• -Principe actif: Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas).
• +Principe actif: Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas)
• -En cas de suspicion d'effets indésirables, la dose de Signifor peut être passagèrement réduite. Il est recommandé de réduire la dose par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
• -Les patients doivent être examinés un mois après le début du traitement par Signifor, afin d'évaluer le bénéfice clinique. Une augmentation de la dose à 0.9 mg (deux fois par jour) peut être envisagée en cas de réponse au traitement, dans la mesure où la dose de 0.6 mg a été bien tolérée par le patient. Un arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne répondant pas au traitement par Signifor après deux mois. Les patients présentant une diminution cliniquement significative du cortisol libre urinaire [CLU] et une amélioration des signes et symptômes de la maladie doivent poursuivre le traitement par Signifor tant qu'ils en tirent un bénéfice. La réduction maximale du CLU est observée typiquement après deux mois de traitement.
• -En cas d'oubli d'une dose de Signifor, l'injection suivante doit être administrée à l'heure prévue. Ne pas administrer une dose double pour rattraper un oubli.
• +En cas de suspicion d’effets indésirables, la dose de Signifor peut être passagèrement réduite. Il est recommandé de réduire la dose par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
• +Les patients doivent être examinés un mois après le début du traitement par Signifor, afin d’évaluer le bénéfice clinique. Une augmentation de la dose à 0.9 mg (deux fois par jour) peut être envisagée en cas de réponse au traitement, dans la mesure où la dose de 0.6 mg a été bien tolérée par le patient. Un arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne répondant pas au traitement par Signifor après deux mois. Les patients présentant une diminution cliniquement significative du cortisol libre urinaire [CLU] et une amélioration des signes et symptômes de la maladie doivent poursuivre le traitement par Signifor tant qu’ils en tirent un bénéfice. La réduction maximale du CLU est observée typiquement après deux mois de traitement.
• +En cas d’oubli d’une dose de Signifor, l’injection suivante doit être administrée à l’heure prévue. Ne pas administrer une dose double pour rattraper un oubli.
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). La dose initiale recommandée est de 0.3 mg deux fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B). La dose maximale recommandée est de 0.6 mg deux fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Signifor ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). La dose initiale recommandée est de 0.3 mg deux fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B). La dose maximale recommandée est de 0.6 mg deux fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Signifor ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.
• +La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez l’enfant et l’adolescent.
• -Les données concernant l'utilisation de Signifor chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.
• +Les données concernant l’utilisation de Signifor chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n’indique qu’un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• -Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). Une suppression rapide de l'ACTH peut provoquer un hypocortisolisme passager dont les signes sont faiblesse, fatigue, manque d'appétit, nausées, vomissements, hypotension, hyponatrémie ou hypoglycémie, voire crise addisonienne. Des cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans l'étude de phase III; ils sont généralement survenus au cours des deux premiers mois du traitement. Selon la situation clinique, une interruption du traitement, une réduction de la dose de Signifor et/ou une substitution temporaire par des glucocorticoïdes à faibles doses peuvent s'avérer nécessaires. Les patients doivent être régulièrement contrôlés et informés des symptômes associés à un hypocortisolisme.
• +Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d’ACTH (hormone adrénocorticotrope). Une suppression rapide de l’ACTH peut provoquer un hypocortisolisme passager dont les signes sont faiblesse, fatigue, manque d’appétit, nausées, vomissements, hypotension, hyponatrémie ou hypoglycémie, voire crise addisonienne. Des cas d’hypocortisolisme ont été rapportés dans l’étude de phase III; ils sont généralement survenus au cours des deux premiers mois du traitement. Selon la situation clinique, une interruption du traitement, une réduction de la dose de Signifor et/ou une substitution temporaire par des glucocorticoïdes à faibles doses peuvent s’avérer nécessaires. Les patients doivent être régulièrement contrôlés et informés des symptômes associés à un hypocortisolisme.
• -Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement de la maladie de M. Cushing par le pasiréotide. Une hyperglycémie, une augmentation de la glycémie à jeun et de l'HbA1c, et moins souvent une hypoglycémie, ont été observées au cours des études cliniques réalisées. La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus important en présence d'un état prédiabétique et d'un diabète sucré manifeste. Le statut glycémique (glycémie à jeun [GAJ] et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'automesure de la glycémie et/ou la mesure de la GAJ doivent être effectuées toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié, ainsi que toutes les semaines pendant les deux à quatre premières semaines suivant une augmentation de la dose. La GAJ doit être surveillée jusqu'à trois semaines après la fin du traitement et les taux d'HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
• -En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster un traitement de l'hyperglycémie, en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être réduite ou le traitement arrêté. Les patients atteints de maladie de Cushing et présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme des taux d'HbA1c >8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p.ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiés avant et pendant le traitement.
