• -Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum q.s. ad pH, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum q.s. ad pH, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem.
• -Irinotecan Fresenius en association avec le 5-fluorouracile (FU)/acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
• +Irinotecan Fresenius en association avec le 5-fluorouracile (FU)/l'acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
• -La posologie recommandée est de 125 mg/m² d'Irinotecan Fresenius administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. Lorsqu'Irinotecan Fresenius est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit «toutes les 3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
• -En association avec 5-FU/AF (traitement de 1e ligne)
• +La posologie recommandée est de 125 mg/m² d'Irinotecan Fresenius administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsqu'Irinotecan Fresenius est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit «toutes les 3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
• +En association avec le 5-FU/AF (traitement de 1e ligne)
• -Perfusion intraveineuse de 80 mg/m² d'Irinotecan Fresenius en 30–90 minutes, suivi d'AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2,3 g/m² en perfusion de 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• +Perfusion intraveineuse de 80 mg/m² d'Irinotecan Fresenius en 30–90 minutes, suivi d'une perfusion d'AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2,3 g/m² en perfusion de 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• -Toutes les 2 semaines au jour 1, perfusion intraveineuse de 180 mg/m² d'Irinotecan Fresenius en 30–90 min, une fois, suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
• +Au jour 1, perfusion intraveineuse de 180 mg/m² d'Irinotecan Fresenius de 30 à 90 min, une fois toutes les 2 semaines, suivi d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi de 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
• -Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle d'Erbitux.
• +Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
• -Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du bévacizumab, consulter l'information professionnelle d'Avastin.
• +Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du bévacizumab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
• -Le traitement par Irinotecan Fresenius doit être poursuivi jusqu'à une progression objective de la maladie ou une apparition d'effets indésirables inacceptables.
• -Instructions posologiques particulières
• +Le traitement avec Irinotecan Fresenius doit être poursuivi jusqu'à la progression objectivable de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui surviennent ne soient plus tolérables.
• -Irinotecan Fresenius doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
• -Avant chaque administration du traitement, les doses d'Irinotecan Fresenius et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
• -La posologie d'Irinotecan Fresenius et/ou de 5-FU devra être réduite de 15 à 20% lors du prochain cycle en cas de survenue des effets indésirables suivants:
• -·toxicité hématologique: neutropénie de grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie de grade 3–4 et fièvre de grade 2–4), thrombocytopénie et leucopénie de grade 4;
• -·toxicité non hématologique de grade 3–4.
• -
• +Irinotecan Fresenius doit être administré après amélioration convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
• +Avant chaque traitement par perfusion, les doses d'Irinotecan Fresenius et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
• +La posologie d'Irinotecan Fresenius et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants:
• +·toxicité hématologique: neutropénie de grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombopénie et leucopénie (grade 4);
• +·toxicité non hématologique (grade 3–4).
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Chez les patients ayant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, une surveillance fréquente de la formule sanguine devra être réalisée pour ces patients et la dose devra être réduite comme suit:
• +Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, un hémogramme devra être réalisé fréquemment chez ces patients et la dose devra être réduite comme suit:
• -·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «ULN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 60 mg/m2.
• -·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois l'ULN (grade 2): dose initiale 60 mg/m2.
• -·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 40 mg/m2
• +·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «LSN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois la LSN (grade 3): dose initiale de 60 mg/m2.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois la LSN (grade 2): dose initiale de 60 mg/m2.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois la LSN (grade 3): dose initiale de 40 mg/m2
• -·Chez les patients ayant une bilirubine ≤1.5 fois l'ULN (grade 1), la dose recommandée d'Irinotecan Fresenius est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• -·Chez les patients ayant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2), la dose recommandée d'Irinotecan Fresenius est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• -·Les patients ayant une bilirubine >3.0 fois l'ULN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Irinotecan Fresenius (voir «Contre-indications»).
