• -Imnovid, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement du myélome multiple (MM) en rechute et réfractaire chez les patients ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs (comportant le lénalidomide et le bortézomib) et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• +Imnovid, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement du myélome multiple (MM) chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide.
• +Imnovid, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs (comportant le lénalidomide et le bortézomib) et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• -La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 d'un cycle répété de traitement de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg/jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• -La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques.
• -Ajustements posologiques du fait d'une hématotoxicité
• +Imnovid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) chez les patients atteints d'un myélome multiple, ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
• +La dose initiale recommandée d'Imnovid est de 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle répété de traitement de 21 jours.
• +La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 et la dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg/jour par voie orale une fois par jour, l'administration devant suivre le schéma posologique indiqué au tableau 1.
• +La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie.
• +Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour Imnovid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +(image)
• +* Pour les patients âgés de >75 ans, voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Imnovid en association avec la dexaméthasone (Pd) chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs
• +La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 d'un cycle répété de traitement de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques.
• +Le schéma posologique est indiqué au tableau 2.
• +Tableau 2: Schéma posologique recommandé pour Imnovid en association avec la dexaméthasone
• +(image)
• +* Pour les patients âgés de >75 ans, voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Ajustements posologiques ou interruption du traitement
• +Hématotoxicité
• -Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥0.5× 109/l et la numération des plaquettes ≥50× 109/l.
• +Imnovid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd): pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1× 109/l et la numération des plaquettes ≥50× 109/l.
• +Imnovid en association avec la dexaméthasone (Pd): pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥0.5 x 109/l et la numération des plaquettes ≥50× 109/l.
• +Pour des précisions relatives aux ajustements posologiques en raison d'une toxicité au bortézomib, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +
• -L’interruption ou l’arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3.
• -Pomalidomide doit être arrêté en cas d’angioedème, d’éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d’éruption bulleuse, ou de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d’une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS). Après l’interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris.
• +L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3.
• +Pomalidomide doit être arrêté en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, ou de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS). Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris.
• -Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg/jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
• +Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire.
• +Imnovid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) après au moins un traitement antérieur
• +Chez les patients âgés de >75 ans, la dose de dexaméthasone est de 10 mg une fois par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 21 jours pour les cycles 1-8, et à partir du cycle 9, de 10 mg une fois par jour aux jours 1, 2, 8 et 9 d'un cycle de 21 jours.
• +Imnovid en association avec la dexaméthasone (Pd) après au moins 2 traitements antérieurs
• +Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg un fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le pomalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le pomalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +
• -·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l’absence de spermatozoïdes.
• +·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes.
• -On a rapporté des événements thrombo-emboliques veineux. C'est pourquoi, un traitement anticoagulant est conseillé (sauf s'il est contre-indiqué). La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.
• +On a rapporté des événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). C'est pourquoi, un traitement anticoagulant est conseillé (sauf s'il est contre-indiqué). La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.
• +Affections cardiaques
• +Des cas d'insuffisance cardiaque, y compris d'insuffisance cardiaque congestive, d'œdème pulmonaire et de fibrillation auriculaire ont été rapportés, surtout chez les patients ayant présenté une affection cardiaque antérieure ou des facteurs de risque cardiaque. Lorsqu'il est envisagé de traiter ces patients par le pomalidomide, la prudence s'impose ainsi qu'une surveillance régulière des signes et symptômes d'une insuffisance cardiaque.
• +
• -Des cas d’angiœdème et de réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique - TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d’éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. L’interruption ou l’arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Pomalidomide doit être arrêté en cas d’angiœdème, d’éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d’éruption bulleuse, ou de suspicion d’un SJS, d’une TEN ou d’un DRESS. Après l’interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris.
• +Des cas d'angiœdème et de réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique - TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d'éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Pomalidomide doit être arrêté en cas d'angiœdème, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, ou de suspicion d'un SJS, d'une TEN ou d'un DRESS. Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris.
• +Des infections (24,0 à 30,9% de grade 3 ou 4) se sont présentées chez 55,0 à 80,2% des patients qui avaient reçu un traitement d'association avec le pomalidomide dans des études cliniques. Des infections des voies respiratoires supérieures et des pneumonies étaient les infections qui sont survenues le plus fréquemment. Des infections à issue fatale (grade 5) sont survenues chez 2,7 à 4,0% des patients. Chez 2,0 à 2,9% des patients, les infections ont conduit à l'arrêt du pomalidomide.
• +Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue d'infections doivent être étroitement surveillés. Il convient de conseiller à tous les patients de contacter immédiatement un médecin dès le premier signe d'une infection (p.ex. toux, fièvre, etc.), afin d'en diminuer si possible la sévérité par un traitement précoce.