• +Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement de la maladie de M. Cushing par le pasiréotide. Une hyperglycémie, une augmentation de la glycémie à jeun et de l’HbA1c, et moins souvent une hypoglycémie, ont été observées au cours des études cliniques réalisées. La survenue d’une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d’insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus important en présence d’un état prédiabétique et d’un diabète sucré manifeste. Le statut glycémique (glycémie à jeun [GAJ] et HbA1c) doit être évalué avant l’instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L’automesure de la glycémie et/ou la mesure de la GAJ doivent être effectuées toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié, ainsi que toutes les semaines pendant les deux à quatre premières semaines suivant une augmentation de la dose. La GAJ doit être surveillée jusqu’à trois semaines après la fin du traitement et les taux d’HbA1c jusqu’à trois mois après la fin du traitement.
• +En cas de survenue d’une hyperglycémie, il est indiqué d’instaurer ou d’ajuster un traitement de l’hyperglycémie, en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l’insuline et/ou de l’insuline. Si l’hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être réduite ou le traitement arrêté. Les patients atteints de maladie de Cushing et présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme des taux d’HbA1c >8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p. ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiés avant et pendant le traitement.
• -Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Il convient de surveiller étroitement les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie comprenant des antécédents de bradycardie cliniquement significative, un bloc de type Mobitz II, une insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), un status après un infarctus du myocarde, un angor instable et des antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• -·Une étude chez des volontaires sains a révélé que le pasiréotide allonge l'intervalle QT sur l'ECG. La pertinence clinique de cet allongement est inconnue. Un QTcF >500 ms a été mesuré chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques, sont survenus une seule fois et n'ont pas eu de conséquence clinique. Aucun épisode de «torsade de pointes» n'a été observé dans ces études ou dans des études cliniques réalisées dans d'autres populations de patients. Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de prolongation de l'intervalle QT, p.ex. en cas de syndrome du QT long congénital.
• +Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Il convient de surveiller étroitement les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie comprenant des antécédents de bradycardie cliniquement significative, un bloc de type Mobitz II, une insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), un status après un infarctus du myocarde, un angor instable et des antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l’équilibre électrolytique peut s’avérer nécessaire.
• +-Une étude chez des volontaires sains a révélé que le pasiréotide allonge l’intervalle QT sur l’ECG. La pertinence clinique de cet allongement est inconnue. Un QTcF > 500 ms a été mesuré chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques, sont survenus une seule fois et n’ont pas eu de conséquence clinique. Aucun épisode de «torsade de pointes» n’a été observé dans ces études ou dans des études cliniques réalisées dans d’autres populations de patients. Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de prolongation de l’intervalle QT, p. ex. en cas de syndrome du QT long congénital.
• -·patients prenant des antiarythmiques ou d'autres substances connues pour entraîner un allongement du QT.
• +·patients prenant des antiarythmiques ou d’autres substances connues pour entraîner un allongement du QT.
• -Il est recommandé de surveiller une éventuelle influence sur l'intervalle QTc et de réaliser un ECG de départ avant de débuter le traitement par Signifor, puis en cas d'indication clinique. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigées avant le traitement par Signifor et la kaliémie et la magnésémie doivent être surveillées régulièrement au cours du traitement.
• +Il est recommandé de surveiller une éventuelle influence sur l’intervalle QTc et de réaliser un ECG de départ avant de débuter le traitement par Signifor, puis en cas d’indication clinique. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigées avant le traitement par Signifor et la kaliémie et la magnésémie doivent être surveillées régulièrement au cours du traitement.
• -De légères élévations transitoires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide chez les sujets sains et chez les patients. Une élévation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans de rares cas. Tous ces cas d'élévation concomitante ont été constatés dans les 10 jours suivant le début du traitement par Signifor, tous les sujets se sont rétablis sans conséquence clinique et les paramètres hépatiques sont revenus à leurs valeurs initiales après l'interruption du traitement. Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement et pendant les deux à trois premiers mois du traitement (après 1, 2, 4, 8 et 12 semaines) par Signifor, puis en cas d'indication clinique.
• -Chez les patients présentant une augmentation des taux de transaminases, ces taux doivent être confirmés par une deuxième analyse de la fonction hépatique. Chez les patients présentant des taux élevés de transaminases, des contrôles fréquents de la fonction hépatique doivent être réalisés jusqu'à ce que les valeurs soient revenues aux niveaux pré-thérapeutiques.
• +De légères élévations transitoires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide chez les sujets sains et chez les patients. Une élévation concomitante de l’ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3 x LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2 x LSN a été observée dans de rares cas. Tous ces cas d’élévation concomitante ont été constatés dans les 10 jours suivant le début du traitement par Signifor, tous les sujets se sont rétablis sans conséquence clinique et les paramètres hépatiques sont revenus à leurs valeurs initiales après l’interruption du traitement. Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement et pendant les deux à trois premiers mois du traitement (après 1, 2, 4, 8 et 12 semaines) par Signifor, puis en cas d’indication clinique.
• +Chez les patients présentant une augmentation des taux de transaminases, ces taux doivent être confirmés par une deuxième analyse de la fonction hépatique. Chez les patients présentant des taux élevés de transaminases, des contrôles fréquents de la fonction hépatique doivent être réalisés jusqu’à ce que les valeurs soient revenues aux niveaux pré-thérapeutiques.