• -En association
• -Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un tel traitement en association n'est pas recommandé.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la LSN (grade 1), la dose recommandée d'Irinotecan Fresenius est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2), la dose recommandée d'Irinotecan Fresenius est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +·Les patients présentant une bilirubine >3.0 fois la LSN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Irinotecan Fresenius (voir «Contre-indications»).
• +Traitement associé
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un traitement en association n'est pas recommandé.
• -Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale. De ce fait, l'utilisation d'Irinotecan Fresenius chez de tels patients doit se faire avec prudence. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
• -Enfants et adolescents
• -L'efficacité et la tolérance de Irinotecan Fresenius n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
• -
• +Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. De ce fait, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'Irinotecan Fresenius chez ces patients. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
• -Il n'a pas été effectué d'études pharmacocinétiques chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus intense (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la tolérance d'Irinotecan Fresenius n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
• +
• -·Réactions d'hypersensibilité connues à l'irinotécan ou à un autre composant d'Irinotecan Fresenius.
• +·Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients d'Irinotecan Fresenius.
• -·Bilirubinémie >3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Insuffisance médullaire sévère.
• +·Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Dysfonction médullaire sévère.
• -Irinotecan Fresenius ne doit être administré que sous la direction de médecins expérimentés dans la chimiothérapie anticancéreuse.
• -Étant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotecan Fresenius ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après évaluation du bénéfice escompté et des éventuels risques thérapeutiques:
• -·chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS = 2;
• -·chez les patients qui ne suivent éventuellement pas les recommandations relatives au traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités seulement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
• +Irinotecan Fresenius ne peut être utilisé que sous la direction de médecins possédant suffisamment d'expérience en chimiothérapie.
• +Étant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotecan Fresenius ne doit être prescrit dans les cas suivants que lorsque le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques auront été évalués:
• +·Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux avec un indice de performance de grade OMS =2
• +·Chez les patients susceptibles de ne pas suivre les recommandations concernant le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités uniquement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
• -Si la diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.
• -Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration et à tout moment jusqu'au prochain cycle. En outre, le patient doit être informé avant sa sortie qu'en cas d'apparition de la diarrhée, il doit immédiatement commencer le traitement approprié et avertir le médecin.
• -En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour après la perfusion de l'irinotécan lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire».
• -Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS est ≥2.
• -Dès la première selle liquide, le patient soit se mettre à boire abondamment des boissons riches en électrolytes. De surcroît, un traitement antidiarrhéique adapté doit être débuté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures).
• -Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 heures après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 heures et, en aucun cas, pendant plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.
• -Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotecan Fresenius est administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve la médication appropriée, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
• +Si une diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.
• +Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 h après l'administration d'Irinotecan Fresenius et à tout moment jusqu'au cycle thérapeutique suivant. En outre, le patient doit être prévenu de la nécessité de commencer immédiatement le traitement approprié et d'avertir le médecin sans délai en cas de survenue d'une diarrhée.
• +En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour suivant la perfusion d' irinotécan lors d'une administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour suivant la perfusion d' irinotécan lors d'une administration «hebdomadaire».
• +Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients présentant un indice de performance de grade OMS ≥2.
• +Dès la première selle liquide, le patient doit commencer à absorber en abondance de boissons riches en électrolytes. De surcroît, il convient de débuter un traitement antidiarrhéique adapté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 h).
• +Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 h après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 h et, en aucun cas, pendant plus de 48 h consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.
• +Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotecan Fresenius a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve les médicaments appropriés, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
• -Une administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, est possible chez les patients ayant une diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).
• +L'administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, peut être envisagée chez les patients avec diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).
• -·en cas de diarrhée associée à une fièvre;
• -·en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire;
• -·en cas de vomissements avec une diarrhée tardive;
• -·en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 heures.
• -Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la dose lors des cycles ultérieurs (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·en cas de diarrhée associée à de la fièvre,
• +·en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire,
• +·en cas de vomissements associés à une diarrhée tardive,
• +·en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 h.
• +Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la posologie lors de cycles thérapeutiques suivants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement par Irinotecan Fresenius. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.
