• -Substance active: Propranololi hydrochloridum
• -Excipients : Aromatica: vanillinum, saccharinum natricum, hydroxyethylcellulosum (produite à base de coton génétiquement modifié) excipiens ad solutionem pro 1 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 ml de solution contient 4,28 mg de chlorhydrate de propranolol correspondant à 3,75 mg de propranolol base.
• -Indications/ possibilités d’emploi
• -Hemangiol est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique :
• +Principes actifs
• +Propranolol sous forme de chlorhydrate de propranolol.
• +Excipients
• +Arôme vanille et arôme fraise (contenant 2,6 mg/ml de propylène-glycol), saccharine sodique (contenant 0,17 mg/ml de sodium), hydroxyéthylcellulose (produite à base de coton génétiquement modifié), acide citrique monohydraté, eau purifiée.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hemangiol est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique:
• -Posologie / mode d’emploi
• -Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des hémangiomes infantiles, dans un environnement clinique contrôlé dans lequel des installations adéquates pour la prise en charge des réactions indésirables, y compris celles nécessitant des mesures d’urgence, sont disponibles.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des hémangiomes infantiles, dans un environnement clinique contrôlé dans lequel des installations adéquates pour la prise en charge des réactions indésirables, y compris celles nécessitant des mesures d'urgence, sont disponibles.
• -La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Il est recommandé d'augmenter la dose jusqu'à la dose thérapeutique, sous surveillance médicale, de la manière suivante : 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 3 mg/kg/jour en dose d'entretien.
• +La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Si le patient supporte bien le médicament, la dose peut être augmentée, seulement sous surveillance médicale, de la manière suivante: 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 3 mg/kg/jour en dose d'entretien.
• -Si l'enfant ne mange pas ou vomit, il est recommandé de ne pas administrer la dose.
• +Hemangiol doit être administré pendant ou juste après un repas afin d'éviter le risque d'hypoglycémie. Si l'enfant ne mange pas ou vomit, il est recommandé de ne pas administrer la dose.
• - Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 (dose d’entretien)
• -Poids (kg) Dose administrée deux fois par jour Dose administrée deux fois par jour Dose administrée deux fois par jour
• + Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 (dose d'entretien)
• +Poids (kg) Dose administrée deux fois par jour
• -Chez la minorité de patients qui présentent une rechute des symptômes après l'arrêt du traitement, celui-ci peut être réintroduit dans les mêmes conditions avec une réponse satisfaisante.
• +Chez la minorité de patients qui présentent une rechute des symptômes après l'arrêt du traitement, celui-ci peut être réintroduit dans les mêmes conditions.
• -En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 semaines.
• -Il n’y a pas de données d’efficacité et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol permettant de recommander l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfant âgé de plus de 5 mois.
• -Enfants insuffisants hépatiques ou rénaux
• +En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, Hemangiol ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 semaines. En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité dans les essais cliniques menés avec Hemangiol, l'instauration d'un traitement par Hemangiol chez l'enfants en bas âge et l'enfant âgé de plus de 5 mois n'est pas recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale
• -Hemangiol doit être administré pendant ou juste après un repas afin d'éviter le risque d'hypoglycémie. Il doit être administré directement dans la bouche de l'enfant à l'aide de la seringue pour administration orale graduée en mg de propranolol base fournie avec le flacon de solution buvable.
• +Hemangiol doit être administré directement dans la bouche de l'enfant à l'aide de la seringue pour administration orale graduée en mg de propranolol base fournie avec le flacon de solution buvable.
• -Le mélange peut être effectué avec une cuillérée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruit pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 heures.
• +Le mélange peut être effectué avec une cuillerée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruits pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de 2 heures.
• -·Prématuré n’ayant pas atteint l’âge corrigé de 5 semaines (l'âge corrigé étant calculé en soustrayant le nombre de semaines de prématurité de l'âge réel)
• -·Poids < 2kg
• -·Nouveau-né allaité par sa mère traitée par des médicaments contre-indiqués avec le propranolol
• +·Prématuré n'ayant pas atteint l'âge corrigé de 5 semaines (l'âge corrigé étant calculé en soustrayant le nombre de semaines de prématurité de l'âge réel)
• +·Poids <2kg
• +·Enfant allaité par sa mère traitée par des médicaments contre-indiqués avec le propranolol
• -·Blocs auriculo-ventriculaires des seconds et troisièmes degrés
• +·Blocs auriculo-ventriculaires de second ou troisième degré
• -·Bradycardie au-dessous des limites suivantes :
• +·Bradycardie au-dessous des limites suivantes:
• -·Hypotension artérielle au-dessous des limites suivantes :
• +·Hypotension artérielle au-dessous des limites suivantes:
• -En cas d’anomalie broncho-pulmonaire aiguë, la mise sous traitement doit être différée.