• -·en cas de survenue d'un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique
• -·en cas d'élévation persistante des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) à ≥5× LSN
• -·en cas d'élévation concomitante des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× LSN et de la bilirubine à ≥2× LSN.
• -Après une interruption du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu'au rétablissement de la fonction hépatique. Le traitement ne doit pas être repris.
• +en cas de survenue d’un ictère ou d’autres signes évocateurs d’une altération cliniquement significative de la fonction hépatique
• +en cas d’élévation persistante des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase (ALAT) à ≥ 5 x LSN
• +en cas d’élévation concomitante des taux d’ALAT ou d’ASAT à ≥ 3 x LSN et de la bilirubine à ≥ 2 x LSN.
• +Après une interruption du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu’au rétablissement de la fonction hépatique. Le traitement ne doit pas être repris.
• -Une déficience en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et est encore plus fréquente après une radiothérapie de l'hypophyse. Les patients atteints de maladie de Morbus Cushing dont l'évolution est persistante ou récidivante peuvent donc présenter une déficience en une ou plusieurs hormones hypophysaires. L'action pharmacologique du pasiréotide simulant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que l'ACTH ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (p.ex. TSH/T4 libre, GH/IGF-1) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor et périodiquement au cours du traitement, en cas d'indication clinique.
• +Une déficience en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et est encore plus fréquente après une radiothérapie de l’hypophyse. Les patients atteints de maladie de Morbus Cushing dont l’évolution est persistante ou récidivante peuvent donc présenter une déficience en une ou plusieurs hormones hypophysaires. L’action pharmacologique du pasiréotide simulant l’action de la somatostatine, l’inhibition d’hormones hypophysaires autres que l’ACTH ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (p. ex. TSH/T4 libre, GH/IGF-1) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor et périodiquement au cours du traitement, en cas d’indication clinique.
• -Les expérimentations animales réalisées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont montré des effets sur la fonction reproductrice féminine (cf. rubrique «Données précliniques»). La pertinence clinique de ces effets chez l'être humain est inconnue.
• -Les bénéfices thérapeutiques d'une réduction ou d'une normalisation du taux sérique de cortisol chez les patientes atteintes d'une maladie de Cushing traitées par le pasiréotide peuvent entraîner une amélioration de la fertilité.
• -Les patientes en âge de procréer doivent le cas échéant être informées de la nécessité d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Les expérimentations animales réalisées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont montré des effets sur la fonction reproductrice féminine (cf. rubrique «Données précliniques»). La pertinence clinique de ces effets chez l’être humain est inconnue.
• +Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction ou d’une normalisation du taux sérique de cortisol chez les patientes atteintes d’une maladie de Cushing traitées par le pasiréotide peuvent entraîner une amélioration de la fertilité.
• +Les patientes en âge de procréer doivent le cas échéant être informées de la nécessité d’utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel d'interactions médicamenteuses.
• -Le pasiréotide est modérément lié aux protéines, présente une grande stabilité métabolique et n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des principales enzymes hépatiques basées sur le CYP450. Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n'est pas un inducteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives. Le pasiréotide n'est pas un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1) et OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1), les transporteurs d'influx OATP 1B1 ou 1B3 ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) et BSEP (bile salt export pump).
• -Influence du pasiréotide sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Un petit nombre de données publiées suggèrent que les analogues de la somatostatine pourraient exercer une diminution indirecte de la clearance métabolique des substances métabolisées par les enzymes du CYP450 en inhibant la sécrétion de l'hormone de croissance. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure l'éventualité d'un tel effet indirect du pasiréotide. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de médicaments ayant un faible indice thérapeutique et métabolisés essentiellement par le CYP3A4 (p.ex. quinidine, terfénadine).
• -Chez le chien, le pasiréotide a diminué le taux sanguin de ciclosporine en diminuant l'absorption intestinale de ciclosporine. On ignore si une telle interaction se produit aussi chez l'être humain. Un ajustement de la dose de ciclosporine peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de ciclosporine.
• -La biodisponibilité de la bromocriptine peut être augmentée en cas d'administration concomitante de bromocriptine et d'analogues de la somatostatine. On ne peut exclure l'éventualité d'un tel effet du pasiréotide.
• +Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer le potentiel d’interactions médicamenteuses.
• +Le pasiréotide est modérément lié aux protéines, présente une grande stabilité métabolique et n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des principales enzymes hépatiques basées sur le CYP450. Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d’efflux glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n’est pas un inducteur de la P-gp à des concentrations cliniquement significatives. Le pasiréotide n’est pas un substrat du transporteur d’efflux BCRP (breast cancer resistance protein) ni des transporteurs d’influx OCT1 (organic cation transporter 1) et OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s’attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l’UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1), les transporteurs d’influx OATP 1B1 ou 1B3 ou les transporteurs d’efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) et BSEP (bile salt export pump).
