• -Principe actif: clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas.
• -Excipients: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 75 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas
• +Excipients
• +Noyau: mannitolum (E421), cellulosum microcristallinum, macrogolum 6000 (E1521), hydroxypropylcellulosum (E463),ricini oleum hydrogenatum.
• +Pelliculage: lactosum (3 mg pour Clopidrax 75 mg et 12 mg pour Clopidrax 300 mg), hypromellosum, titanii dioxidum (E171), triacetinum (E1518), ferrum oxidatum rubrum (E172), cera carnauba (E903).
• +
• +
• -Prévention des accidents vasculaires ischémiques d'origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu'à env. 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu'à 5 semaines) ou lors d'artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.
• -En association avec l'AAS chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• -En association avec l'AAS après fibrinolyse chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST.
• -Clopidogrel est employé pour la prévention des événements thrombotiques après pose de stent coronarien, en association avec l'acide acétylsalicylique.
• +Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte pour la prévention secondaire des évènements athérothrombotiques dans les cas suivants:
• +·Prévention des accidents vasculaires ischémiques d'origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu'à env. 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu'à 5 semaines) ou lors d'artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.
• +·En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +·En association avec l'AAS après fibrinolyse chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST.
• +·Clopidogrel est employé pour la prévention des événements thrombotiques après pose de stent coronarien, en association avec l'acide acétylsalicylique.
• +Le copidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2–VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Posologie usuelle
• +
• -Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST: initier le traitement par Clopidrax par une dose de charge de 300 mg (4 comprimés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé de Clopidrax à 75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75 mg - 325 mg).
• +Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST: initier le traitement par Clopidrax par une dose de charge de 300 mg (1 comprimé à 300 mg ou 4 comprimés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé de Clopidrax à 75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75 mg - 325 mg).
• +Chez les patients souffrant de FA:
• +Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé de Clopidrax à 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Enfant et adolescent
• -La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.
• -Personnes âgées
• -Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• -Pharmacogénétique
• +Patients âgés
• +Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• -Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause.
• +Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• +Cytochrome P2C8:
• +En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• -Allergies croisées
• -L'anamnèse du patient doit permettre d'évaluer l'existence d'une hypersensibilité à une autre thiénopyiridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) car des cas d'hypersensibilité croisée entre thiénopyridines ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• -Excipients
• -Clopidrax contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Réactions croisées entre thiénopyridines
• +Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
• +Excipients
• +Clopidrax contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
• +Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
• +In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
• +Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'oestrogènes.
• +L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• -Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine, qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
• +Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine, qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel
• +Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.
• +Effet de Clopidrax sur d'autres médicaments
• +Anticoagulants oraux
• +Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par exemple, paclitaxel répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Effet d'autres médicaments sur Clopidrax
• +Médicaments associés à un risque de saignement
• +L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• -Anticoagulants oraux
• -Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients recevant un traitement de warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Autres médicaments
• -Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.
• -In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1,15 et 1,5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.
• -Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'oestrogènes.
• -L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.
• -Grossesse/Allaitement
• +Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
• +Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Allaitement
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Inconnu: réactions d'hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles hématologiques
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome hypoglycémique auto-immun («insulin autoimmune syndrome») pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, en particulier chez les patients avec un sous-type HLA DRA4 (plus fréquent chez la population japonaise).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d'une hospitalisation), de purpura, d'ecchymose et d'hématome.
• -Rares: neutropénie sévère (<0,45× 109/l), thrombocytopénie (<80× 109/l).
• -Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30× 109/l), Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: neutropénie sévère (<0,45 × 109/l), thrombocytopénie (<80 × 109/l).
• +Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30 × 109/l), Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d'épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d'hématurie et d'hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l'issue a été fatale ont été rapportés (notamment d'hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).
• -Troubles hémorragiques
• -Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d'une hospitalisation), de purpura, d'ecchymose et d'hématome.
• -Très rares: des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d'épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d'hématurie et d'hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l'issue a été fatale ont été rapportés (notamment d'hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).
• -Troubles du système nerveux central et périphérique
• +Affections cardiaques
• +Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte de réactions d'hypersensibilité au clopidogrel.
• +Affections du système nerveux
• -Très rares: troubles du goût.
• -Troubles psychiatriques
• +Très rares: troubles du goût, agueusie.