• -Affections cardiovasculaires
• -Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes :
• -Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
• -Fréquence cardiaque (battements/min) 100 90 80
• -
• -Après la mise sous traitement et après toute augmentation de dose, une surveillance clinique, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque, doit être effectuée au moins toutes les heures pendant au moins 4 heures. En cas de bradycardie symptomatique ou de bradycardie inférieure à 80 bpm, il convient de consulter immédiatement un spécialiste.
• -En cas de bradycardie sévère et/ou symptomatique ou d'hypotension artérielle survenant à n'importe quel moment au cours du traitement, il convient d'interrompre le traitement et de consulter un spécialiste.
• -
• +En cas d'anomalie broncho-pulmonaire aiguë, la mise sous traitement doit être différée.
• -Le propranolol s'oppose à la réponse des catécholamines endogènes permettant de corriger une hypoglycémie. Il masque les signes adrénergiques annonciateurs d'hypoglycémie en particulier tachycardie, tremblements, anxiété et faim. Il peut aggraver les hypoglycémies survenant chez l'enfant, notamment en cas de jeûne, de vomissements ou de surdosage.
• +Le propranolol s'oppose à la réponse des catécholamines endogènes permettant de corriger une hypoglycémie. Il masque les signes adrénergiques annonciateurs d'hypoglycémie, en particulier tachycardie, tremblements, anxiété et faim. Il peut aggraver les hypoglycémies survenant chez l'enfant, en particulier en cas de jeûne (p.ex. absence de prise de nourriture, infections, vomissements), en cas de besoins accrus en glucose (refroidissement, stress, infections) ou en cas de surdosage.
• -Chez l'enfant diabétique, la surveillance glycémique doit être renforcée.
• -L'administration concomitante du propranolol avec les corticoïdes peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• +Le médecin prescripteur doit informer les soignants/parents du risque d'hypoglycémie sévère, qui reste important pendant toute la durée du traitement, et insister sur la nécessité de respecter les recommandations posologiques (voir rubrique Posologie/mode d'emploi).
• +Les soignants doivent être instruits des signes cliniques permettant d'identifier une hypoglycémie afin
• +·de traiter immédiatement un épisode hypoglycémique et d'éviter des situations menaçant le pronostic vital,
• +·de contacter un médecin ou d'aller directement à l'hôpital,
• +·d'arrêter le traitement.
• +Chez l'enfant diabétique, la glycémie doit être surveillée plus fréquemment et contrôlée par un endocrinologue.
• +L'administration concomitante du propranolol avec les corticoïdes peut augmenter le risque d'hypoglycémie.
• -En cas d'infection des voies respiratoires inférieures associée à une dyspnée avec sibilants, le traitement doit être temporairement interrompu. L'administration de bêta2 agonistes et de corticoïdes inhalés est possible. La reprise du propranolol peut être envisagée, sous surveillance médicale, après que l'enfant a complètement récupéré ; en cas de récidive, le traitement doit être définitivement arrêté.
• +En cas d'infection des voies respiratoires inférieures associée à une dyspnée avec sibilants, le traitement doit être temporairement interrompu. L'administration de bêta-2 agonistes et de corticoïdes inhalés est possible. La reprise du propranolol peut être envisagée, sous surveillance médicale, après que l'enfant a complètement récupéré; en cas de récidive, le traitement doit être définitivement arrêté.
• +Affections cardiovasculaires
• +Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. On diagnostiquera une bradycardie si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes:
• +Age 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois
• +Fréquence cardiaque (battements/min) 100 90 80
• +
• +Après la mise sous traitement et après toute augmentation de dose, une surveillance clinique, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque, doit être effectuée pendant au moins 4 heures. En cas de bradycardie symptomatique ou de bradycardie inférieure à 80 bpm, il convient de consulter immédiatement un spécialiste.
• +En cas de bradycardie sévère et/ou symptomatique ou d'hypotension artérielle survenant à n'importe quel moment au cours du traitement, il convient d'interrompre le traitement et de consulter un spécialiste.
• +
• -La stimulation sympathique peut être un élément vital pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive et son inhibition par bêtablocage peut aggraver la défaillance.
• +La stimulation sympathique peut être un élément vital pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive et son inhibition par bêta-blocage peut aggraver la défaillance. Chez l'enfant insuffisant cardiaque, le traitement doit être pris en charge par un cardiologue.
• -Le propranolol peut accroître le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de syndrome PHACE avec des anomalies cérébrovasculaires sévères en réduisant la pression artérielle et en diminuant l'écoulement sanguin des vaisseaux occlus, rétrécis ou sténosés.