• -En cas de neutropénie fébrile (température ≥38 °C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³), il faut procéder à un traitement d'urgence en milieu hospitalier, en administrant un antibiotique à large spectre par voie intraveineuse.
• -En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose d'Irinotecan Fresenius doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir ««Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables»).
• -Le traitement des patients ayant subi une irradiation pelvienne doit se faire avec une prudence accrue.
• +Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement avec Irinotecan Fresenius. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.
• +En cas de neutropénie fébrile (température ≥38 °C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm3), il faut procéder à un traitement d'urgence en milieu hospitalier, en administrant un antibiotique à large spectre par voie intraveineuse.
• +En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose d'Irinotecan Fresenius doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +Chez les patients ayant subi une irradiation pelvienne, la prudence est de mise pour le traitement.
• -En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par ex. diarrhée précoce et divers autres symptômes tels qu'hyperhidrose, crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'un traitement précédent par Irinotecan Fresenius, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée lors des cycles ultérieurs.
• -Patients présentant une occlusion intestinale
• -Ces patients ne doivent pas être traités par Irinotecan Fresenius tant que l'occlusion intestinale n'a pas été levée (voir «Contre-indications»).
• +En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce ainsi que différents autres symptômes tels qu'hyperhidrose, crampes abdominales, myosis, larmoiements exacerbés et/ou sialorrhée), il convient en l'absence de contre-indications d'administrer du sulfate d'atropine (0.25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'un cycle thérapeutique précédent, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée pour les cycles thérapeutiques suivants par Irinotecan Fresenius.
• +Patients présentant une obstruction intestinale
• +Ces patients ne doivent pas être traités avec Irinotecan Fresenius tant que l'obstruction intestinale n'a pas été éliminée (voir «Contre-indications»).
• -Une pneumonie interstitielle se manifestant sous la forme d'infiltrats pulmonaires est occasionnellement survenue au cours d'un traitement par l'irinotécan. Une pneumonie interstitielle peut avoir une évolution fatale. Les facteurs de risque sont une affection pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, une radiothérapie et un traitement par des facteurs de stimulation des colonies. Les patients qui présentent ces facteurs de risque devront, avant et pendant un traitement par l'irinotécan, faire l'objet d'un contrôle étroit quant à la survenue de symptômes respiratoires.
• -Effet immunosuppresseur/Augmentation de la susceptibilité aux infections
• +Une pneumonie interstitielle se manifestant sous la forme d'infiltrats pulmonaires est occasionnellement survenue au cours d'un traitement par irinotécan. Une pneumonie interstitielle peut avoir une évolution fatale. Les facteurs de risque sont une affection pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, une radiothérapie et un traitement par des facteurs de stimulation des colonies. Les patients qui présentent ces facteurs de risque devront, avant et pendant un traitement par irinotécan, faire l'objet d'un contrôle étroit quant à la survenue de symptômes respiratoires.
• +Effet immunosuppresseur/augmentation de la susceptibilité aux infections
• -La dose initiale doit être réduite et l'hémogramme doit être régulièrement surveillé chez les patients présentant un syndrome de Gilbert avec une faculté réduite de glucuronidation (homozygotes pour UGT1A1×28).
• -De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de défaillance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté une déshydratation associée à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie (voir «Effets indésirables»).
• +La dose initiale doit être réduite et l'hémogramme doit être étroitement surveillé chez les patients présentant un syndrome de Gilbert et une faculté réduite de glucuronidation (homozygotes pour UGT1A1x28).
• +De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de décompensation circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie (voir «Effets indésirables»).
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan associé au 5-FU/AF sont comparables à ceux observés en monothérapie.
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a non plus été observée lors de l'association avec le bévacizumab ou le 5-FU/AF.
• -Du fait de l'activité anticholinestérase d'Irinotecan Fresenius, il y a tout lieu de penser qu'il prolonge les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et antagonise le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique sont comparables à ceux observés en monothérapie.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a par ailleurs été observée lors d'association avec le bévacizumab et le 5-FU/l'acide folinique.