• +Troubles rénaux
• +Dans des études cliniques, on a observé un taux plus élevé d'effets indésirables hématologiques (anémie et thrombocytopénie) et rénaux (lésions rénales aiguës) (voir aussi «Propriétés/Effets») chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≤45 ml/min, et ayant reçu le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Ces patients doivent être soigneusement surveillés.
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le pomalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +
• -Le pomalidomide n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et n'a montré dans les études in vitro aucun ou un faible effet inhibiteur sur la «Breast Cancer Resistant Protein» (BCRP), les transporteurs «Organic Anion Transporter Protein» (OATP)1B1, OATP1B3, «Organic Cation Transporter» OAT1 et OAT3 ainsi que sur le transporteur «Organic Anion Transporter Protein» OCT2.
• +Le pomalidomide n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et n'a montré dans les études in vitro aucun ou un faible effet inhibiteur sur la «Breast Cancer Resistant Protein» (BCRP), les transporteurs «Organic Anion Transporter Protein» (OATP) 1B1, OATP1B3, «Organic Cation Transporter» OAT1 et OAT3 ainsi que sur le transporteur «Organic Anion Transporter Protein» OCT2.
• -Un total de 455 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire a été exposé à 4 mg de pomalidomide.
• +Imnovid en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) chez des patients présentant un myélome multiple, ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +Dans l'étude randomisée CC-4047-MM-007, 278 patients ont reçu le pomalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone.
• +Les maladies du sang et du système lymphatique les plus fréquemment rapportées étaient la neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la neuropathie périphérique sensitive. L'effet indésirable sévère le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (11,5%).
• +Imnovid en association avec la dexaméthasone (Pd) chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs
• +Dans trois études cliniques (CC-4047-MM-003, CC-4047-MM-002 et CC-4047-IFM-2009-02), 455 patients ont été exposés à 4 mg de pomalidomide.
• -L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (12,5%).
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rares (1/1000, ≥1/10’000); très rares (<1/10’000).
• +L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (12,5%).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rares (1/1000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
• -Très fréquent: pneumonie (14,9%), infections des voies respiratoires supérieures (11,2%).
• -Fréquent: bronchite, bronchopneumonie, infection des voies respiratoires, sinusite, rhinopharyngite, infections des voies urinaires, candidose, candidose orale.
• -Occasionnel: septicémie neutropénique, réactivation du virus de l’hépatite B*, herpès zoster*.
• -# = Tous les termes préférentiels de la classe de système/organe des infections (y compris les infections bactériennes, virales et fongiques) sont mentionnés, à l’exception des infections rares d’intérêt sanitaire public.
• +Très fréquent: infections des voies respiratoires supérieures (20,9%), pneumonie (19,1%), bronchite (14,0%), infection virale des voies respiratoires supérieures (11,2%).
• +Fréquent: septicémie, choc septique, colite à Clostridium difficile, bronchopneumonie, grippe, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires, infections des voies respiratoires basses, bronchiolite, infection pulmonaire, sinusite, rhinopharyngite, candidose, candidose orale.
• +Occasionnel: septicémie neutropénique, herpès zoster*.
• +Rare: réactivation du virus de l'hépatite B*.
• +# = Tous les termes préférentiels de la classe de système/organe des infections (y compris les infections bactériennes, virales et fongiques) sont mentionnés, à l'exception des infections rares d'intérêt sanitaire public.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Fréquent: carcinome baso-cellulaire.
• +Occasionnel: carcinome épidermoïde de la peau*.
• +
• -Très fréquent: neutropénie (47,9%), anémie (44,0%), thrombocytopénie (27,3%), leucopénie (13,0%).
• +Très fréquent: neutropénie (47,9%), anémie (44,0%), thrombocytopénie (36,7%), leucopénie (13,0%).
• -Très fréquent: perte de l‘appétit (11,6%).
• -Fréquent: déshydratation, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésiémie.
• +Très fréquent: hypokaliémie (15,5%), hyperglycémie (14,4%), perte de l'appétit (11,6%).
• +Fréquent: déshydratation, hyponatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésiémie.
• -Fréquent: troubles du sommeil, confusion, anxiété, dépression, modification de l’humeur.
• +Très fréquent: troubles du sommeil (16,2%).
• +Fréquent: confusion, anxiété, dépression, modification de l'humeur.
• -Très fréquent: vertiges (11,6%).
• -Fréquent: neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive, tremblements, syncope, somnolence, léthargie, diminution du niveau de conscience, céphalées, dysgueusie.
• +Très fréquent: neuropathie périphérique sensitive (47,8%), vertiges (17,3%), tremblements (10,8%).