• -Les enfants qui présentent un hémangiome infantile facial étendu doivent faire l'objet d'investigations approfondies pour rechercher une éventuelle artériopathie associée à un syndrome PHACE, par angiographie par résonance magnétique de la tête et du cou et par imagerie cardiaque pour visualiser la crosse aortique, avant d'envisager un traitement par le propranolol.
• +Le propranolol peut accroître le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de syndrome PHACE avec des anomalies cérébrovasculaires sévères en réduisant la pression artérielle et en diminuant le débit sanguin dans les vaisseaux occlus, rétrécis ou sténosés.
• +Les enfants qui présentent un hémangiome infantile facial étendu doivent faire l'objet d'investigations approfondies pour rechercher une éventuelle artériopathie associée à un syndrome PHACE, par angiographie par résonance magnétique de la tête et du cou et par imagerie cardiaque pour visualiser la crosse aortique, avant d'envisager un traitement par le propranolol.
• -Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés, le traitement par bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance au traitement par adrénaline aux posologies habituelles.
• +Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés, le traitement par bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance au traitement par adrénaline aux posologies habituelles. Un risque accru d'anaphylaxie doit être pris en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation d'Hemangiol.
• +Hemangiol contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est presque «sans sodium».
• +La dose maximale journalière d'Hemangiol contient 2,08 mg de propylène-glycol/kg/jour.
• +L'administration concomitante d'un substrat de l'alcool déshydrogénase, tel que l'éthanol, peut induire des effets indésirables graves chez le nouveau-né.
• -Les bêtabloquants entraînent une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant et c’est à lui/elle de décider dans quel cas et pour combien de temps le traitement doit être interrompu avant l'intervention.
• +Les bêtabloquants entraînent une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant et c'est à lui/elle de décider dans quel cas et pour combien de temps le traitement doit être interrompu avant l'intervention.
• -En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec le propranolol sont celles déjà connues chez l'adulte. Avant d'administrer d'autres médicaments, il convient de tenir compte des 2 situations suivantes (non mutuellement exclusives) :
• +En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec le propranolol sont celles déjà connues chez l'adulte. Avant d'administrer d'autres médicaments, il convient de tenir compte des 2 situations suivantes (non mutuellement exclusives):
• -Effet du propranolole sur les médicaments co-administrés:
• -L’effet du propranolole sur la concentration plasmatique des médicaments co-administrés est présentée dans le tableau ci-dessous:
• -Effet du propranolole sur la concentration des médicaments co-administrés:
• -
• +Effet du propranolol sur les médicaments co-administrés:
• +L'effet du propranolol sur la concentration plasmatique des médicaments co-administrés est présenté dans le tableau ci-dessous:
• -Anesthésiques locaux (lidocaïne, bupivacaïne, mépivacaïne) Augmentation
• +Anesthésiques locaux de type amide (lidocaïne, bupivacaïne, mépivacaïne) Augmentation
• -Propafenone Augmentation > 200 %
• -Nifedipine Augmentation 80 %
• +Propafénone Augmentation >200%
• +Nifédipine Augmentation 80%
• -Zolmitriptan Augmentation 60 %
• -Rizatriptan Augmentation 80 %
• -Thioridazine Augmentation 370 %
• +Zolmitriptan Augmentation 60%
• +Rizatriptan Augmentation 80%
• +Thioridazine Augmentation 370%
• -Théophylline Augmentation 70 %
• +Théophylline Augmentation 70%
• -L’effet des médicaments co-administrés sur la concentration plasmatique du propranolol est présenté dans le tableau ci-dessous:
• -Effet des médicaments co-administrés sur le propranolol
• -Médicament co-administré au propranolol Effet sur la concentration plasmatique du propranolol
• +L'effet des médicaments co-administrés sur la concentration plasmatique du propranolol est présenté dans le tableau ci-dessous:
• +Médicament co-administré avec le propranolol Effet sur la concentration plasmatique du propranolol
• -Quinidine Augmentation > 200%
• -Nisoldipine Augmentation 50 %
• -Nicardipine Augmentation 80 %
• -Chlorpromazine Augmentation 70 %
• -Cimétidine Augmentation 50 %
• -Cholestyramine, colestipol Augmentation 50 %
• -Alcool Augmentation (aigü), diminution (Chronique)
• +Quinidine Augmentation >200%
• +Nisoldipine Augmentation 50%
• +Nicardipine Augmentation 80%
• +Chlorpromazine Augmentation 70%
• +Cimétidine Augmentation 50%
• +Cholestyramine, colestipol Augmentation 50%
• +Alcool Augmentation (aigüe), diminution (chronique)
• -Propafénone Augmentation 200 %
• -L’hydroxyde d’aluminum Augmentation 50 %
• +Propafénone Augmentation 200%
• +Hydroxyde d'aluminium Augmentation 50%
• -Associations nécessitant des précautions d'emploi
• +Associations nécessitant des précautions d'emploi lors de l'administration
• -·La propafénone a des propriétés inotropes négatives et bêtabloquantes qui peuvent s'ajouter à celles du propranolol, malgré une étude rassurante chez des volontaires sains.
