• -Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥0.5 x 109/l et la numération des plaquettes ≥50× 109/l.
• +Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥0.5× 109/l et la numération des plaquettes ≥50× 109/l.
• +Ajustement posologique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2
• +Il convient d'éviter l'utilisation concomitante du pomalidomide avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2. Envisager d'autres modes de traitement. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50%.
• +
• -Aucune étude du pomalidomide n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Aucun ajustement posologique du pomalidomide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et nécessitant des dialyses, la dose initiale recommandée est de 3 mg par jour (réduction de la dose de 25%). Les jours d'hémodialyse, le pomalidomide doit être pris après l'hémodialyse.
• -Aucune étude du pomalidomide n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (grade A ou B de la classification de Child-Pugh), la dose initiale recommandée est de 3 mg par jour (réduction de la dose de 25%). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, (grade C de la classification de Child-Pugh) la dose recommandée est de 2 mg (réduction de la dose de 50%).
• -·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes.
• +·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l’absence de spermatozoïdes.
• -Avant le début du traitement
• +- Avant le début du traitement
• -Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• +- Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• -Pendant et après le traitement
• +- Pendant et après le traitement
• -Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise de pomalidomide. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par pomalidomide et au moins pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par pomalidomide doivent remplir les conditions suivantes:
• +Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise d'Imnovid. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Imnovid et au moins pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par Imnovid doivent remplir les conditions suivantes:
• -Les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par pomalidomide ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.
• +Les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par Imnovid ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.
• -Un syndrome de lyse tumorale peut survenir. Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Un syndrome de lyse tumorale peut survenir. Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, et des précautions appropriées doivent être prises.
• -Des cas d’angiœdème et de réactions cutanées sévères ont été rapportés. L’interruption ou l’arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le pomalidomide doit être arrêté en cas d’angiœdème, d’éruption cutanée de grade 4, d’éruption exfoliatrice ou bulleuse. S’il est arrêté en raison de ces réactions, il ne doit pas être réinstauré.
• +Des cas d'angiœdème et de réactions cutanées sévères ont été rapportés. L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3.
• +Le traitement par le pomalidomide doit être arrêté en cas d'angiœdème, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse. S'il est arrêté en raison de ces réactions, il ne doit pas être réinstauré.
• -Des étourdissements et une confusion ont été rapportés. Il convient d’indiquer aux patients les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème.
• +Des étourdissements et une confusion ont été rapportés. Il convient d'indiquer aux patients les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème.
• -Des élévations importantes des taux d’alanine-aminotransférase et de bilirubine sériques ont été observées chez les patients traités par le pomalidomide (voir rubrique «Effets indésirables»). Il existe également des cas d’hépatite qui ont donné lieu à l’arrêt du pomalidomide. Un contrôle régulier de la fonction hépatique est conseillé.
• +Des élévations importantes des taux d'alanine-aminotransférase et de bilirubine sériques ont été observées chez les patients traités par le pomalidomide (voir rubrique «Effets indésirables»). Il existe également des cas d'hépatite, y compris de réactivation de l'hépatite B, qui ont donné lieu à l'arrêt du pomalidomide. Un contrôle régulier de la fonction hépatique est conseillé.
• +Infections
• +De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l'arrêt du traitement par le pomalidomide. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'initiation du traitement par le pomalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration de pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d'infection active par le VHB.
• +
• -L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 104% l’exposition au pomalidomide [intervalle de confiance à 90%, 88% à 122%] par rapport au pomalidomide plus kétoconazole seuls. La survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide.
• +L'administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107% l'exposition moyenne au pomalidomide intervalle de confiance à 90% [91% à 124%] par rapport au pomalidomide plus kétoconazole seuls. L'utilisation concomitante de fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2) et du pomalidomide a augmenté de 125% l'exposition moyenne au pomalidomide intervalle de confiance à 90% [98% à 157%] par rapport au pomalidomide seul chez les volontaires sains. La dose de pomalidomide doit être réduite de 50% en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1'000.
• -Infections
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1 000.
• +Infections#
• -Occasionnel: septicémie neutropénique.
• +Occasionnel: septicémie neutropénique, réactivation du virus de l'hépatite B*, herpès zoster*.
• +# = Tous les termes préférentiels de la classe de système/organe des infections (y compris les infections bactériennes, virales et fongiques) sont mentionnés, à l'exception des infections rares d'intérêt sanitaire public.
• -Occasionnel: pancytopénie (données de pharmacovigilance).
• +Occasionnel: pancytopénie*.
• -Occasionnel: dyspnée, pneumopathie interstitielle y compris des cas de pneumopathie inflammatoire (pharmacovigilance).
• +Occasionnel: dyspnée, pneumopathie interstitielle y compris des cas de pneumopathie inflammatoire*.