• +Du fait de l'activité anticholinestérasique d'Irinotecan Fresenius, les médicaments ayant une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium, tandis que ceux des agents non-dépolarisants peuvent être antagonisés.
• -L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.
• -Kétoconazole: L'administration simultanée d'Irinotecan Fresenius et de kétoconazole entraîne une diminution statistiquement significative de l'AUC du métabolite de l'acide aminopentanoïque et une augmentation marquée de l'AUC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à l'administration seule d'irinotécan.
• -Inhibiteurs de la glucuronidation: En cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.
• -Inducteurs du CYP3A4
• -Anticonvulsivants: L'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques d'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
• -Millepertuis (Hypericum perforatum): Lors d'une étude pharmacocinétique (n= 5), l'administration concomitante de 350 mg/m² d'irinotécan et de 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum) a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
• +L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Cela doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.
• +Kétoconazole: l'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'ASC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'ASC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan.
• +Inhibiteurs de la glucuronidation: en cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Cela doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.
• +Inducteurs du CYP 3A4
• +Anticonvulsivants: l'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques de l'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum): lors d'une étude pharmacocinétique (n=5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m2 et de 900 mg de millepertuis a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
• -Les patients doivent être rendus attentifs à la possibilité de survenue de confusion ou de troubles de la vision dans les 24 heures qui suivent l'administration d'Irinotecan Fresenius; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Les patients doivent être rendus attentifs à la survenue éventuelle d'une confusion ou de troubles de la vision dans les 24 h qui suivent l'administration d'Irinotecan Fresenius; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• -La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration d'Irinotecan Fresenius, constitue la toxicité dose-limitante d'Irinotecan Fresenius. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'Irinotecan Fresenius.
• -La neutropénie constitue un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.
• -Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de l'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1'000), rare (<1/1'000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté avec des indices de leucémie secondaire. Le patient qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et une radiothérapie, a été traité par l'irinotécan et ensuite par d'autres thérapies contenant des substances à base de platine.
• +La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 h après l'administration d'Irinotecan Fresenius, constitue la toxicité limitant la posologie d' Irinotecan Fresenius. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d' Irinotecan Fresenius.
• +La neutropénie constitue un effet toxique qui limite la posologie. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.
• +Les effets indésirables suivants, potentiellement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan, ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un profil de tolérance identique a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec le 5-FU/l'AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par irinotécan et ensuite par un traitement contenant des substances à base de platine.
• -Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78,7% des patients; chez 22,6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Parmi les cycles évaluables, 18% ont eu un nombre de neutrophiles <1000/mm³ et dont 7,6% un nombre de neutrophiles <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
• -En association, une neutropénie a été observée chez 79,5% des patients et a été sévère dans 8,7% des cas.
• -Une neutropénie fébrile a été fréquemment rapportée. Des épisodes infectieux ont été fréquemment observés et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère et ont entraîné deux décès.
• -Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58,7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6,5 g/dl dans 0,9% des cas).
• -En association, une anémie a été rapportée chez 96,5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).
• -En monothérapie, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) a été fréquemment rapportée (au total chez 7,4% des patients traités et 1,8% des cycles) et un nombre de thrombocytes <50'000/mm³ a été observé chez 0,9% des patients et 0,2% des cycles. Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) est observée chez 30,3% des patients et 20,4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50'000/mm³) n'a été observée.
• +Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm3). Pour 18% des cycles évaluables, le nombre de neutrophiles était <1'000/mm³ et pour 7.6% des cycles, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
• +En association, une neutropénie a été observée chez 79.5% des patients et elle s'est avérée sévère dans 8.7% des cas.
• +Une neutropénie fébrile a été rapportée fréquemment. Des épisodes infectieux ont été observés fréquemment et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère avec deux cas de décès.
• +Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58.7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6.5 g/dl dans 0.9% des cas).
• +En association, une anémie a été rapportée chez 96.5% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 3% des cas).