• +·La propafénone a des propriétés inotropes négatives et bêtabloquantes qui peuvent s'ajouter à celles du propranolol.
• -·Antiarythmiques classe I (par exemple disopyramide et amiodarone sont des antiarythmiques dotés de propriétés chronotropes négatives qui peuvent s'ajouter à celles observées avec les bêtabloquants tels que le propranolol. Des troubles de l'automatisme et de la conduction sont prévisibles en raison de la suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.
• -·Le métabolisme de la lidocaïne par voie intraveineuse est inhibé par l'administration concomitante de propranolol, entraînant une augmentation de 25 % des concentrations de lidocaïne. Une toxicité de la lidocaïne (événements indésirables neurologiques et cardiaques) a été rapportée après administration concomitante avec le propranolol.
• +·Les antiarythmiques de classe I (par exemple disopyramide) et l'amiodarone sont des antiarythmiques dotés de propriétés chronotropes négatives qui peuvent s'ajouter à celles observées avec les bêtabloquants tels que le propranolol. Des troubles de l'automatisme et de la conduction sont prévisibles en raison de la suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.
• +·Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par l'administration concomitante de propranolol, entraînant une augmentation de 25% des concentrations de lidocaïne. Une toxicité de la lidocaïne (événements indésirables neurologiques et cardiaques) a été rapportée après administration concomitante avec le propranolol.
• -Les digitaliques ainsi que les bêtabloquants ralentissent la conduction auriculoventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. Leur utilisation concomitante peut majorer le risque de bradycardie.
• +Les digitaliques ainsi que les bêtabloquants ralentissent la conduction auriculoventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. Leur utilisation concomitante peut majorer le risque de bradycardie. Il convient de demander conseil à un cardiologue.
• -Lorsqu'ils sont associés à des bêtabloquants, les médicaments qui diminuent la pression artérielle peuvent entraîner ou aggraver une hypotension artérielle, notamment orthostatique. L’arrêt simultané des bêtabloquants et des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver le rebond d'hypertension artérielle qui suit l'arrêt brutal de la clonidine et le propranolol doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
• +Lorsqu'ils sont associés à des bêtabloquants, les médicaments qui diminuent la pression artérielle peuvent entraîner ou aggraver une hypotension artérielle, notamment orthostatique. L'arrêt simultané des bêtabloquants et des antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver le rebond d'hypertension artérielle qui suit l'arrêt brutal de la clonidine et le propranolol doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
• -Les patients avec un hémangiome infantile peuvent présenter un risque accru d’hypoglycémie s'ils ont reçu ou s'ils reçoivent simultanément un traitement par corticoïdes car la suppression surrénalienne pourrait entraîner un défaut de réponse à l'hormone de contre-régulation, le cortisol, et ainsi majorer le risque d'hypoglycémie. Ceci s'applique également aux enfants allaités par leur mère traitée par corticoïdes en cas de posologies élevées ou de traitement prolongé.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens
• -Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) diminuent l'effet antihypertenseur des bêtabloquants.
• -
• +Les patients avec un hémangiome infantile peuvent présenter un risque accru d'hypoglycémie s'ils ont reçu ou s'ils reçoivent simultanément un traitement par corticoïdes car la suppression surrénalienne pourrait entraîner un défaut de réponse à l'hormone de contre-régulation, le cortisol, et ainsi majorer le risque d'hypoglycémie. Ceci s'applique également aux enfants allaités par leur mère traitée par corticoïdes en cas de posologies élevées ou de traitement prolongé.
• -Ces médicaments peuvent induire une hypotension artérielle posturale (dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, agonistes dopaminergiques, lévodopa, amifostine, baclofène …) qui pourra être aggravée si co-administrés au propranolol.
• +Ces médicaments peuvent induire une hypotension artérielle posturale (dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, agonistes dopaminergiques, lévodopa, amifostine, baclofène …) qui pourra être aggravée si co-administrés au propranolol. Il convient de demander l'avis d'un cardiologue.
• -Une administration concomitante du propranolol avec la chlorpromazine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux substances. Ceci peut se manifester avec un effet anti-psychique plus fort du chlorpromazine et un effet anti-hypertensif plus fort du propranolol.
• +Une administration concomitante du propranolol avec la chlorpromazine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux substances. Ceci peut se manifester avec un effet anti-psychique plus fort de la chlorpromazine et un effet anti-hypertenseur plus fort du propranolol.