• +Influence du pasiréotide sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Un petit nombre de données publiées suggèrent que les analogues de la somatostatine pourraient exercer une diminution indirecte de la clearance métabolique des substances métabolisées par les enzymes du CYP450 en inhibant la sécrétion de l’hormone de croissance. Les données disponibles ne permettent pas d’exclure l’éventualité d’un tel effet indirect du pasiréotide. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de pasiréotide et de médicaments ayant un faible indice thérapeutique et métabolisés essentiellement par le CYP3A4 (p. ex. quinidine, terfénadine).
• +Chez le chien, le pasiréotide a diminué le taux sanguin de ciclosporine en diminuant l’absorption intestinale de ciclosporine. On ignore si une telle interaction se produit aussi chez l’être humain. Un ajustement de la dose de ciclosporine peut donc s’avérer nécessaire en cas d’administration concomitante de pasiréotide et de ciclosporine.
• +La biodisponibilité de la bromocriptine peut être augmentée en cas d’administration concomitante de bromocriptine et d’analogues de la somatostatine. On ne peut exclure l’éventualité d’un tel effet du pasiréotide.
• -La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Signifor et de médicaments antiarythmiques ou de principes actifs susceptibles de prolonger l'intervalle QT (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de Signifor et de médicaments antiarythmiques ou de principes actifs susceptibles de prolonger l’intervalle QT (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• -Le risque potentiel pour l'être humain étant inconnu, Signifor ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel pour l’être humain étant inconnu, Signifor ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré un passage du pasiréotide dans le lait (cf. «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor ne doit pas être administré aux mères allaitantes.
• +On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré un passage du pasiréotide dans le lait (cf. «Données précliniques»). Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor ne doit pas être administré aux mères allaitantes.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d'altérer l'aptitude à la conduite, tels que des vertiges et rarement des hypoglycémies, ont cependant été rapportés au cours de l'utilisation du pasiréotide. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Signifor avant qu'il conduise un véhicule ou utilise des machines.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d’altérer l’aptitude à la conduite, tels que des vertiges et rarement des hypoglycémies, ont cependant été rapportés au cours de l’utilisation du pasiréotide. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Signifor avant qu’il conduise un véhicule ou utilise des machines.
• -Au total, 201 patients atteints de maladie de Morbus Cushing ont reçu un traitement par Signifor dans les études de phases II et III. Le profil de sécurité de Signifor correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l'exception d'une incidence et d'une sévérité accrues des hyperglycémies sous Signifor. Les données ci-dessous concernent 162 patients atteints de maladie de Cushing, ayant été traités dans l'étude de phase III par 0.6 mg ou 0.9 mg de Signifor deux fois par jour. La fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes posologiques. La plupart des effets ont été de grade 1 ou 2 (57.4%). Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez 35.8% des patients et des effets de grade 4 chez 2.5% des patients; ceux-ci étaient le plus souvent liés à une hyperglycémie. Les EI les plus fréquents (incidence >10%) ont été: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, cholélithiase, hyperglycémie, diabète sucré, fatigue et augmentation de l'HbA1c.
• +Au total, 201 patients atteints de maladie de Morbus Cushing ont reçu un traitement par Signifor dans les études de phases II et III. Le profil de sécurité de Signifor correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l’exception d’une incidence et d’une sévérité accrues des hyperglycémies sous Signifor. Les données ci-dessous concernent 162 patients atteints de maladie de Cushing, ayant été traités dans l’étude de phase III par 0.6 mg ou 0.9 mg de Signifor deux fois par jour. La fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes posologiques. La plupart des effets ont été de grade 1 ou 2 (57.4%). Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez 35.8% des patients et des effets de grade 4 chez 2.5% des patients; ceux-ci étaient le plus souvent liés à une hyperglycémie. Les EI les plus fréquents (incidence >10%) ont été: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, cholélithiase, hyperglycémie, diabète sucré, fatigue et augmentation de l’HbA1c.
• -Aucun cas de surdosage n'est connu chez des patients ayant reçu le pasiréotide par voie sous-cutanée. Des doses atteignant jusqu'à 2.1 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains; une diarrhée a été un effet indésirable très fréquent.
• -En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié correspondant à l'état clinique du patient jusqu'à la disparition des symptômes.
• +Aucun cas de surdosage n’est connu chez des patients ayant reçu le pasiréotide par voie sous-cutanée. Des doses atteignant jusqu’à 2.1 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains; une diarrhée a été un effet indésirable très fréquent.
• +En cas de surdosage, il est recommandé d’instaurer un traitement de soutien approprié correspondant à l’état clinique du patient jusqu’à la disparition des symptômes.
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d’action
• -Des études in vitro ont montré une surexpression de sstr5 par les cellules tumorales corticotropes de patients atteints de maladie de Morbus Cushing, tandis que d'autres sous-types de récepteurs sont exprimés à un plus faible niveau ou ne sont pas exprimés. Le pasiréotide se lie aux récepteurs sstr des cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l'ACTH et les active, ce qui provoque l'inhibition de la sécrétion d'ACTH.
