• -Hypertension artérielle avec hypertrophie du ventricule gauche
• +Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
• -La dose initiale et d'entretien habituelle se monte à 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Helvepharm 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg une fois par jour. La posologie maximale se monte à 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Helvepharm 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Losartan HCT Helvepharm 100 mg/12,5 mg est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec Losartan Helvepharm 100 mg et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• +La dose initiale et d'entretien habituelle est de 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Helvepharm 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg une fois par jour. La posologie maximale est de 1 comprimé pelliculé de Losartan HCT Helvepharm 100 mg/25 mg une fois par jour ou de 2 comprimés pelliculés de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Losartan HCT Helvepharm 100 mg/12,5 mg est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec Losartan Helvepharm 100 mg et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• -Patients âgés/Troubles fonctionnels rénaux et hépatiques
• +Patients âgés/Troubles rénaux et hépatiques
• -Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Losartan HCT Helvepharm 50 mg/12,5 mg n'est nécessaire. Losartan HCT Helvepharm 100 mg/12,5 mg et Losartan HCT Helvepharm 100 mg/25 mg ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• +Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Losartan HCT Helvepharm 50/12,5 mg n'est nécessaire. Losartan HCT Helvepharm 100/12,5 mg et Losartan HCT Helvepharm 100/25 mg ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• -·Losartan HCT Helvepharm est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA ou avec un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +·Losartan HCT Helvepharm est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +Elévation du potassium sérique
• +L'emploi simultané d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir «Interactions»).
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire
• +Dans le cadre de deux études épidémiologiques fondée sur le registre national danois du cancer, un risque accru de cancers de la peau de type non mélanocytaire sous forme de carcinome basocellulaire (CBC) et de carcinome épidermoïde (CE) a été observé lors de l'exposition à des doses cumulées croissantes d'hydrochlorothiazide. L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait constituer un mécanisme potentiel impliqué dans le développement du cancer de la peau non mélanocytaire.
• +Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de cancer de la peau non mélanocytaire, et de la nécessité de contrôler régulièrement leur peau à la recherche de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute modification cutanée suspecte. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il sera conseillé aux patients, à titre préventif, de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une protection solaire adéquate en cas d'exposition. Les modifications cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, si nécessaire au moyen d'un examen histologique de biopsies Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanocytaire, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation d'hydrochlorothiazide (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
• -L'efficacité et la sécurité du médicament chez les enfants et les adolescents n'ont pas été contrôlées.
• +L'efficacité et la sécurité du médicament n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• -En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• +En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• -Les études cliniques n'ont révélé aucune différence en fonction de l'âge au niveau de l'efficacité ou de la sécurité d'un traitement avec losartan potassique/hydrochlorothiazide.
• +Des études cliniques ont montré l'absence d'effets liés à l'âge en ce qui concerne l'efficacité ou de la sécurité d'un traitement avec losartan potassique/hydrochlorothiazide.
• -Dans le cadre d'études pharmacocinétiques cliniques, aucune interaction cliniquement significative avec les substances ci-après n'a été observée: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, (voir plus bas: hydrochlorothiazide, alcool, barbituriques ou narcotiques), kétoconazole et érythromycine. Le phénobarbital a, en tant qu'inducteur enzymatique, entraîné une diminution de 20% de l'AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l'AUC du losartan, mais non de son métabolite actif. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Pour la rifampicine et le fluconazole, des réductions du taux du métabolite actif ont été rapportées. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.
• -Comme avec d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de compléments potassiques ou de sels de régime contenant du potassium peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
• -Comme sous d'autres médicaments qui influencent l'excrétion de sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
• +Dans le cadre d'études pharmacocinétiques cliniques, aucune interaction cliniquement significative avec les substances ci-après n'a été observée: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, (voir plus bas: hydrochlorothiazide, alcool, barbituriques ou narcotiques), kétoconazole et érythromycine. Le phénobarbital a, en tant qu'inducteur enzymatique, entraîné une diminution d'env. 20% de l'AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l'AUC du losartan, mais non de son métabolite actif. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Pour la rifampicine et le fluconazole, des réductions du taux du métabolite actif ont été rapportées. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.
• +Comme d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (tels que les médicaments contenant du triméthoprime) peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
• +Comme d'autres médicaments qui influencent l'excrétion de sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
• -Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d'anions. Des doses isolées de cholestyramine et de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption gastrointestinale dans des proportions pouvant atteindre respectivement 85% et 43%.
• +Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d'anions. Des doses isolées de cholestyramine et de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption gastro-intestinale dans des proportions pouvant atteindre respectivement 85% et 43%.
• -Antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2: l'administration d'antirhumatismaux non-stéroïdiens, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, peut diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
• +Antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2: l'administration d'antirhumatismaux non-stéroïdiens, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, peut diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
• -On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par un ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement avec un ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• -Ces effets indésirables sont normalement associés à une utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fœtales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fœtus.
• +Ces effets indésirables sont normalement associés à l'utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fœtales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fœtus.
• -Compte tenu des risques d'un volume plasmatique réduit et d'une ischémie placentaire sans effets bénéfiques sur l'évolution de la maladie, l'administration d'hydrochlorothiazide doit être évitée en cas d'oedèmes gestationnels, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie.
