• -De plus, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine) (voir «Interactions»).
• +De plus, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96 % de patients traités aux bêtabloquants, 33 % traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4 % traités à la digoxine) (voir «Interactions»).
• -Une dyspnée a été observée chez des patients traités par BRILIQUE. La dyspnée est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). BRILIQUE doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé (voir aussi «Propriétés/Effets» – Mécanisme lié à l'adénosine). Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par BRILIQUE doit être interrompu.
• +Une dyspnée a été observée chez des patients traités par BRILIQUE. La dyspnée est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). BRILIQUE doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et /ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé (voir aussi «Propriétés/Effets» – Mécanisme lié à l'adénosine). Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par BRILIQUE doit être interrompu.
• +Apnée centrale du sommeil
• +Des cas d'apnée centrale du sommeil incluant la respiration de Cheyne-Stokes ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients prenant BRILIQUE. Si une apnée centrale du sommeil est suspectée, une évaluation clinique supplémentaire peut être envisagée.
• +
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrelor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrelor et par 7,3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89% et 56%. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec BRILIQUE est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: L'administration concomitante de diltiazem avec le ticagrelor a augmenté de 69% la Cmax du ticagrelor et de 174% son AUC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38%, alors que son AUC est restée inchangée. Une dose unique de 90 mg de ticagrelor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil et jus de pamplemousse) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec BRILIQUE.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrelor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrelor et par 7,3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89 % et 56 %. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec BRILIQUE est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: L'administration concomitante de diltiazem avec le ticagrelor a augmenté de 69 % la Cmax du ticagrelor et de 174 % son AUC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38 %, alors que son AUC est restée inchangée. Une dose unique de 90 mg de ticagrelor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil et jus de pamplemousse) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec BRILIQUE.
• -L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrelor a augmenté de 130% la Cmax du ticagrelor et de 183% son AUC. L'AUC du métabolite actif était augmentée de 33% en présence de ciclosporine et la Cmax diminuée de 15%. Le ticagrelor n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique de la ciclosporine.
• -Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrelor a diminué de 73% la Cmax du ticagrelor et de 86% son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46%. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrelor et limiter ainsi son efficacité.
• +L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrelor a augmenté de 130 % la Cmax du ticagrelor et de 183 % son AUC. L'AUC du métabolite actif était augmentée de 33 % en présence de ciclosporine et la Cmax diminuée de 15 %. Le ticagrelor n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique de la ciclosporine.
• +Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrelor a diminué de 73 % la Cmax du ticagrelor et de 86 % son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46 %. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrelor et limiter ainsi son efficacité.
• -Une exposition retardée ou réduite aux inhibiteurs du P2Y12 par voie orale, y compris le ticagrelor et son métabolite actif, a été rapportée chez des patients traités par la morphine (environ 35% de réduction avec le ticagrelor). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et donc s'appliquer à d'autres opioïdes. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
• +Une exposition retardée ou réduite aux inhibiteurs du P2Y12 par voie orale, y compris le ticagrelor et son métabolite actif, a été rapportée chez des patients traités par la morphine (environ 35 % de réduction avec le ticagrelor). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et donc s'appliquer à d'autres opioïdes. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
• -Simvastatine: l'administration concomitante du ticagrelor avec la simvastatine a augmenté de 81% la Cmax de la simvastatine et de 56% son AUC, et elle a augmenté de 64% la Cmax de la simvastatine acide et de 52% son AUC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.
• +Simvastatine: l'administration concomitante du ticagrelor avec la simvastatine a augmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son AUC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son AUC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.
• -Atorvastatine: l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrelor a augmenté de 23% la Cmax de l'atorvastatine acide et de 36% son AUC. Des augmentations comparables de l'AUC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• -Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. 93% des patients traités au ticagrelor dans le cadre de l'étude PLATO prenaient différentes statines sans que cette association ait donné lieu à des réserves de sécurité concernant la prise de statines chez cette cohorte.
• +Atorvastatine: l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrelor a augmenté de 23 % la Cmax de l'atorvastatine acide et de 36 % son AUC. Des augmentations comparables de l'AUC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. 93 % des patients traités au ticagrelor dans le cadre de l'étude PLATO prenaient différentes statines sans que cette association ait donné lieu à des réserves de sécurité concernant la prise de statines chez cette cohorte.
• -L'administration concomitante de BRILIQUE, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20%, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de BRILIQUE.
• +L'administration concomitante de BRILIQUE, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20 %, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de BRILIQUE.
• -L'administration concomitante de ticagrelor et de venlafaxine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'O-desméthylvenlafaxine ni l'AUC de la venlafaxine. La Cmax de la venlafaxine était augmentée de 22% après l'administration d'une dose unique de ticagrelor. La venlafaxine n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique du ticagrelor. Ces résultats indiquent que le ticagrelor n'est pas un inhibiteur du CYP2D6 et qu'il est improbable que le ticagrelor influence le métabolisme de médicaments métabolisés par le CYP2D6 comme la venlafaxine ou le métoprolol.