• +Des études in vitro ont montré une surexpression de sstr5 par les cellules tumorales corticotropes de patients atteints de maladie de Morbus Cushing, tandis que d’autres sous-types de récepteurs sont exprimés à un plus faible niveau ou ne sont pas exprimés. Le pasiréotide se lie aux récepteurs sstr des cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l’ACTH et les active, ce qui provoque l’inhibition de la sécrétion d’ACTH.
• -Dans une étude de phase I chez des sujets normaux, le pasiréotide a été administré avec ou sans antidiabétiques oraux (metformine, natéglinide, vildagliptine, liraglutide) pendant 7 jours. Un test oral de tolérance au glucose a été effectué avant le début du traitement et au jour 7. Dans les 5 bras de l'étude, l'AUC du glucose a augmenté de plus de 100% après la première administration de pasiréotide par rapport à la valeur initiale. Au jour 7, la différence par rapport à la valeur initiale a été de 69% sans antidiabétiques, de 60% en cas d'association avec la metformine, de 49% avec le natéglinide, de 38% avec la vildagliptine et de 19% avec le liraglutide. Cela est en corrélation avec une réduction de 79% de la sécrétion d'insuline que la vildagliptine et le liraglutide ont en partie antagonisée. La metformine n'a pas eu d'effet important.
• +Dans une étude de phase I chez des sujets normaux, le pasiréotide a été administré avec ou sans antidiabétiques oraux (metformine, natéglinide, vildagliptine, liraglutide) pendant 7 jours. Un test oral de tolérance au glucose a été effectué avant le début du traitement et au jour 7. Dans les 5 bras de l’étude, l’AUC du glucose a augmenté de plus de 100% après la première administration de pasiréotide par rapport à la valeur initiale. Au jour 7, la différence par rapport à la valeur initiale a été de 69% sans antidiabétiques, de 60% en cas d’association avec la metformine, de 49% avec le natéglinide, de 38% avec la vildagliptine et de 19% avec le liraglutide. Cela est en corrélation avec une réduction de 79% de la sécrétion d’insuline que la vildagliptine et le liraglutide ont en partie antagonisée. La metformine n’a pas eu d’effet important.
• -L'effet de Signifor sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT (ouvertes, contrôlées, cross-over ciblées). Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une posologie de 1950 μg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal mesuré par rapport au placebo a été de 17.5 ms (IC à 90%: 15.53; 19.38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 μg deux fois par jour et de 1950 μg deux fois par jour, le QTcI moyen mesuré par rapport au placebo a été respectivement de 13.19 ms (IC à 90%: 11.38; 15.01) et de 16.12 ms (IC à 90%: 14.30; 17.95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 μg deux fois par jour (-10.39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 μg deux fois par jour (-14.91 bpm).
• +L’effet de Signifor sur l’intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT (ouvertes, contrôlées, cross-over ciblées). Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l’intervalle QT a été observé. Dans l’une des études réalisée avec une posologie de 1950 μg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal mesuré par rapport au placebo a été de 17.5 ms (IC à 90%: 15.53; 19.38). Dans l’autre étude réalisée à des doses de 600 μg deux fois par jour et de 1950 μg deux fois par jour, le QTcI moyen mesuré par rapport au placebo a été respectivement de 13.19 ms (IC à 90%: 11.38; 15.01) et de 16.12 ms (IC à 90%: 14.30; 17.95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 μg deux fois par jour (-10.39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 μg deux fois par jour (-14.91 bpm).
• -Dans une étude de phase III, en double aveugle, multicentrique, randomisée, 162 patients atteints de maladie de Morbus Cushing persistante ou récidivante après adénorésection, pour qui une opération n'était pas indiquée ou qui refusaient l'intervention, ont été traités pendant 12 mois soit par 0.6 mg soit par 0.9 mg de pasiréotide deux fois par jour.
• -Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un taux moyen de CLU sur 24 h ≤2× LSN et des taux inférieurs ou égaux aux taux initiaux, ont poursuivi le traitement en aveugle jusqu'au 6e mois, à la dose attribuée par randomisation. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l'insu a été levé et la dose a été augmentée de 0.3 mg deux fois par jour. Après 6 mois de traitement, les patients ont commencé une période de traitement en ouvert de 6 mois. En l'absence de succès thérapeutique après 6 mois, ou si le succès ne s'était pas maintenu pendant la période de traitement en ouvert, la dose pouvait être augmentée de 0.3 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée. La dose maximale injectée a été de 1.2 mg s.c. deux fois par jour. En cas d'intolérance, la posologie pouvait être diminuée à tout moment par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
• -Le principal critère d'efficacité était le pourcentage de patients de chaque groupe thérapeutique qui avaient obtenu une normalisation du taux moyen de cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez lesquels la dose n'avait pas été augmentée pendant cette période (par rapport à la dose initiale attribuée par randomisation). Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment les modifications par rapport au début de l'étude du taux de CLU sur 24 h, de l'ACTH plasmatique, du taux sérique de cortisol, des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing et de la qualité de vie liée à la santé (HRQL), évaluée au moyen de la CushingQoL. Toutes les analyses reposaient sur les groupes de doses randomisées.