• +En monothérapie, une thrombopénie (<100'000/mm3) a été fréquemment rapportée (chez 7.4% des patients traités et dans 1.8% des cycles thérapeutiques, ainsi que chez 0.9% des patients et dans 0.2% des cycles thérapeutiques avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm3). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombopénie (<100'000/mm3) a été observée chez 30.3% des patients et dans 20.4% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (<50'000/mm3) n'a été observée.
• -Un cas de thrombocytopénie périphérique avec des anticorps antiplaquettaires a été rapporté après la mise sur le marché de l'irinotécan.
• +Un cas de thrombopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la commercialisation d'irinotécan.
• -Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquent».
• +Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquentes».
• -Très rare: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
• +Très rares: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
• -Après la mise sur le marché, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d'irinotécan.
• +Après la commercialisation, de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d'irinotécan ont été recensés.
• -Des cas occasionnels d'hypotension et de défaillance cardio-circulatoire ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par l'irinotécan a surtout été observée chez les patients présentant une affection cardiaque préexistante ou d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques et chez les patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
• +Des cas occasionnels d'hypotension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par irinotécan a surtout été observée en cas d'affection cardiaque préexistante, en présence d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
• -Des infiltrats pulmonaires liés à une pneumonie interstitielle ou à une pneumonie ont été observés occasionnellement. Une dyspnée précoce a été rapportée.
• -Des cas de hoquet ont été signalés depuis la commercialisation.
• +Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une détresse respiratoire précoce a été rapportée.
• +Des cas de myoclonie phrénoglottique (hoquet) ont été signalés depuis la commercialisation.
• -Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et chez 21,6% des patients en association (7,4% des cycles).
• -Les nausées et les vomissements sévères ont été observés très fréquemment en monothérapie, chez environ 10% des patients, malgré un traitement antiémétique, et fréquemment en association, chez 3,5% resp. 5% des patients.
• -Une insuffisance rénale, une hypovolémie, une hyponatrémie, une hypotension et une défaillance circulatoire ont rarement été rapportées en cas de déshydratation liée à une diarrhée et/ou à des vomissements ou une septicémie.
• -Une constipation en relation avec l'irinotécan et/ou le lopéramide est fréquemment observée (chez moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés. De rares cas de perforation intestinale et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative, ont été rapportés.
• -Des cas de colite pseudomembraneuse ont rarement été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
• +Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et chez 21.6% des patients en association (7.4% des cycles).
• +Des nausées et vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, ainsi que fréquemment chez respectivement 3.5% et 5% des patients en association.
• +De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypovolémie, d'hyponatrémie, d'hypotension et de décompensation cardiaque ont été rapportés chez des patients déshydratés, en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou un septicémie.
• +Une constipation associée à la prise d' irinotécan et/ou de lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'obstruction intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés, tout comme de rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative.
• +De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
• -En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.
• +En monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine a été observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.
• -L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51,3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• +L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51.3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7.3% des patients.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire, s'est très fréquemment (42,5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités par monothérapie et chez 6,5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17,6% des patients. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ni neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7,5% des patients traités par association.
• -Des réactions au site d'administration ont été rapportées occasionnellement.
• +Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de créatinine a été observée chez 7.3% des patients.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités en monothérapie et chez 1.5% des patients traités en association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et salivation accrus pendant la perfusion d' irinotécan ou dans les 24 h suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités en association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie et chez 7.5% des patients traités en association.
• +Des réactions aux sites d'injection ont été rapportées occasionnellement.
• -Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cétuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cétuximab sont ceux qui sont attendus avec le cétuximab (p.ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle d'Erbitux.
• +Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cétuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cétuximab sont ceux qui sont attendus avec le cétuximab (par ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
• -Une hypertension de grade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, au 5-FU et à l'acide folinique.
• -En outre, une augmentation de la diarrhée et de la leucopénie de degré 3 et 4 a été constatée chez les patients traités par la quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique. Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l'information professionnelle d'Avastin.
• +Une hypertension de stade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, au 5-FU et à l'acide folinique.