• +L'administration concomitante de ticagrelor et de venlafaxine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'O-desméthylvenlafaxine ni l'AUC de la venlafaxine. La Cmax de la venlafaxine était augmentée de 22 % après l'administration d'une dose unique de ticagrelor. La venlafaxine n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique du ticagrelor. Ces résultats indiquent que le ticagrelor n'est pas un inhibiteur du CYP2D6 et qu'il est improbable que le ticagrelor influence le métabolisme de médicaments métabolisés par le CYP2D6 comme la venlafaxine ou le métoprolol.
• -L'administration concomitante de BRILIQUE a augmenté de 75% la Cmax de la digoxine et de 28% son AUC. La Cmin moyenne de la digoxine a été augmentée d'environ 30% – et chez certains patients multipliée par deux – lors de l'administration concomitante de ticagrelor. En présence de digoxine, la Cmax et l'AUC du ticagrelor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de BRILIQUE avec des médicaments substrats de la PGP à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou la ciclosporine.
• +L'administration concomitante de BRILIQUE a augmenté de 75 % la Cmax de la digoxine et de 28 % son AUC. La Cmin moyenne de la digoxine a été augmentée d'environ 30 % – et chez certains patients multipliée par deux – lors de l'administration concomitante de ticagrelor. En présence de digoxine, la Cmax et l'AUC du ticagrelor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de BRILIQUE avec des médicaments substrats de la PGP à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou la ciclosporine.
• -En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine).
• +En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96 % de patients traités aux bêtabloquants, 33 % traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4 % traités à la digoxine).
• -Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par BRILIQUE 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par BRILIQUE 90 mg que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
• -Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de BRILIQUE a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par BRILIQUE 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous BRILIQUE que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1% pour BRILIQUE 60 mg avec AAS vs 8,5% pour AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
• +Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par BRILIQUE 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par BRILIQUE 90 mg que sous clopidogrel (7,4 % vs 5,4 %).
• +Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de BRILIQUE a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par BRILIQUE 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous BRILIQUE que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1 % pour BRILIQUE 60 mg avec AAS vs 8,5 % pour AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
• -Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3%).
• +Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3 %).
• -Très fréquent: hyperuricémiea (22,1%).
• +Très fréquent: hyperuricémiea (22,1 %).
• -Très fréquent: dyspnée (15.7%).
• +Très fréquent: dyspnée (15.7 %).
• -Fréquent: hémorragie gastro-intestinale (par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
• +Fréquent: hémorragie gastro-intestinale.
• +(par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
• -a fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50% de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
• +afréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50 % de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
• +Affections du système nerveux
• +Apnée centrale du sommeil, y compris la respiration de Cheyne-Stokes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO
• +Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
• - KM % Hazard Ration (95% IC)
• + KM % Hazard Ration (95 % IC)
• -Hémorragies fatales/engageant le pronostic vital 5,8 1.03 (0,90, 1,16) 5,8 0,6988
• +Hémorragies fatales / engageant le pronostic vital 5,8 1.03 (0,90, 1,16) 5,8 0,6988
• -«Hémorragie TIMI majeure»: hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15%.
• +«Hémorragie TIMI majeure»: hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15 %.
• -Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3%) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
• +Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2 %) sous BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3 %) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
• -Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12% de la cohorte) ont eu un PAC et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: BRILIQUE et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à une intervention, davantage de saignements sont survenus sous BRILIQUE que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9%) que sous clopidogrel (1,2%; p <0,001).
• +Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12 % de la cohorte) ont eu un PAC et 42 % d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: BRILIQUE et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales / engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à une intervention, davantage de saignements sont survenus sous BRILIQUE que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9 %) que sous clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).
• -Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3%) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2%), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• +Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2 %), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• -Critères de sécurité KM % Hazard Ratio (95% IC) KM % Valeur de p
• +Critères de sécurité KM % Hazard Ratio (95 % IC) KM % Valeur de p
• -Majeurs TIMI: saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d'hémorragie avec une diminution de l'hémoglobinémie (Hb) ≥5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite (Hct) >15%.
• +Majeurs TIMI: saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d'hémorragie avec une diminution de l'hémoglobinémie (Hb) ≥5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite (Hct) > 15 %.