• -Les caractéristiques initiales des deux groupes de doses étaient comparables, à l'exception d'une différence notable dans le taux moyen de CLU sur 24 h (1.156 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour); valeurs normales: de 30 à 145 nmol/24 h).
• +Dans une étude de phase III, en double aveugle, multicentrique, randomisée, 162 patients atteints de maladie de Morbus Cushing persistante ou récidivante après adénorésection, pour qui une opération n’était pas indiquée ou qui refusaient l’intervention, ont été traités pendant 12 mois soit par 0.6 mg soit par 0.9 mg de pasiréotide deux fois par jour.
• +Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un taux moyen de CLU sur 24 h ≤2 x LSN et des taux inférieurs ou égaux aux taux initiaux, ont poursuivi le traitement en aveugle jusqu’au 6e mois, à la dose attribuée par randomisation. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l’insu a été levé et la dose a été augmentée de 0.3 mg deux fois par jour. Après 6 mois de traitement, les patients ont commencé une période de traitement en ouvert de 6 mois. En l’absence de succès thérapeutique après 6 mois, ou si le succès ne s’était pas maintenu pendant la période de traitement en ouvert, la dose pouvait être augmentée de 0.3 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée. La dose maximale injectée a été de 1.2 mg s.c. deux fois par jour. En cas d’intolérance, la posologie pouvait être diminuée à tout moment par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
• +Le principal critère d’efficacité était le pourcentage de patients de chaque groupe thérapeutique qui avaient obtenu une normalisation du taux moyen de cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez lesquels la dose n’avait pas été augmentée pendant cette période (par rapport à la dose initiale attribuée par randomisation). Les critères d’évaluation secondaires étaient notamment les modifications par rapport au début de l’étude du taux de CLU sur 24 h, de l’ACTH plasmatique, du taux sérique de cortisol, des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing et de la qualité de vie liée à la santé (HRQL), évaluée au moyen de la CushingQoL. Toutes les analyses reposaient sur les groupes de doses randomisées.
• +Les caractéristiques initiales des deux groupes de doses étaient comparables, à l’exception d’une différence notable dans le taux moyen de CLU sur 24 h (1.156 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour); valeurs normales: de 30 à 145 nmol/24 h).
• -L'étude a satisfait l'objectif principal d'efficacité dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour, car la limite inférieure de l'IC à 95% est supérieure au seuil prédéfini de 15%. Ce succès thérapeutique observé dans le groupe ayant reçu 0.9 mg deux fois par jour a cependant semblé être plus important chez les patients qui avaient un taux initial moyen de CLU plus faible. Dans les deux groupes de doses, Signifor a déjà entraîné une réduction rapide et nette du CLU moyen après un mois et cette réduction s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le taux de succès après 12 mois était comparable à celui observé après 6 mois et s'est élevé à 13.4% dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et à 25.0% dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour. Le taux de succès des patients contrôlés (CLU ≤1.0× LSN) et partiellement contrôlés (CLU >1.0× LSN, mais avec une diminution du CLU ≥50%) après 6 mois a été respectivement de 34% (0.6 mg deux fois par jour) et de 41% (0.9 mg deux fois par jour) des patients randomisés. Les patients non contrôlés après un ou deux mois ont eu une plus forte probabilité (90%) d'être encore non contrôlés après 6 et 12 mois.
• +L’étude a satisfait l’objectif principal d’efficacité dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour, car la limite inférieure de l’IC à 95% est supérieure au seuil prédéfini de 15%. Ce succès thérapeutique observé dans le groupe ayant reçu 0.9 mg deux fois par jour a cependant semblé être plus important chez les patients qui avaient un taux initial moyen de CLU plus faible. Dans les deux groupes de doses, Signifor a déjà entraîné une réduction rapide et nette du CLU moyen après un mois et cette réduction s’est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le taux de succès après 12 mois était comparable à celui observé après 6 mois et s’est élevé à 13.4% dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et à 25.0% dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour. Le taux de succès des patients contrôlés (CLU ≤1.0 x LSN) et partiellement contrôlés (CLU >1.0 x LSN, mais avec une diminution du CLU ≥50%) après 6 mois a été respectivement de 34% (0.6 mg deux fois par jour) et de 41% (0.9 mg deux fois par jour) des patients randomisés. Les patients non contrôlés après un ou deux mois ont eu une plus forte probabilité (90%) d’être encore non contrôlés après 6 et 12 mois.
• -Après injection s.c., le pasiréotide est absorbé rapidement et complètement et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0.25-0.5 heure. La Cmax et l'AUC sont à peu près proportionnelles à la dose après administration de doses uniques et multiples.
• +Après injection s.c., le pasiréotide est absorbé rapidement et complètement et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0.25-0.5 heure. La Cmax et l’AUC sont à peu près proportionnelles à la dose après administration de doses uniques et multiples.
• -Le pasiréotide est vraisemblablement un substrat de la P-gp, le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'a pas été évalué.
• +Le pasiréotide est vraisemblablement un substrat de la P-gp, le passage dans le liquide céphalo-rachidien n’a pas été évalué.