• -Une administration concomitante de sympathicomimétiques par exemple l’adrénaline peut antagoniser l’effet des bêtabloquants. L’administation parentérale de médicaments contenant de l’adrénaline peut entraîner chez les patients sous bêtabloquants dans des cas rares une vasoconstriction, une hypertonie et une bradycardie.l
• +Une administration concomitante de sympathicomimétiques, par exemple d'adrénaline, peut antagoniser l'effet des bêtabloquants. L'administration parentérale de médicaments contenant de l'adrénaline peut entraîner chez les patients sous bêtabloquants dans des cas rares une vasoconstriction, une hypertension et une bradycardie.
• -Il convient d’être prudent à la co-administration de propranolol avec l’ergotamine, dihydro-ergotamine et aux substances qui y sont apparentés. Une combinaison pareille a provoqué dans des cas isolés des réactions vaso-plastiques.
• +Il convient d'être prudent en cas de co-administration de propranolol avec de l'ergotamine, de la dihydro-ergotamine et autres substances apparentés. Une combinaison pareille a provoqué dans des cas isolés des réactions vasospastiques.
• -Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.
• +Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.
• -L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol peut entraîner une diminution allant jusqu'à 50 % des concentrations de propranolol.
• +L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol peut entraîner une diminution allant jusqu'à 50% des concentrations de propranolol.
• -Ils peuvent diminuer la contractilité myocardique et la réponse vasculaire compensatoire en cas d'administration avec le propranolol. Les bêtastimulants peuvent être utilisés pour contrer le bêtablocage.
• +Ils peuvent diminuer la contractilité myocardique et la réponse vasculaire compensatoire en cas d'administration avec le propranolol. Les bêta-stimulants peuvent être utilisés pour contrer le bêta-blocage.
• -L’administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2D6, comme amiodaron, cimétidine, fluoxétine, paroxétine, quinidine et ritonavir peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune intéraction n’a été observée avec ranitidine ou lansoprazole.
• +L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2D6, comme amiodarone, cimétidine, fluoxétine, paroxétine, quinidine et ritonavir peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine ou le lansoprazole.
• -L’administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP1A2, comme amiodaron, imipramine, cimétidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, théophylline, zileuton, zolmitriptan et rizatriptan peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• +L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP1A2, comme amiodarone, imipramine, cimétidine, ciprofloxacine, fluvoxamine, isoniazide, théophylline, zileuton, zolmitriptan et rizatriptan peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• -L’administration concomitante de rizatriptan et propranolol peut provoquer une augmentation d’environ 70-80% de l’AUC et du Cmax du rizatriptan. L’exposition elevée de rizatriptan est proprablement provoquée par le métabolisme firstpass (Monoaminoxidase-A) du rizatriptan. Une ajustation de la dose de rizatriptan sera nécessaire dans le cas d’une préscription concomitante des deux médicaments.
• -Substrats ou inhibuteurs du CYP2C19
• -L’administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2C19, comme fluconazole, cimétidine, fluoxétine, fluvoxamine, isoniazide, téniposide, et tolbutamide peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol.
• +L'administration concomitante de rizatriptan et propranolol peut provoquer une augmentation d'environ 70-80% de l'AUC et de la Cmax du rizatriptan. L'exposition accrue au rizatriptan est probablement provoquée par l'inhibition du métabolisme de premier passage hépatique (monoamine oxydase-A) du rizatriptan. Un ajustement de la dose de rizatriptan sera nécessaire dans le cas d'une prescription concomitante des deux médicaments.
• +Substrats ou inhibiteurs du CYP2C19
• +L'administration concomitante de substrats ou inhibiteurs du CYP2C19, comme fluconazole, cimétidine, fluoxétine, fluvoxamine, téniposide et tolbutamide peut augmenter la toxicité et la concentration sanguine du propranolol. Aucune interaction n'a été observée avec l'oméprazole.
• -Après l’administration concomitante d’inducteurs comme la rifampicine, l’éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital, les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués.
• -Grossesse/ Allaitement
• +Après l'administration concomitante d'inducteurs comme la rifampicine, l'éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital, les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués.
• +Grossesse, allaitement
• -Mères qui allaitent : voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»
• -et «interactions»
• +Mères qui allaitent: voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• -La sécurité d’Hemangiol chez les patients agés de > 1 ans n’a pas été étudiée.
• -Globalement, les effets indésirables rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d’utilisation et dans la littérature ont été des hypoglycémies (et les événements associés tels que des crises convulsives hypoglycémiques) et des infections respiratoires majorées associées à une détresse respiratoire.
• -Liste tabulée des effets indésirables
• -
• +La sécurité d'Hemangiol chez les patients âgés de >1 an n'a pas été étudiée.