• -Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3%) pour BRILIQUE 60 mg et 12 (0,3%) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous BRILIQUE 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
• -Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous BRILIQUE 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2% et 1,5%). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
• +Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3 %) pour BRILIQUE 60 mg et 12 (0,3 %) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous BRILIQUE 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
• +Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous BRILIQUE 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2 % et 1,5 %). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
• -Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous BRILIQUE 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2% dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dus à une procédure a été légèrement plus élevée sous BRILIQUE 60 mg (n=15, 0,2%) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1%). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous BRILIQUE 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
• +Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous BRILIQUE 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2 % dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dus à une procédure a été légèrement plus élevée sous BRILIQUE 60 mg (n=15, 0,2 %) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1 %). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous BRILIQUE 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
• -Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et chez 7,8% des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87% des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
• -La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7% des patients traités par BRILIQUE et chez 0,4% des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous BRILIQUE soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir «Propriétés/Effets» - Mécanisme de l'adénosine). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2% des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour et chez 5,5% de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8 % des patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et chez 7,8 % des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87 % des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
• +La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7 % des patients traités par BRILIQUE et chez 0,4 % des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous BRILIQUE soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir «Propriétés/Effets» - Mécanisme de l'adénosine). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2 % des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour et chez 5,5 % de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA = inhibition of platelet aggregation) par le ticagrelor et le clopidogrel a été examinée dans le cadre d'une étude de 6 semaines au cours de laquelle l'effet antiagrégant aigu et chronique a été évalué en réaction à 20 µM d'ADP agissant comme agoniste de l'agrégation thrombocytaire chez des patients ayant une cardiopathie coronarienne stable et traités par de l'AAS. L'apparition de l'effet a été évaluée après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire, qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
• +L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA = inhibition of platelet aggregation) par le ticagrelor et le clopidogrel a été examinée dans le cadre d'une étude de 6 semaines au cours de laquelle l'effet antiagrégant aigu et chronique a été évalué en réaction à 20 µM d'ADP agissant comme agoniste de l'agrégation thrombocytaire chez des patients ayant une cardiopathie coronarienne stable et traités par de l'AAS. L'apparition de l'effet a été évaluée après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire, qui est d'environ 41 %, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89 %. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70 % 2 heures après l'administration du traitement chez 90 % des patients.
• -Le remplacement du clopidogrel 75 mg une fois par jour par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement de BRILIQUE par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au BRILIQUE sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le remplacement du clopidogrel 75 mg une fois par jour par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4 %, et le remplacement de BRILIQUE par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5 %. Les patients peuvent passer du clopidogrel au BRILIQUE sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par BRILIQUE jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par BRILIQUE à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• +Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % et un RRR de 16 % à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par BRILIQUE jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par BRILIQUE à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• -Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur de BRILIQUE dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec BRILIQUE en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à BRILIQUE devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10 % des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur de BRILIQUE dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec BRILIQUE en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à BRILIQUE devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -BRILIQUE 90 mg deux fois par jour (%) N = 9333 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%) N = 9291 Réduction du risque relatifa (%) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur p
• -Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC 9,3 10,9 16 0,84 (0,77; 0,92) p = 0,0003
• +BRILIQUE 90 mg deux fois par jour (%) N = 9333 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%) N = 9291 Réduction du risque relatif a (%) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur p
• +Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC 9,3 10,9 16 0,84 (0,77; 0,92) p = 0,0003
• -Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRGb/IRc/AITd/autres EATe 13,8 15,7 12 0,88 (0,81; 0,95) p = 0,0006
• +Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRGb/ IRc/AITd/autres EATe 13,8 15,7 12 0,88 (0,81; 0,95) p = 0,0006
• -a RRR= réduction du risque relatif = (1-Hazard Ratio) × 100%. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
• +a RRR= réduction du risque relatif = (1-Hazard Ratio) x 100 %. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
• -Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous BRILIQUE (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous BRILIQUE ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0% versus 2,1% pour les patients sous BRILIQUE avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• +Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous BRILIQUE (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2 % et 1,6 % à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous BRILIQUE ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0 % versus 2,1 % pour les patients sous BRILIQUE avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• -Un critère composite d'efficacité et de sécurité (décès CV, IM, AVC, ou événement du type «hémorragies majeures au total» selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de BRILIQUE versus clopidogrel (RRR 8%, RAR 1,4%, HR 0,92; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après un syndrome coronarien aigu.
• +Un critère composite d'efficacité et de sécurité (décès CV, IM, AVC, ou événement du type «hémorragies majeures au total» selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de BRILIQUE versus clopidogrel (RRR 8 %, RAR 1,4 %, HR 0,92; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après un syndrome coronarien aigu.