• -Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains.
• -Le pasiréotide présente une faible clearance chez les volontaires sains (6.7 l/h) et les patients atteints de maladie de Cushing (3.8 l/h). Le pasiréotide a une demi-vie effective longue (t½ environ de 12 h) chez les volontaires sains.
• +Le pasiréotide s’est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains.
• +Le pasiréotide présente une faible clearance chez les volontaires sains (6.7 l/h) et les patients atteints de maladie de Cushing (3.8 l/h). Le pasiréotide a une demi-vie effective longue (t1/2 environ de 12 h) chez les volontaires sains.
• -Le pasiréotide est éliminé essentiellement sous forme inchangée par la bile et seulement dans une faible mesure par les reins. 55.9 ± 6.63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'administration, dont 48.3 ± 8.16% de la radioactivité a été mesurée dans les fèces et 7.63 ± 2.03% dans l'urine.
• +Le pasiréotide est éliminé essentiellement sous forme inchangée par la bile et seulement dans une faible mesure par les reins. 55.9 ± 6.63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l’administration, dont 48.3 ± 8.16% de la radioactivité a été mesurée dans les fèces et 7.63 ± 2.03% dans l’urine.
• -La pharmacocinétique du pasiréotide n'a pas été étudiée dans ce groupe d'âge.
• +La pharmacocinétique du pasiréotide n’a pas été étudiée dans ce groupe d’âge.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'âge n'a pas d'effet notable sur la pharmacocinétique du pasiréotide. Cependant, aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été effectuée chez les patients ≥65 ans.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l’âge n’a pas d’effet notable sur la pharmacocinétique du pasiréotide. Cependant, aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été effectuée chez les patients ≥65 ans.
• -Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ainsi qu'une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 0,9 mg n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
• +Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ainsi qu’une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,9 mg n’a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Dans une étude clinique réalisée chez des patients insuffisants hépatiques (Child-Pugh A, B et C) auxquels une dose unique de 600 µg de pasiréotide a été administrée par voie sous-cutanée sous forme de Signifor s.c., des expositions significativement plus élevées ont été retrouvées en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Après correction des effets des covariantes (âge, BMI et albumine), l'AUCinf a augmenté de 60% à 79%, la Cmax de 67% à 69%, et la CL/F a diminué de 37% et 44% par rapport au groupe contrôle.
• +Dans une étude clinique réalisée chez des patients insuffisants hépatiques (Child-Pugh A, B et C) auxquels une dose unique de 600 µg de pasiréotide a été administrée par voie sous-cutanée sous forme de Signifor s.c., des expositions significativement plus élevées ont été retrouvées en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Après correction des effets des covariantes (âge, BMI et albumine), l’AUCinf a augmenté de 60% à 79%, la Cmax de 67% à 69%, et la CL/F a diminué de 37% et 44% par rapport au groupe contrôle.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'appartenance ethnique, le sexe et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l’appartenance ethnique, le sexe et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor.
• -Les études de sécurité non cliniques ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les principales observations ont été un plus faible poids de l'hypophyse, une éosinophilie des somatotrophes (rat) ou une augmentation de l'acidophilie de l'hypophyse (singe), une inhibition de la prise de poids corporelle et de la croissance (incluant la croissance osseuse chez les rongeurs), une réduction du poids hépatique, une augmentation des enzymes hépatiques (rongeurs) et une réduction de la cellularité des organes hématopoïétiques. Les effets constatés dans les études non cliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l'exposition maximale aux doses thérapeutiques humaines.
• -Dans les études de pharmacologie de sécurité, le pasiréotide n'a pas entraîné d'effets indésirables sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires. Une diminution de l'activité générale et de l'activité comportementale a été observée chez la souris à une dose de 12 mg/kg, ce qui correspond à 32 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (DMRH) par rapport à la surface.
• -Le pasiréotide s'est avéré non génotoxique dans deux tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames et test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains). Le pasiréotide n'a pas eu d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau in vivo chez le rat, à des doses atteignant jusqu'à 50 mg/kg. Ceci correspond à une dose presque 250 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale recommandée pour l'être humain (DMRH), par rapport à la surface.
• -Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris transgénique n'ont pas montré de potentiel carcinogène.
• -Dans les études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour (rat) et 1 mg/kg/jour (lapin)) et une exposition (AUC 0 à 24 h) 145 fois (rat) et 6.5 fois (lapin) supérieure à la DMRH. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de malrotations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 40 fois l'exposition à la DMRH), une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. Une réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (6.5 fois l'exposition à la DMRH). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface). Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard de croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (10 fois la DMRH, par rapport à la surface). Après le sevrage, la prise de poids corporel chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible. Des doses de pasiréotide allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface) n'ont pas eu d'influence sur la fertilité des rats mâles. Les expérimentations animales ont montré une diminution de la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0.1 mg/kg/jour (0.6 fois la DMRH, rapportée à la surface) comme la diminution du nombre de conceptions vivantes et de sites d'implantation l'a montré. Une réduction du nombre de corps jaunes, des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour (5 fois la DMRH, par rapport à la surface).