• +Globalement, les effets indésirables rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d'utilisation et dans la littérature ont été des hypoglycémies (et les événements associés tels que des crises convulsives hypoglycémiques) et des infections respiratoires majorées associées à une détresse respiratoire.
• -La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Compte tenu de la taille de la base de données des essais cliniques, les catégories Rare et Très rare ne sont pas représentées.
• +La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Compte tenu de la taille de la base de données des essais cliniques, les catégories Rare et Très rare ne sont pas représentées.
• - Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
• -Infections et infestations Bronchite Bronchiolite
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit
• -Affections psychiatriques Troubles du sommeil Agitation Cauchemars Irritabilité
• -Affections du système nerveux Somnolence Crise convulsive hypoglycémique
• -Affections cardiaques Bloc AV Bradycardie
• -Affections vasculaires Extrémités froides Hypotension artérielle Vasoconstriction Syndrome de Raynaud
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchospasme
• -Affections gastro-intestinales Diarrhées Vomissements Constipation Douleur abdominale
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème Urticaire Alopécie
• -Investigations Diminution de la pression artérielle Diminution de la glycémie Diminution de la fréquence cardiaque Neutropénie Agranulocytose Hyperkaliémie
• +Système de classes d'organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
• +Infections et infestations Bronchite Bronchiolite
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit
• +Affections psychiatriques Troubles du sommeil Agitation Cauchemars Irritabilité
• +Affections du système nerveux Somnolence Crise convulsive hypoglycémique
• +Affections cardiaques Bloc AV Bradycardie
• +Affections vasculaires Extrémités froides Hypotension artérielle Vasoconstriction Syndrome de Raynaud
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchospasme
• +Affections gastro-intestinales Diarrhées Vomissements Constipation Douleurs abdominales
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème Erythème fessier Urticaire Alopécie Dermatite psoriasiforme
• +Investigations Diminution de la pression artérielle Diminution de la glycémie Diminution de la fréquence cardiaque Neutropénie Agranulocytose Hyperkaliémie
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Concernant les infections des voies respiratoires inférieures telles que la bronchite ou la bronchiolite, une aggravation des symptômes (y compris de bronchospasme) a été observée chez des patients traités par Hemangiol en raison de l'effet bronchoconstricteur du propranolol. Ces effets ont dans de rares cas conduit à l'arrêt définitif du traitement
• -(voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»)
• +Description de certains effets indésirables
• +Concernant les infections des voies respiratoires inférieures telles que la bronchite ou la bronchiolite, une aggravation des symptômes (y compris de bronchospasme) a été observée chez des patients traités par Hemangiol en raison de l'effet bronchoconstricteur du propranolol. Ces effets ont dans de rares cas conduit à l'arrêt définitif du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des diarrhées ont été fréquemment rapportées sans être systématiquement associées à une maladie gastro-intestinale infectieuse. La survenue de diarrhées semble dose-dépendante entre 1 et 3 mg/kg/jour. Aucun cas n'a été d'intensité sévère et n'a conduit à l'arrêt du traitement.
• -Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (< 3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
• -Les baisses de la glycémie observées au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Toutefois, plusieurs cas d'hypoglycémie associée à une crise convulsive hypoglycémique ont été rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d’utilisation et dans la littérature, notamment en cas de jeûne lors d'une maladie concomitante (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»)
• -Le traitement concomitant par corticoïdes systémiques peut majorer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde spéciale et précautions d’emploi»).
• -Une hyperkaliémie a été rapportée dans la littérature chez quelques patients avec un hémangiome ulcéré étendu (voir « Mises en garde spéciale et précautions d’emploi»).
• -Fertilité :
• +Des diarrhées ont été fréquemment rapportées sans être systématiquement associées à une maladie gastro-intestinale infectieuse. La survenue de diarrhées semble dose-dépendante entre 1 et 3 mg/kg/jour. Aucun cas n'a été d'intensité sévère ni n'a conduit à l'arrêt du traitement.
• +Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique (<3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque auriculoventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.
• +Les baisses de la glycémie observées au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Toutefois, plusieurs cas d'hypoglycémie associée à une crise convulsive hypoglycémique ont été rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d'utilisation et dans la littérature, notamment en cas de jeûne lors d'une maladie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement concomitant par corticoïdes systémiques peut majorer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une hyperkaliémie a été rapportée dans la littérature chez quelques patients avec un hémangiome ulcéré étendu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fertilité
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques :
• +La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques:
• -Soutien et traitement :
• +Soutien et traitement:
• -Propriétés/ Effets
• -Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant non sélectif, Code ATC : C07AA05
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +C07AA05
• -·un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, et donc diminution de la perfusion de l'hémangiome) ;
• -·un effet antiangiogénique (diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, réduction de la néo-vascularisation et de la formation des tubules vasculaires, réduction de la sécrétion de la Matrix Métalloprotéinase 9) ;
• -·un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires ;
• -·une réduction des voies de signalisation de VEGF et bFGF et donc de l'angiogenèse/prolifération.