• +Fréquent: neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitivomotrice, syncope, somnolence, léthargie, diminution du niveau de conscience, céphalées, dysgueusie, paresthésie.
• -Fréquent: vision trouble.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vision trouble, cataracte.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Très fréquent: dyspnée (20,2%), toux (15,8%).
• -Fréquent: embolie pulmonaire, toux productive, nez bouché, douleur oropharyngée, dysphonie, saignements de nez, dyspnée à l‘effort.
• +Très fréquent: toux (20,5%), dyspnée (20,2%).
• +Fréquent: embolie pulmonaire, toux productive, nez bouché, douleur oropharyngée, dysphonie, saignements de nez, dyspnée à l'effort.
• -Très fréquent: constipation (23,3%), diarrhée (22,2%), nausées (15,6%).
• -Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, sécheresse buccale.
• +Très fréquent: constipation (36,7%), diarrhée (33,8%), nausées (17,6%), vomissements (11,5%).
• +Fréquent: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, stomatite, sécheresse buccale, ventre ballonné.
• -Fréquent: augmentation de l’alanine aminotransférase.
• +Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase.
• -Occasionnel: carcinome baso-cellulaire et carcinome épidermoïde de la peau*.
• -Très rares: syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
• -Occasionnel: Réactions allergiques (p. ex. angioedème, urticaire)*.
• +Occasionnel: réactions allergiques (p.ex. angioedème, urticaire)*.
• -Très fréquent: dorsalgies (18,2%), douleurs osseuses (13,6%), spasmes musculaires (13,0%).
• -Fréquent: arthralgie, douleurs de l’appareil locomoteur, douleurs musculo-squelettiques dans le thorax, douleurs dans une des extrémités/douleurs dans les membres, faiblesse musculaire.
• +Très fréquent: dorsalgies (18,7%), faiblesse musculaire (13,7%), douleurs osseuses (13,6%), spasmes musculaires (13,0%).
• +Fréquent: arthralgie, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs musculo-squelettiques dans le thorax, douleurs dans une des extrémités/douleurs dans les membres.
• -Fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire, augmentation de la créatininémie.
• +Fréquent: lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, affection rénale chronique, rétention urinaire, augmentation de la créatininémie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: fatigue (32,5%), fièvre (23,7%), asthénie (18,2%), œdème périphérique (13,6%).
• -Fréquent: aggravation de l’état général, douleurs thoraciques, douleurs, frissons.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue (37,1%), œdème périphérique (33,8%), fièvre (23,7%), asthénie (18,2%).
• +Fréquent: aggravation de l'état général, douleurs thoraciques, douleurs, frissons, douleurs thoraciques non cardiaques, œdème.
• +Investigations
• +Fréquent: perte de poids.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: chute.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le pomalidomide est un dérivé du thalidomide et se présente sous forme d'un racémate. Il possède des propriétés immunomodulatrices ainsi qu'anti-angiogénétiques.
• -Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
• +Le pomalidomide est un dérivé du thalidomide et se présente sous forme d'un racémate. Il possède des propriétés immunomodulatrices ainsi qu'antiangiogénétiques.
• +Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
• +In vitro, en présence du pomalidomide, les protéines substrats Aiolos et Ikaros font l'objet d'une ubiquitination et ensuite d'une dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs. In vivo, le traitement par le pomalidomide donne lieu à une diminution du taux d'Ikaros chez les patients atteints d'un myélome multiple en rechute réfractaire au lénalidomide.
• +Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) à plus faible dose
• +Une étude clinique multicentrique, randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III (CC-4047-MM-007) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) à plus faible dose comparé au bortézomib et à la dexaméthasone (Vd) à plus faible dose chez des patients adultes préalablement traités, qui avaient reçu au moins un traitement antérieur, dont un devait être un traitement par le lénalidomide.
• +Les patients dans le bras PVd ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. La dexaméthasone à plus faible dose de 20 mg a été administrée une fois par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 14 jours du cycle 1 jusqu'au cycle 8 inclus et ensuite une fois par jour aux jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle suivant de 21 jours à partir du cycle 9. Les patients âgés de >75 ans ont reçu 10 mg de dexaméthasone conformément au même schéma thérapeutique que les patients plus jeunes. Le bortézomib (1,3 mg/m2/dose) a été administré aux jours 1, 4, 8 et 11 du cycle de 21 jours, du cycle 1 jusqu'au cycle 8 inclus et ensuite à la même dose aux jours 1 et 8 du cycle de 21 jours à partir du cycle 9. Dans le bras Vd, le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés à la même dose et conformément au même schéma thérapeutique que celui du bras PVd. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Lorsqu'il était nécessaire de traiter les symptômes d'une toxicité, les doses avaient été réduites ou le traitement temporairement interrompu ou arrêté.