• +Les études de sécurité non cliniques ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les principales observations ont été un plus faible poids de l’hypophyse, une éosinophilie des somatotrophes (rat) ou une augmentation de l’acidophilie de l’hypophyse (singe), une inhibition de la prise de poids corporelle et de la croissance (incluant la croissance osseuse chez les rongeurs), une réduction du poids hépatique, une augmentation des enzymes hépatiques (rongeurs) et une réduction de la cellularité des organes hématopoïétiques. Les effets constatés dans les études non cliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l’exposition maximale aux doses thérapeutiques humaines.
• +Dans les études de pharmacologie de sécurité, le pasiréotide n’a pas entraîné d’effets indésirables sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires. Une diminution de l’activité générale et de l’activité comportementale a été observée chez la souris à une dose de 12 mg/kg, ce qui correspond à 32 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain (DMRH) par rapport à la surface.
• +Le pasiréotide s’est avéré non génotoxique dans deux tests de génotoxicité in vitro (test d’Ames et test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains). Le pasiréotide n’a pas eu d’effets génotoxiques dans un test du micronoyau in vivo chez le rat, à des doses atteignant jusqu’à 50 mg/kg. Ceci correspond à une dose presque 250 fois supérieure à la dose thérapeutique maximale recommandée pour l’être humain (DMRH), par rapport à la surface.
• +Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris transgénique n’ont pas montré de potentiel carcinogène.
• +Dans les études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide s’est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour (rat) et 1 mg/kg/jour (lapin)) et une exposition (AUC 0 à 24 h) 145 fois (rat) et 6.5 fois (lapin) supérieure à la DMRH. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de malrotations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 40 fois l’exposition à la DMRH), une fréquence accrue d’avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. Une réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (6.5 fois l’exposition à la DMRH). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n’a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu’à une dose de 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface). Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard de croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (10 fois la DMRH, par rapport à la surface). Après le sevrage, la prise de poids corporel chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible. Des doses de pasiréotide allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (52 fois la DMRH, par rapport à la surface) n’ont pas eu d’influence sur la fertilité des rats mâles. Les expérimentations animales ont montré une diminution de la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0.1 mg/kg/jour (0.6 fois la DMRH, rapportée à la surface) comme la diminution du nombre de conceptions vivantes et de sites d’implantation l’a montré. Une réduction du nombre de corps jaunes, des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour (5 fois la DMRH, par rapport à la surface).
• -Aucune donnée de tolérance avec d'autres produits n'a été collectée. La solution injectable de pasiréotide doit être utilisée non diluée et ne doit pas être mélangée avec d'autres produits médicaux.
• -Mode d'emploi
• -Signifor est administré par voie sous-cutanée en auto-injection. Pour prévenir tout inconfort local, il est recommandé de laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant l'injection. Le médecin ou un professionnel de la santé doit apprendre au patient comment injecter Signifor par voie sous-cutanée.
• -Il faut éviter les injections répétées au niveau du même site ou de sites proches dans un court délai. L'injection ne doit pas être faite au niveau de sites présentant des signes d'irritations ou d'inflammations. Les sites d'injection privilégiés sont la cuisse et la région abdominale (à l'exception du nombril et de la taille).
• -Les ampoules ne doivent être ouvertes qu'immédiatement avant l'utilisation et tout reste doit être éliminé.
• +Aucune donnée de tolérance avec d’autres produits n’a été collectée. La solution injectable de pasiréotide doit être utilisée non diluée et ne doit pas être mélangée avec d’autres produits médicaux.
• +Mode d’emploi
• +Signifor est administré par voie sous-cutanée en auto-injection. Pour prévenir tout inconfort local, il est recommandé de laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant l’injection. Le médecin ou un professionnel de la santé doit apprendre au patient comment injecter Signifor par voie sous-cutanée.
• +Il faut éviter les injections répétées au niveau du même site ou de sites proches dans un court délai. L’injection ne doit pas être faite au niveau de sites présentant des signes d’irritations ou d’inflammations. Les sites d’injection privilégiés sont la cuisse et la région abdominale (à l’exception du nombril et de la taille).
• +Les ampoules ne doivent être ouvertes qu’immédiatement avant l’utilisation et tout reste doit être éliminé.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Pour assurer une utilisation irréprochable du produit, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit apprendre au patient comment utiliser Signifor en ampoule. Se reporter à l'information destinée aux patients pour de plus amples instructions sur l'utilisation de Signifor en ampoule pour injection.
• -Précautions spéciales pour l'élimination
• +Pour assurer une utilisation irréprochable du produit, le médecin ou un autre professionnel de la santé doit apprendre au patient comment utiliser Signifor en ampoule. Se reporter à l’information destinée aux patients pour de plus amples instructions sur l’utilisation de Signifor en ampoule pour injection.
• +Précautions spéciales pour l’élimination
• -61254 (Swissmedic).
• +61254 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Recordati AG, 6340 Baar
• -Novembre 2017.
• +Novembre 2017