• +Il convient d’être prudent à la co-administration de propranolol avec l’ergotamine, dihydro-ergotamine et aux substances qui y sont apparentés. Une combinaison pareille a provoqué dans des cas isolés des réactions vaso-plastiques.
• -Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.
• +Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.
• -L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol peut entraîner une diminution allant jusqu'à 50% des concentrations de propranolol.
• +L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol peut entraîner une diminution allant jusqu'à 50 % des concentrations de propranolol.
• -Ils peuvent diminuer la contractilité myocardique et la réponse vasculaire compensatoire en cas d'administration avec le propranolol. Les bêta-stimulants peuvent être utilisés pour contrer le bêta-blocage.
• +Ils peuvent diminuer la contractilité myocardique et la réponse vasculaire compensatoire en cas d'administration avec le propranolol. Les bêtastimulants peuvent être utilisés pour contrer le bêtablocage.
• -L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2D6, comme amiodaron, cimétidine, fluoxétine, paroxétine, quinidine et ritonavir peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune intéraction n'a été observée avec ranitidine ou lansoprazole.
• +L’administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2D6, comme amiodaron, cimétidine, fluoxétine, paroxétine, quinidine et ritonavir peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune intéraction n’a été observée avec ranitidine ou lansoprazole.
• -L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP1A2, comme amiodaron, imipramine, cimétidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, théophylline, zileuton, zolmitriptan et rizatriptan peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• +L’administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP1A2, comme amiodaron, imipramine, cimétidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, théophylline, zileuton, zolmitriptan et rizatriptan peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• -L'administration concomitante de rizatriptan et propranolol peut provoquer une augmentation d'environ 70-80% de l'AUC et du Cmax du rizatriptan. L'exposition elevée de rizatriptan est proprablement provoquée par le métabolisme first-pass (Monoaminoxidase-A) du rizatriptan. Une ajustation de la dose de rizatriptan sera nécessaire dans le cas d'une préscription concomitante des deux médicaments.
• +L’administration concomitante de rizatriptan et propranolol peut provoquer une augmentation d’environ 70-80% de l’AUC et du Cmax du rizatriptan. L’exposition elevée de rizatriptan est proprablement provoquée par le métabolisme firstpass (Monoaminoxidase-A) du rizatriptan. Une ajustation de la dose de rizatriptan sera nécessaire dans le cas d’une préscription concomitante des deux médicaments.
• -L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2C19, comme fluconazole, cimétidine, fluoxétine, fluvoxamine, isoniazide, téniposide, et tolbutamide peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• +L’administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2C19, comme fluconazole, cimétidine, fluoxétine, fluvoxamine, isoniazide, téniposide, et tolbutamide peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• -Après l'administration concomitante d'inducteurs comme la rifampicine, l'éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital, les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués.
• -Grossesse/Allaitement
• +Après l’administration concomitante d’inducteurs comme la rifampicine, l’éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital, les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués.
• +Grossesse/ Allaitement
• -Mères qui allaitent: voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• +Mères qui allaitent : voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»
• +et «interactions»
• -La sécurité d'Hemangiol chez les patients agés de >1 ans n'a pas été étudiée.
• -Globalement, les effets indésirables rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d'utilisation et dans la littérature ont été des hypoglycémies (et les événements associés tels que des crises convulsives hypoglycémiques) et des infections respiratoires majorées associées à une détresse respiratoire.
• +La sécurité d’Hemangiol chez les patients agés de > 1 ans n’a pas été étudiée.
• +Globalement, les effets indésirables rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d’utilisation et dans la littérature ont été des hypoglycémies (et les événements associés tels que des crises convulsives hypoglycémiques) et des infections respiratoires majorées associées à une détresse respiratoire.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +
• -La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Compte tenu de la taille de la base de données des essais cliniques, les catégories Rare et Très rare ne sont pas représentées.
• +La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Compte tenu de la taille de la base de données des essais cliniques, les catégories Rare et Très rare ne sont pas représentées.
• - Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
• + Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
• -Affections psychiatriques Troubles du sommeil Agitation, cauchemars, irritabilité
• +Affections psychiatriques Troubles du sommeil Agitation Cauchemars Irritabilité
• -Affections vasculaires Extrémités froides Hypotension artérielle, vasoconstriction, syndrome de Raynaud
• +Affections vasculaires Extrémités froides Hypotension artérielle Vasoconstriction Syndrome de Raynaud
• -Affections gastro-intestinales Diarrhées, vomissements Constipation, douleur abdominale
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème Urticaire, alopécie
• -Investigations Diminution de la pression artérielle Diminution de la glycémie, diminution de la fréquence cardiaque Agranulocytose, hyperkaliémie
• +Affections gastro-intestinales Diarrhées Vomissements Constipation Douleur abdominale
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème Urticaire Alopécie
• +Investigations Diminution de la pression artérielle Diminution de la glycémie Diminution de la fréquence cardiaque Neutropénie Agranulocytose Hyperkaliémie
• -Concernant les infections des voies respiratoires inférieures telles que la bronchite ou la bronchiolite, une aggravation des symptômes (y compris de bronchospasme) a été observée chez des patients traités par Hemangiol en raison de l'effet bronchoconstricteur du propranolol. Ces effets ont dans de rares cas conduit à l'arrêt définitif du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Concernant les infections des voies respiratoires inférieures telles que la bronchite ou la bronchiolite, une aggravation des symptômes (y compris de bronchospasme) a été observée chez des patients traités par Hemangiol en raison de l'effet bronchoconstricteur du propranolol. Ces effets ont dans de rares cas conduit à l'arrêt définitif du traitement
• +(voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»)
• -Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (<3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
• -Les baisses de la glycémie observées au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Toutefois, plusieurs cas d'hypoglycémie associée à une crise convulsive hypoglycémique ont été rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d'utilisation et dans la littérature, notamment en cas de jeûne lors d'une maladie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement concomitant par corticoïdes systémiques peut majorer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une hyperkaliémie a été rapportée dans la littérature chez quelques patients avec un hémangiome ulcéré étendu (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fertilité
• +Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (< 3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
• +Les baisses de la glycémie observées au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Toutefois, plusieurs cas d'hypoglycémie associée à une crise convulsive hypoglycémique ont été rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d’utilisation et dans la littérature, notamment en cas de jeûne lors d'une maladie concomitante (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»)
• +Le traitement concomitant par corticoïdes systémiques peut majorer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde spéciale et précautions d’emploi»).
• +Une hyperkaliémie a été rapportée dans la littérature chez quelques patients avec un hémangiome ulcéré étendu (voir « Mises en garde spéciale et précautions d’emploi»).
• +Fertilité :
• -La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques:
• +La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques :
• -Soutien et traitement
• +Soutien et traitement :
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: C07AA05
• +Propriétés/ Effets
• +Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant non sélectif, Code ATC : C07AA05
• -·un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, et donc diminution de la perfusion de l'hémangiome);
• -·un effet anti-angiogénique (diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, réduction de la néo-vascularisation et de la formation des tubules vasculaires, réduction de la sécrétion de la Matrix Métalloprotéinase 9);
• -·un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires;
• +·un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, et donc diminution de la perfusion de l'hémangiome) ;
• +·un effet antiangiogénique (diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, réduction de la néo-vascularisation et de la formation des tubules vasculaires, réduction de la sécrétion de la Matrix Métalloprotéinase 9) ;
• +·un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires ;
• -Le propranolol est un bêtabloquant caractérisé par trois propriétés pharmacologiques:
• +Le propranolol est un bêtabloquant caractérisé par trois propriétés pharmacologiques :
• -Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3% de sexe féminin; 37% âgés de 35 à 90 jours et 63% âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70% d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89%).
• +Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois ; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3 % de sexe féminin ; 37 % âgés de 35 à 90 jours et 63 % âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70 % d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89 %).
• -Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4% versus 3,6% dans le groupe placebo (p <0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours/91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête/corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88% des patients. 11,4% des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
• -Pour des raisons éthiques liées à l'utilisation du placebo, la démonstration de l'efficacité n'a pas été établie chez les patients présentant un hémangiome à haut risque. Des preuves de l'efficacité du propranolol chez les patients avec un hémangiome à haut risque sont disponibles aussi bien dans la littérature que dans le cadre d'un programme spécifique d'autorisation temporaire d'utilisation d'Hemangiol.
• -Sur la base d'une étude rétrospective, une minorité de patients (12%) a nécessité la reprise d'un traitement systémique. Lors de la reprise du traitement, une réponse satisfaisante a été observée chez une grande majorité de patients.