• +En outre, une augmentation des cas de diarrhée et de leucopénie de degré 3 et 4 a été constatée chez les patients traités en quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique.
• +Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
• -Des surdosages pouvant éventuellement mettre la vie en danger ont été rapportés après des doses atteignant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée. Les principaux effets indésirables observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée.
• -Il n'existe aucun antidote connu pour Irinotecan Fresenius. Il faut prendre toutes les mesures de soutien nécessaires pour prévenir une déshydratation due à la diarrhée ou pour traiter une complication infectieuse.
• +Signes et symptômes
• +Des surdoses jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée et susceptibles de présenter un danger vital ont été rapportées.
• +Les effets indésirables principaux observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote connu. En cas de surdosage, il faut prendre toutes les mesures nécessaires pour prévenir une déshydratation due à une diarrhée ou à une complication infectieuse.
• -L01XX19
• -Mécanisme d'action
• -L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camptothécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des cassures simple brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
• -Dans la plupart des tissus, l'irinotécan est métabolisé par les carboxylestérases en un métabolite actif, le SN-38. Celui-ci est plus actif que l'irinotécan pour inhiber la topoisomérase I purifiée et également plus cytotoxique que celui-ci sur diverses lignées de cellules tumorales murines ou humaines.
• -L'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo dans des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également efficace contre les tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).
• +L01CE02
• +Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
• +L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camptothécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des lésions simple-brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et spécifique de la phase S.
• +Dans la plupart des tissus, l'irinotécan est métabolisé par les carboxylestérases en un métabolite actif, le SN-38. Celui-ci est plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur diverses lignées de cellules tumorales murines ou humaines.
• +L'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).
• -Pharmacodynamique
• -Aucune donnée.
• -Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints de cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-fluorouracile (5-FU) et traités selon le schéma d'administration «toutes les 3 semaines». Dans 2 essais cliniques de phase III, irinotécan versus «soins palliatifs» et versus 5-FU, l'irinotécan s'est avéré significativement plus efficace en termes de survie médiane (9,2 versus 6,5 mois, resp. 10,8 versus 8,5 mois).
• -En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de 1re ligne)
• -Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients non prétraités et souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité par irinotécan + 5-FU/AF ou par 5-FU/AF seul, selon le schéma d'administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM) ou selon le schéma «hebdomadaire» (AIO) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (population ITT) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui sous 5-FU/AF seul (34,8% versus 21,9%). Selon le schéma de traitement, les taux sont de 39,6% versus 25,0% (n= 97 patients) pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et 33,1% versus 21,0% (n= 288 patients) pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par irinotécan et 5-FU/AF que dans le groupe traité par 5-FU/AF (16,8 versus 14,0 mois; p= 0,028). Selon le schéma de traitement, les taux sont de 19,2 mois versus 14,1 mois pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et de 15,6 mois versus 13,0 mois pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM).
• +Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-fluorouracile (5-FU) et traités «toutes les 3 semaines». Dans 2 essais cliniques de phase III le à un «traitement de soutien» et au 5-FU respectivement, irinotécan a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9.2 versus 6.5 mois, resp. 10.8 versus 8.5 mois).
• +En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de première intention)
• +Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients atteints d'un cancer colorectal avancé ont été traités en première intention avec irinotécan + 5-FU/AF ou avec l'association 5-FU/AF seule, selon un schéma d'administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration «hebdomadaire» (AIO) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (population ITT) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34.8% versus 21.9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39.6% versus 25.0% (n=97 patients) pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et 33.1% versus 21.0% (n=288 patients) pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par le 5-FU/l'AF: 16.8 versus 14.0 mois (p=0.028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19.2 mois versus 14.1 mois pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et de 15.6 mois versus 13.0 mois pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM).
• -Voir l'information professionnelle d'Erbitux.
• +Voir l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
• -Voir l'information professionnelle d'Avastin.
• +Voir l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
• -Au cours d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été évaluée chez 163 patients traités par une perfusion intraveineuse de 30 minutes «toutes les 3 semaines» à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par une perfusion intraveineuse «hebdomadaire» de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². La pharmacocinétique de l'irinotécan a été comparable avec les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.