• -Effets pharmacodynamiques
• -Le propranolol est un bêtabloquant caractérisé par trois propriétés pharmacologiques :
• +·un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, donc diminution de la perfusion de l'hémangiome);
• +·un effet anti-angiogénique (diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, réduction de la néo-vascularisation et de la formation des tubules vasculaires, réduction de la sécrétion de la métalloprotéinase de la matrice 9);
• +·un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires;
• +·une réduction des voies de signalisation de VEGF et bFGF donc de l'angiogenèse/prolifération.
• +Pharmacodynamique
• +Le propranolol est un bêtabloquant caractérisé par trois propriétés pharmacologiques:
• -Efficacité et sécurité clinique dans la population pédiatrique
• +Efficacité clinique
• -Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois ; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3 % de sexe féminin ; 37 % âgés de 35 à 90 jours et 63 % âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70 % d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89 %).
• +Le traitement a été administré à 456 sujets (401 propranolol à la dose de 1 ou 3 mg/kg/jour pendant 3 ou 6 mois; 55 placebo), avec une phase de titration de 3 semaines. Les patients (71,3% de sexe féminin; 37% âgés de 35 à 90 jours et 63% âgés de 91 à 150 jours) présentaient un hémangiome cible au niveau de la tête pour 70% d'entre eux et les hémangiomes étaient en majorité des hémangiomes localisés (89%).
• -Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4 % versus 3,6 % dans le groupe placebo (p < 0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours / 91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête / corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88 % des patients. 11,4 % des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
• -Pour des raisons éthiques liées à l'utilisation du placebo, la démonstration de l'efficacité n'a pas été établie chez les patients présentant un hémangiome à haut risque. Des preuves de l'efficacité du propranolol chez les patients avec un hémangiome à haut risque sont disponibles aussi bien dans la littérature que dans le cadre d'un programme spécifique d'autorisation temporaire d’utilisation d'Hemangiol.
• -Sur la base d'une étude rétrospective, une minorité de patients (12 %) a nécessité la reprise d'un traitement systémique. Lors de la reprise du traitement, une réponse satisfaisante a été observée chez une grande majorité de patients.
• +Le protocole de traitement 3 mg/kg/jour pendant 6 mois (sélectionné à la fin de la partie de phase II de l'étude) a permis d'obtenir un taux de succès de 60,4% versus 3,6% dans le groupe placebo (p <0,0001). L'analyse en sous-groupes définis en fonction de l'âge (35-90 jours/91-150 jours), du sexe et de la localisation de l'hémangiome (tête/corps) n'a pas identifié de différences dans la réponse au propranolol. Une amélioration de l'hémangiome a été observée après 5 semaines de traitement par le propranolol chez 88% des patients. 11,4% des patients ont dû être retraités après l'arrêt du traitement.
• +Pour des raisons éthiques liées à l'utilisation du placebo, la démonstration de l'efficacité n'a pas été établie chez les patients présentant un hémangiome à haut risque. Des preuves de l'efficacité du propranolol chez les patients avec un hémangiome à haut risque sont disponibles aussi bien dans la littérature que dans le cadre d'un programme spécifique d'autorisation temporaire d'utilisation d'Hemangiol.
• +Sur la base d'une étude rétrospective, une minorité de patients (12%) a nécessité la reprise d'un traitement systémique. Lors de la reprise du traitement, une réponse satisfaisante a été observée chez une grande majorité de patients.
• -Chez l'adulte
• -Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25 % environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50 %, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
• +Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25% environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50%, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.
• -Environ 90 % du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
• -Métabolisme et élimination :
• -Le propranolol est métabolisé par trois voies principales : hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), Ndésalkylation suivie d'une oxydation des chaînes latérales et glucuroconjugaison directe. Les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42 %, 41 % et 17 %, mais avec une variabilité considérable entre individus. Les quatre métabolites finaux majeurs sont le propranolol glucuronidé, l'acide naphtyloxylactique, l'acide glucuronique et les sulfoconjugués du 4-hydroxypropranolol. Les études in vitro ont indiqué que le CYP2D6 (hydroxylation aromatique), le CYP1A2 (oxydation des chaînes) et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du propranolol. 4-Hydroxypropranolol est un faible inhibiteur de CYP2D6.
• +Environ 90% du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.