• +Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4 % versus 3,6 % dans le groupe placebo (p < 0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours / 91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête / corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88 % des patients. 11,4 % des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
• +Pour des raisons éthiques liées à l'utilisation du placebo, la démonstration de l'efficacité n'a pas été établie chez les patients présentant un hémangiome à haut risque. Des preuves de l'efficacité du propranolol chez les patients avec un hémangiome à haut risque sont disponibles aussi bien dans la littérature que dans le cadre d'un programme spécifique d'autorisation temporaire d’utilisation d'Hemangiol.
• +Sur la base d'une étude rétrospective, une minorité de patients (12 %) a nécessité la reprise d'un traitement systémique. Lors de la reprise du traitement, une réponse satisfaisante a été observée chez une grande majorité de patients.
• -Absorption
• -Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25% environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50%, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
• +Absorption:
• +Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25 % environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50 %, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
• -Environ 90% du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
• -Métabolisme et élimination
• -Le propranolol est métabolisé par trois voies principales: hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d'une oxydation des chaînes latérales et glucuroconjugaison directe. Les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42%, 41% et 17%, mais avec une variabilité considérable entre individus. Les quatre métabolites finaux majeurs sont le propranolol glucuronidé, l'acide naphtyloxylactique, l'acide glucuronique et les sulfoconjugués du 4-hydroxypropranolol. Les études in vitro ont indiqué que le CYP2D6 (hydroxylation aromatique), le CYP1A2 (oxydation des chaînes) et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du propranolol. 4-Hydroxypropranolol est un faible inhibiteur de CYP2D6.
• +Environ 90 % du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
• +Métabolisme et élimination :
• +Le propranolol est métabolisé par trois voies principales : hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), Ndésalkylation suivie d'une oxydation des chaînes latérales et glucuroconjugaison directe. Les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42 %, 41 % et 17 %, mais avec une variabilité considérable entre individus. Les quatre métabolites finaux majeurs sont le propranolol glucuronidé, l'acide naphtyloxylactique, l'acide glucuronique et les sulfoconjugués du 4-hydroxypropranolol. Les études in vitro ont indiqué que le CYP2D6 (hydroxylation aromatique), le CYP1A2 (oxydation des chaînes) et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du propranolol. 4-Hydroxypropranolol est un faible inhibiteur de CYP2D6.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• +La demi-vie d’élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• -La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. Une concentration plasmatique maximale étant généralement atteinte 2 heures après administration a été mesurée à l'état d'équilibre après administration de 3 mg/kg/jour en 2 prises.
• +La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. Une concentration plasmatique maximale étant généralement atteinte 2 heures après administration a été mesurée à l’état d’équilibre après administration de 3 mg/kg/jour en 2 prises.
• -Le métabolite 4-hydroxy-propranolol a été quantifié, l'exposition plasmatique à ce métabolite a été de moins de 7% en comparaison avec l'exposition à la molécule mère.
• +Le métabolite 4-hydroxy-propranolol a été quantifié, l'exposition plasmatique à ce métabolite a été de moins de 7 % en comparaison avec l’exposition à la molécule mère.
• -Chez des rats femelles adultes, l'administration dans l'utérus ou l'injection du propranolol a empêché à une dose ≥4 mg par animal, l'implantation.
• -Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu'une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
• +Chez des rats femelles adultes, l’administration dans l'utérus ou l’injection du propranolol a empêché à une dose ≥ 4 mg par animal, l’implantation.
• +Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥ 7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu’une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
• -Une mortalité ainsi qu'une diminution réversible de prise du poids ont été observée à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
• +Une mortalité ainsi qu’une diminution réversible de prise du poids ont été observée à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
• -Stabilité
• -Avant ouverture: 3 ans.
• -Après première ouverture: 2 mois.
• +Avant ouverture : 3 ans.
• +Après première ouverture : 2 mois.
• -Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, hors de la vue et de la portée des enfants à une température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière.
• +Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, hors de la vue et de la portée des enfants à une température ambiante (15-25°C) et à l'abri de la lumière.
• -61214 (Swissmedic).
• +61214
• -Flacon de 120 ml (B)
• +Flacon de 120 ml
• -Pierre Fabre (Suisse) SA, 4123 Allschwil.
• +Pierre Fabre (Suisse) SA
• +4123 Allschwil
• -Mai 2014.
• +Mars 2018