• +Compte tenu des risques d'un volume plasmatique réduit et d'une ischémie placentaire sans effets bénéfiques sur l'évolution de la maladie, l'administration d'hydrochlorothiazide doit être évitée en cas d'œdèmes gestationnels, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie.
• -Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes d'organes et mentionnés dans l'ordre décroissant des fréquences: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000), y compris des cas isolés rapportés.
• +Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes d'organes et mentionnés dans l'ordre décroissant des fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000), y compris des cas isolés rapportés.
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire [CPNM] (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome épidermoïde [CE]).
• +
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -De rares cas de réactions anaphylactiques, angio-œdème y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été observés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angio-œdème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
• +De rares cas de réactions anaphylactiques, d'angio-œdèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angio-œdème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Au cours d'études contrôlées, menées en double aveugle chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle, céphalées ont été observés chez 14,1% des patients traités avec le losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
• -Troubles oculaires
• +Au cours d'études contrôlées, menées en double aveugle chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle, des céphalées ont été observés chez 14,1% des patients traités avec le losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CBC et CE): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et des cancers de la peau de type non mélanocytaire a été observée (voir aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l'angiotensine-II (Type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cœur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu'in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
• +Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l'angiotensine-II (type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cœur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu'in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
• -Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• +Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• -Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70-80% de la baisse obtenue après 5-6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• -Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie, l'excrétion fractionnelle et d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.
• +Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70 -80% de la baisse obtenue après 5 - 6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• +Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie et l'excrétion fractionnelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.
• -La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6-12 heures environ.
• +La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6 - 12 heures environ.
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71'553 cas de CBC et de 8'629 cas de CE, appariés respectivement à 1'430'883 et 172'462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63'067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques «(risk set sampling»). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Les deux composants de Losartan HCT Helvepharm ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux d'angiotensine II plasmatique, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• +Les deux composants de Losartan HCT Helvepharm ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux plasmatiques d'angiotensine II, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• -Étude LIFE
• -L'étude interventionelle avec le losartan sur la réduction des événements cardiovasculaires évalués lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE), était une vaste étude multicentrique multinationale randomisée menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9'193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne: 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1'195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1'326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1'468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
• +Etude LIFE
• +L'étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des critères d'évaluation lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE), était une vaste étude multicentrique, multinationale, randomisée, menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9'193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne: 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1'195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1'326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1'468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
• -Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation se montait à 4,8 ans.
• -Le critère principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaire et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13% (p=0,021) des critères principaux combinés (voir le graphique 1).
• -La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.
• +Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaire et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13% (p=0,021) des critères d'évaluation principaux combinés (voir le graphique 1).
• +La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères d'évaluation associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.
• -Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère principal combiné décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• -Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p=0,001). Le taux des événements cardiovasculaires de mortalité et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère combiné principal semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).
• -Critères des études life
• +Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus) du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• +Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements de mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère d'évaluation combiné principal semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).
• +Critères d'évaluation de l'étude LIFE
• -Critère combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• -Composantes du critère combiné principal
• +Critère d'évaluation combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• +Composantes du critère d'évaluation combiné principal
• -* Par 1'000 années-patients de suivi.
• +* Par 1000 années-patients de suivi.
• -D'autres critères cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisations coronariennes ou périphériques ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l'HVG dans l'ECG.
• -L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes chez des patients atteints de diabète sucré (n= 1'195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n= 1'326) dans antécédents. En ce qui concerne les principaux critères combinés, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Losartan HCT Helvepharm est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps avec le losartan et l'hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaire.
• +D'autres critères d'évaluation cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisation coronarienne ou périphérique ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères d'évaluation entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l'HVG dans l'ECG.
• +L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes chez des patients atteints de diabète sucré (n=1195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n=1326) dans leurs antécédents. En ce qui concerne le principal critère d'évaluation combiné, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Losartan HCT Helvepharm est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps avec le losartan et l'hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
• -Les événements favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
• -En revanche, au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire chez les patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8'660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère principal composite (décès d'origine cardio-vasculaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde).
• -Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible de subir un événement cardiovasculaire défavorable que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n=533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements cardiovasculaires défavorables ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1'000 années-patients) et 46 événements cardiovasculaires défavorables parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1'000 années-patients).
• +Les résultats favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
• +En revanche, au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez les patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère d'évaluation principal composite (décès d'origine cardiovasculaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde).
• +Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible d'atteindre le critère d'évaluation principal combiné que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements du critère d'évaluation principal ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) contre 46 parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
• -Après prise orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3–4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a pas constaté de variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
• +Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 - 4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a pas constaté de variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
• -L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40-70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5–6 l/kg.
• +L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40-70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5-6 l/kg.
• -Après prise orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6–9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• -L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après prise orale de losartan marqué au 14C, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• +L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après administration orale de losartan marqué au 14C, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
• -Chez les patients âgés, la concentration plasmatique à l'état stationnaire de l'hydrochlorothiazide est plus élevée et la clairance systémique considérablement ralentie par rapport aux patients jeunes.
• +Chez les patients âgés, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre de l'hydrochlorothiazide est plus élevée et la clairance systémique considérablement ralentie par rapport aux patients jeunes.
• -Conservation
• +Stabilité
• -Juin 2015.
• +Décembre 2018.