• -Concernant le schéma d'administration «toutes les 3 semaines» à la dose recommandée de 350 mg/m² (n= 47), les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) de l'irinotécan et du SN-38 ont été respectivement de l'ordre de 6,2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des AUC correspondantes de 24,8 et 0,56 µg h/ml.
• -Concernant le schéma d'administration «hebdomadaire» à la dose recommandée de 125 mg/m² (n= 64), les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) de l'irinotécan et du SN-38 ont été respectivement de l'ordre de 1,7 µg/ml et 26 ng/ml avec des AUC correspondantes de 10,2 et 0,23 µg h/ml.
• -Aucune accumulation de l'irinotécan ou du SN-38 n'a été observée.
• -La concentration plasmatique maximale (Cmax) de SN-38 est atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.
• -Absorption
• -Sans objet.
• -
• +Dans le cadre d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été étudiée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes «toutes les 3 semaines» à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse «hebdomadaire» de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan était comparable pour les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.
• +Concernant le schéma d'administration «toutes les 3 semaines» à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) d'environ 24.8 et 0.56 µg h/ml respectivement.
• +Concernant le schéma d'administration «hebdomadaire» à la dose recommandée de 125 mg/m² (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des ASC d'env. 10.2 et 0.23 µg h/ml.
• +Aucune accumulation de la molécule-mère et du métabolite SN-38 n'a été observée.
• +La concentration maximale plasmatique (Cmax) en SN-38 était atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) a été en moyenne de 150 l/m².
• -Le taux de liaison aux protéines plasmatiques mesuré in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 150 l/m².
• +La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
• -Chez l'homme, aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le passage de l'irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, le placenta et le lait maternel après administration d'irinotécan marqué au C14.
• +Chez l'homme, aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le passage de l'irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, dans le placenta et dans le lait maternel après administration d'irinotécan marqué au C14.
• -L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif SN-38 glucuronidé (SN-38G). L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé d'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.
• +L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif, le SN-38 glucuronidé (SN-38G).
• +L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé de l'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.
• -La clairance corporelle totale est en moyenne de 15 l/h/m² et la demi-vie d'élimination terminale de 10 h.
• +La clairance corporelle totale est de l'ordre de 15 l/h/m², le temps de demi-vie de la phase terminale de 10 h.
• -Le SN-38 glucuronidé est éliminé par voie biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan).
• -Les transporteurs ATP-dépendants MRP-2 et MXR prennent part à la sécrétion biliaire de l'irinotécan et de ses métabolites.
• +Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0.5% de la dose d'irinotécan).
• +Les systèmes de sécrétion ATP-dépendants MRP-2 et MXR (résistance multi-xénobiotique) prennent part à la sécrétion biliaire de l'irinotécan et de ses métabolites.
• -La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 patients cancéreux souffrant d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale, la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
• +La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux atteints d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients présentant une bilirubinémie comprise entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant une fonction hépatique normale.
• -L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes in vitro dans le test d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ainsi que in vivo dans le test du micronoyau chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.
• +L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro des cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.
• -Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² de surface corporelle (dose inférieure à la moitié de la dose recommandée chez l'homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.
• +Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m2 de surface corporelle (dose inférieure à la moitié de la dose recommandée dans l'espèce humaine), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.
• -Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénicité).
• +Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, fœtotoxicité et tératogénicité).
• -Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait.
• +L'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait de rats allaités.
• +Chez les rats, la radioactivité a été détectée dans le lait au cours des 5 minutes suivant l'administration intraveineuse d'irinotécan radiomarqué. Quatre heures après l'administration, la concentration était jusqu'à 65 fois plus élevée en comparaison de la concentration plasmatique.
• -Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Aucune donnée.
• -Irinotecan Fresenius Solution à diluer pour perfusion:
• +Irinotecan Fresenius solution à diluer pour perfusion:
• -Novembre 2020.
• +Octobre 2021.