• +Au total, 559 patients ont été randomisés: 281 dans le bras PVd et 278 dans le bras Vd. 54% des patients étaient de sexe masculin d'un âge médian de la population totale de 68 ans (min., max.: 27, 89 ans). Environ 70% des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2% dans le bras PVd, 68,7% dans le bras Vd). Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient généralement bien équilibrées dans les deux bras.
• +Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (SSP). La SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès. La réponse a été évaluée par un comité indépendant d'évaluation de la réponse (IRAC, Independent Response Adjudication Committee) conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) en utilisant l'analyse de la population en intention de traiter comme analyse principale. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale.
• +Pour la population en ITT, après un suivi médian de 15,9 mois, la médiane de SSP était de 11,20 mois (IC à 95%: 9,66; 13,73) dans le bras PVd. Dans le bras Vd, la médiane de SSP était de 7,10 mois (IC à 95%: 5,88; 8,48). La SSP dans le bras PVd était significativement plus longue que dans le bras Vd: HR 0,61 (IC à 95%: 0,49; 0,77) et suggérait une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 39% dans le bras PVd.
• +Chez les patients avec une CrCl initiale <45 ml/min, la médiane de SSP était de 7,16 mois (IC à 95%: 1,94; 10,74) dans le bras PVd (N = 37) comparé à 4,44 mois (IC à 95%: 2,83; 9,49) dans le bras Vd (N = 38); HR = 1,06, IC à 95%: 0,61; 1,83.
• +D'après une analyse intermédiaire actuelle de la survie globale (gel des données le 15 septembre 2018; suivi médian de 26,2 mois) 116/281 (41,3%) des patients dans le bras PVd étaient décédés et 126/278 (45,3%) dans le bras Vd. La médiane de la survie globale d'après l'évaluation de Kaplan-Meier était de 40,5 mois pour le bras PVd et 30,5 mois pour le bras Vd; HR = 0,91, IC à 95%: 0,70, 1,18, avec un taux global d'événements de 43,3%.
• +Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose (Pd)
• +
• -La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LD-dex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HD-dex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).
• -Dans le bras pomalidomide la survie globale médiane n'était pas encore obtenu. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).
• +La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LD-dex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HD-dex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).Dans le bras pomalidomide la survie globale médiane n'était pas encore obtenu. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).
• -Le pomalidomide n'a pas montré d'effets mutagènes dans les tests de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour. Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse.
• +Le pomalidomide n'a pas montré d'effets mutagènes dans les tests de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg/jour. Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse.
• -Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1 000 mg/kg/jour. L'examen de l'utérus le 13e jour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d'embryons viables et une augmentation des pertes post-implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC24h: 39 960 ng-h/ml; exposition 99 fois supérieure comparativement à la dose clinique la plus faible testée de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.
• +Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1000 mg/kg/jour. L'examen de l'utérus le 13e jour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d'embryons viables et une augmentation des pertes post-implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC24h: 39960 ng·h/ml; exposition 99 fois supérieure comparativement à la dose clinique la plus faible testée de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.
• -Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s'est avéré tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure. Dans l'étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, des malformations ou une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d'alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (corps vertébraux et/ou arcs neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1 000 mg/kg/jour). Il n'a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1 000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été <25 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 34 340 ng-h/ml le 17e jour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour, on a observé une légère augmentation des pertes post-implantatoires et une légère baisse du poids fœtal à la naissance. A la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations fœtales consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence d'ossification métacarpienne, défaut d'alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d'ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé); dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau; position anormale de l'artère sous-clavière droite; absence du lobe intermédiaire du poumon; implantation basse des reins; modifications de la morphologie hépatique; ossification absente ou incomplète du pelvis; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de 10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure 10 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 418 ngh/ml le 19e jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).
• +Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s'est avéré tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure. Dans l'étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, des malformations ou une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d'alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (corps vertébraux et/ou arcs neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1000 mg/kg/jour). Il n'a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été <25 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 34340 ng·h/ml le 17e jour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fœtales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour, on a observé une légère augmentation des pertes post-implantatoires et une légère baisse du poids fœtal à la naissance. A la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations fœtales consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence d'ossification métacarpienne, défaut d'alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d'ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé); dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau; position anormale de l'artère sous-clavière droite; absence du lobe intermédiaire du poumon; implantation basse des reins; modifications de la morphologie hépatique; ossification absente ou incomplète du pelvis; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de 10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure 10 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 418 ng·h/ml le 19e jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).
• -Janvier 2018.
• +Juillet 2019.