• +Affections psychiatriques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires thoracique et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affection de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), rash érythémateux, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Affections musculo-squelettiques et systémique
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rare: gynécomastie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: B01AC04
• +Code ATC
• +B01AC04
• -Etudes cliniques
• +Efficacité clinique
• -Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p= 0,045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).
• -Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: -5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4,0%; IC -22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• -L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75-325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• -Le critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).
• +Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4]; (p = 0,045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).
• +Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3%; IC: -5,7 à 18,7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR= -4,0%; IC -22,5 à 11,7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution, car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• +L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75–325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois. Le critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0,001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0,001).
• -L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75-325 mg par jour).
• +L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75–325 mg par jour).
• -Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, alteplase, reteplase, tenecteplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n= 1752) ou un placebo (n= 1739), tous deux en association avec de l'AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l'héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d'évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l'infarctus sur l'angiogramme de sortie, ou la mort ou la récidive d'infarctus du myocarde avant l'angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l'AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0,24-0,47; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation des l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
• -La tolérance du clopidogrel en association avec l'aspirine après pose d'un stent coronarien a été examinée dans l'étude CLASSICS (N= 1020), qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d'AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d'évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d'origine extracardiaque) a été de 4.56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0.005). Au plan statistique, l'incidence des événements cardiaques majeurs (critère d'évaluation secondaire comprenant l'infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, alteplase, reteplase, tenecteplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, n=1752) ou un placebo (n=1739), tous deux en association avec de l'AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l'héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d'évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l'infarctus sur l'angiogramme de sortie, ou la mort ou la récidive d'infarctus du myocarde avant l'angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21,7% dans le groupe recevant l'AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0,24-0,47; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge (29,2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19,7% des patients étaient des femmes), la localisation des l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
• +La tolérance du clopidogrel en association avec l'aspirine après pose d'un stent coronarien a été examinée dans l'étude CLASSICS (N=1020), qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d'AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d'évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d'origine extracardiaque) a été de 4.56% (N=31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N=31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0.005). Au plan statistique, l'incidence des événements cardiaques majeurs (critère d'évaluation secondaire comprenant l'infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +Fibrillation auriculaire
• +Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• +L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• +L'étude ACTIVE-A (N = 7554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3772) à ceux de l'association placebo + AAS (N = 3782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.
• +Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (fourchette: 0 à 6).
• +Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• +La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23,0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52,1% des bêtabloquants, 54,6% des IECA et 25,4% des statines.
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11,1%; IC 95% de 2,4 à 19,1%; p = 0,013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC [296 (7,8%) patients vs. 408 (10,8%), RRR, 28,4% (IC 95%, 16,8% à 38,3%) p=0,00001].
• +Le bénéfice de l'association clopidogrel + ASA s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.
• +La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; RRR, 32,4%; IC 95%, 20,2 à 42,7%).
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR, 21,9%; IC 95%, -3 à 40,7%; p = 0,08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1,4% vs 0,8%). Le taux de saignements mortels était 1,1% vs. 0,7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0,8% vs. 0,6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• +
• -Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6.
• +Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel.
• +Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• -Elimination
• +Élimination
• -L'influence du génotype CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (n= 2721), CHARISMA (n= 2428), CLARITY-TIMI 28 (n= 227), TRITON-TIMI 38 (n= 1477) et ACTIVE-A (n= 601), ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• +L'influence du génotype CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• -Dans CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observé que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
• +Dans CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Sujets âgés
• -Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n'ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées.
• -Insuffisance rénale
• -Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Ethnicité
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• +Patients âgés
• +Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n'ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées.
• +Polymorphismes génétiques
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• -Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp».
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Conserver à température ambiante (15 à 25 °C) dans l’emballage d’origine.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur
• +l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Comprimés à 75 mg: ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Comprimés à 300 mg: conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• -61340 (Swissmedic),
• +61340 (Swissmedic)
• -Clopidrax cpr pell 75 mg 28. (B)
• -Clopidrax cpr pell 75 mg 84. (B)
• +Comprimés pelliculés à 75 mg: 28, 84 et 50 (emballage hospitalier). [B]
• -Drossapharm SA, 4002 Bâle.
• +Drossapharm SA, Basel
• -Décembre 2013.
• +Mars 2020