• +Métabolisme:
• +Le propranolol est métabolisé par trois voies principales: hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d'une oxydation des chaînes latérales et glucuroconjugaison directe. Les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42%, 41% et 17%, mais avec une variabilité considérable entre individus. Les quatre métabolites finaux majeurs sont le propranolol glucuronidé, l'acide naphtyloxylactique, l'acide glucuronique et les sulfoconjugués du 4-hydroxypropranolol. Les études in vitro ont indiqué que le CYP2D6 (hydroxylation aromatique), le CYP1A2 (oxydation des chaînes) et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du propranolol. Le 4-hydroxypropanolol est un inhibiteur faible de CYP2D6.
• +Élimination
• +
• -La demi-vie d’élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• -Population pédiatrique
• -La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. Une concentration plasmatique maximale ��tant généralement atteinte 2 heures après administration a été mesurée à l’état d’équilibre après administration de 3 mg/kg/jour en 2 prises.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique d'Hemangiol a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours. La concentration plasmatique maximale �� l'équilibre a généralement été mesurée 2 heures après administration avec 3 mg/kg/jour en 2 prises.
• -La clairance orale apparente moyenne a été de 2,71 l/h/kg chez les enfants âgés de 65 à 120 jours et de 3,27 l/h/kg chez les enfants âgés de 181 à 240 jours. Une fois corrigés en fonction du poids corporel, les principaux paramètres pharmacocinétiques du propranolol (tels que la clairance plasmatique) déterminés chez les enfants ont été similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les adultes.
• -Le métabolite 4-hydroxy-propranolol a été quantifié, l'exposition plasmatique à ce métabolite a été de moins de 7 % en comparaison avec l’exposition à la molécule mère.
• +La clairance rénale apparente moyenne a été de 2,71 l/h/kg chez les enfants âgés de 65 à 120 jours et de 3,27 l/h/kg chez les enfants âgés de 181 à 240 jours. Une fois corrigés en fonction du poids corporel, les principaux paramètres pharmacocinétiques du propranolol (tels que la clairance plasmatique) déterminés chez les enfants ont été similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les adultes.
• +Le métabolite 4-hydroxy-propranolol a été quantifié, l'exposition plasmatique à ce métabolite a été de moins de 7% en comparaison avec l'exposition à la molécule mère.
• -Les études d'administration avec l'alimentation, dans lesquelles des souris et des rats ont été traités par le chlorhydrate de propranolol jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, n'ont mis en évidence aucun effet carcinogène lié au médicament.
• -Chez des rats femelles adultes, l’administration dans l'utérus ou l’injection du propranolol a empêché à une dose ≥ 4 mg par animal, l’implantation.
• -Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥ 7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu’une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
• +Les études d'administration avec l'alimentation, dans lesquelles des souris et des rats ont été exposés à du chlorhydrate de propranolol jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, n'ont mis en évidence aucun effet carcinogène lié au médicament.
• +Chez des rats femelles adultes, l'administration dans l'utérus ou l'injection du propranolol a empêché l'implantation à une dose ≥4 mg par animal.
• +Chez les rats mâles adultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, des épididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes et des taux plasmatiques de testostérone ainsi qu'une augmentation significative des anomalies des spermatozoïdes. Les effets ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire de propranolol ainsi que dans des modèles in vitro.
• -Une mortalité ainsi qu’une diminution réversible de prise du poids ont été observée à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
• -En termes de croissance, de développement corporel et neurologique et fonction reproductrice, il n'y a eu aucun effet lié au propranolol pour une dose maximale.
• +Une mortalité ainsi qu'une diminution réversible de la prise du poids ont été observées à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant à une NOAEL de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.
• +En termes de croissance, de développement corporel et neurologique et fonction reproductrice, il n'y a eu aucun effet lié au propranolol jusqu'à la dose maximale.
• +Stabilité
• +
• -Durée de conservation
• -Avant ouverture : 3 ans.
• -Après première ouverture : 2 mois.
• -Précautions particulières de conservation
• -Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, hors de la vue et de la portée des enfants à une température ambiante (15-25°C) et à l'abri de la lumière.
• -Ne pas congeler.
• -Conserver le flacon et la seringue ensemble dans la boîte entre chaque utilisation.
• +Stabilité après ouverture: 2 mois
• +Le flacon ne doit pas être agité avant utilisation
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver Hemangiol dans le récipient fermé dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants à température ambiante (15-25°C) pour le protéger de la lumière. Le médicament ne doit pas être congelé.
• +Une seringue pour administration orale graduée en mg de propranolol base est fournie avec le flacon.
• -61214
• +61214 (Swissmedic).
• -Flacon de 120 ml
• +Flacon de 120 ml [B]
• -Pierre Fabre (Suisse) SA
• -4123 Allschwil
• +Pierre Fabre (Suisse) SA, 4123 Allschwil.
• -Mars 2018
• +Septembre 2020.