• +Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales*.
• -Occasionnel: hyperbilirubinémie, élévation des paramètres hépatiques et hépatite (pharmacovigilance).
• +Occasionnel: hyperbilirubinémie, élévation des paramètres hépatiques et hépatite*.
• -Fréquent: éruption cutanée (voir ci-dessus rubrique «Autres mises en garde et précautions»), prurit, peau sèche, hyperhydrose, sueurs nocturnes.
• +Fréquent: éruption cutanée, prurit, peau sèche, hyperhydrose, sueurs nocturnes.
• +Occasionnel: carcinome baso-cellulaire et carcinome épidermoïde de la peau*.
• +
• -Réactions allergiques (p.ex. angioedème, urticaire; données de pharmacovigilance).
• +Occasionnel: Réactions allergiques (p.ex. angioedème, urticaire)*.
• -Occasionnel: syndrome de lyse tumorale (données de pharmacovigilance).
• +Occasionnel: syndrome de lyse tumorale*.
• +* = Données de pharmacovigilance
• -Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 50 mg chez des volontaires sains et à des doses répétées de 10 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un myélome multiple. Il n'a pas été rapporté d'événements indésirables graves liés à un surdosage.
• -Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de pomalidomide et on ignore si le pomalidomide ou ses métabolites sont dialysables.
• +Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 50 mg chez des volontaires sains et à des doses répétées de 10 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un myélome multiple. Il n'a pas été rapporté d'événements indésirables graves liés à un surdosage. Le pomalidomide est éliminé par hémodialyse.
• -Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide. Le pomalidomide inhibe la prolifération des cellules malignes hématopoïétiques et il inhibe également in vitro la prolifération des lignées cellulaires résistantes au lénalidomide. Il stimule la prolifération des lymphocytes T et la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles (Natural killer - NK), il inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (par ex. TNF-α et IL-6) et bloque la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
• +Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
• +Le pomalidomide inhibe la prolifération des cellules malignes hématopoïétiques et il inhibe également in vitro la prolifération des lignées cellulaires résistantes au lénalidomide. Il stimule la prolifération des lymphocytes T et la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles (Natural killer - NK), il inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (par ex. TNF-α et IL-6) et bloque la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
• -La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LD-dex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HD-dex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).Dans le bras pomalidomide la survie globale médiane n'était pas encore obtenu. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).
• +La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LD-dex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HD-dex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).
• +Dans le bras pomalidomide la survie globale médiane n'était pas encore obtenu. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).
• -Le pomalidomide atteint une concentration plasmatique maximale (Cmax) en 2 à 3 heures et après administration d'une dose orale unique, son absorption est >70%. La biodisponibilité est à peu près dose-proportionnelle. Sa biodisponibilité n'est pas affectée lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses et en calories. Le pomalidomide peut être administré indépendamment des repas.
• +Le pomalidomide atteint une concentration plasmatique maximale (Cmax) en 2 à 3 heures et après administration d'une dose orale unique, son absorption est >70%. La biodisponibilité est à peu près dose-proportionnelle. Sa biodisponibilité n'est pas affectée lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses et en calories. Le pomalidomide peut être administré en dehors des repas.
• +La Cmax du pomalidomide avait augmenté de 14% tandis que l'ASC du pomalidomide avait diminué de 32% chez 14 volontaires sains de sexe masculin qui, après une dose orale unique de 4 mg de pomalidomide, avaient fumé 25 cigarettes par jour pendant une période de 10 jours, par rapport à 13 volontaires sains de sexe masculin non-fumeurs.
• -On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique chez les sujets âgés, la population pédiatrique et les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique la population pédiatrique.
• +Pharmacocinétique chez les sujets âgés
• +Chez des patients âgés de 61 à 82 ans, les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'ASC (0-∞) et de la Cmax étaient en général similaires à ceux de patients plus jeunes.
• +Pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance rénale
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du pomalidomide n'étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥60 ml/minute). L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2% avec un intervalle de confiance à 90% [77,4% à 120,6%] chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe ≥30 et ≤45 ml/minute/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2% avec un intervalle de confiance à 90% [79,7% à 127,0%] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr <30 ml/minute ou DFGe <30 ml/minute/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8% avec un IC à 90% [7,5% à 70,0%] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr <30 ml/minute nécessitant des dialyses) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
• +Pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• +Les paramètres pharmacocinétiques sont légèrement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Par rapport aux volontaires sains, l'exposition moyenne au pomalidomide est augmentée de 51% (intervalle de confiance à 90% [9% à 110%] ) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, de 58% (intervalle de confiance à 90% [13% à 119%]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et de 72% (intervalle de confiance à 90%, [24% à 138%]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Décembre 2015.
• +Janvier 2017.