• -Caractéristique Patients avec événements KM % HR (IC à 95%) Patients avec événements KM %
• +Caractéristique Patients avec événements KM % HR (IC à 95 %) Patients avec événements KM %
• -Critère composite décès CV/IM/AVC 487 (6,9%) 7.8% 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8.2%) 9,0% 0,0043 (s)
• -Décès CV 174 (2,5%) 2.9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3.0%) 3,4% 0,0676
• -IM 285 (4,0%) 4.5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4.8%) 5,2% 0,0314
• -AVC 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337
• +Critère composite décès CV/IM/AVC 487 (6,9 %) 7.8 % 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8.2 %) 9,0 % 0,0043 (s)
• +Décès CV 174 (2,5 %) 2.9 % 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3.0 %) 3,4 % 0,0676
• +IM 285 (4,0 %) 4.5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4.8 %) 5,2 % 0,0314
• +AVC 91 (1,3 %) 1,5 % 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7 %) 1,9 % 0,0337
• -Décès CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1.01) 210 (3.0%) 3,4% -
• -Mortalité toutes causes 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% -
• +Décès CV 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83 (0,68, 1.01) 210 (3.0 %) 3,4 % -
• +Mortalité toutes causes 289 (4,1 %) 4,7 % 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6 %) 5,2 % -
• -Aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour, BRILIQUE en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16% et une RRA de 1,27% pour BRILIQUE 60 mg, et une RRR de 15% et une RRA de 1,19% pour BRILIQUE 90 mg.
• +Aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour, BRILIQUE en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16 % et une RRA de 1,27 % pour BRILIQUE 60 mg, et une RRR de 15 % et une RRA de 1,19 % pour BRILIQUE 90 mg.
• -Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de BRILIQUE 60 mg deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17%, infarctus du myocarde RRR 16% et AVC RRR 25%).
• +Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de BRILIQUE 60 mg deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17 %, infarctus du myocarde RRR 16 % et AVC RRR 25 %).
• -Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17%) et à partir de 361 jours (RRR 16%) ont été similaires avec un effet constant du traitement pendant toute l'étude qui a duré jusqu'à 48 mois (médiane 33 mois). La constance du RRR sur toute la durée suggère que la prolongation du traitement par BRILIQUE est indiquée aussi longtemps que le patient présente un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17 %) et à partir de 361 jours (RRR 16 %) ont été similaires avec un effet constant du traitement pendant toute l'étude qui a duré jusqu'à 48 mois (médiane 33 mois). La constance du RRR sur toute la durée suggère que la prolongation du traitement par BRILIQUE est indiquée aussi longtemps que le patient présente un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
• -La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36% (spectre de 25,4% à 64,0%). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21% de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22% de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
• +L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite / substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
• +La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36 % (spectre de 25,4 % à 64,0 %). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21 % de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
• -Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• +Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125 % pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• -Les comprimés orodispersibles de ticagrelor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l'eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés avalés (AUC et Cmax compris entre 80 et 125% pour le ticagrelor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l'eau, l'AUC du ticagrelor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d'environ 15% par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.
• +Les comprimés orodispersibles de ticagrelor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l'eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés avalés (AUC et Cmax compris entre 80 et 125 % pour le ticagrelor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l'eau, l'AUC du ticagrelor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d'environ 15 % par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.
• -Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (>99%).
• +Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %).
• -Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40% de celle du ticagrelor.
• +Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40 % de celle du ticagrelor.
• -La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t½ moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• +La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57,8 % dans les fèces, 26,5 % dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1 % de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t1/2 moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• -La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques disponibles sur les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12 % et 23 % chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques disponibles sur les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir «Posologie / Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20% et à son métabolite actif supérieure d'environ 17% chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale, l'AUC et la Cmax après administration de 90 mg de Brilique sur une journée sans dialyse étaient respectivement de 38% et 51% plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée lorsque Brilique était administré immédiatement avant la dialyse (respectivement 49% et 61%), ce qui montre que BRILIQUE n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (AUC 13–14% et Cmax 17–36%). L'effet IPA de Brilique était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale.
• +L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20 % et à son métabolite actif supérieure d'environ 17 % chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale, l'AUC et la Cmax après administration de 90 mg de Brilique sur une journée sans dialyse étaient respectivement de 38 % et 51 % plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée lorsque Brilique était administré immédiatement avant la dialyse (respectivement 49 % et 61 %), ce qui montre que BRILIQUE n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (AUC 13 – 14 % et Cmax 17 – 36 %). L'effet IPA de Brilique était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale.
• -Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63% pour la Cmax et 52% pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60% pour la Cmax et 48% pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63 % pour la Cmax et 52 % pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60 % pour la Cmax et 48 % pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de BRILIQUE de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à BRILIQUE chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
• +Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39 % par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de BRILIQUE de 18 % plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à BRILIQUE chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
• -61389, 66822 (Swissmedic).
• +61389 (Swissmedic)
• +66822 (Swissmedic)
• -Comprimés pelliculés de 90 mg sous plaquettes thermoformées perforées, boîtes de 100 (10× 10) comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés de 90 mg sous plaquettes thermoformées perforées, boîtes de 100 (10x10) comprimés pelliculés. [B]
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Novembre 2020.
• +Août 2021