• -Xiapex est indiqué dans le traitement de la maladie de La Peyronie chez les hommes adultes ayant une plaque palpable et un angle de courbure d’au moins 30 degrés en début de traitement (cf. « Posologie/Mode d’emploi » et «Mises en garde et précautions »).
• +Xiapex est indiqué dans le traitement de la maladie de La Peyronie chez les hommes adultes ayant une plaque palpable et un angle de courbure d’au moins 30 degrés en début de traitement (cf. « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Au cours d’une visite de traitement, il est possible d’effectuer, selon la procédure d’injection, des injections dans un nombre maximal de deux cordes ou de deux articulations touchées dans la même main. Au cours d’une visite de traitement, il est possible d’injecter le médicament à deux endroits différents, dans deux cordes palpables affectant deux articulations ou dans une corde palpable affectant deux articulations du même doigt. Chaque injection contient une dose de 0,58 mg. Si la maladie a provoqué de multiple flessums, les autres cordes pourront être traitées lors d’autres visites de traitement qui seront espacées d’environ 4 semaines.
• -Environ 24 à 72 heures après l’injection, une procédure d’extension du doigt peut être réalisée par le médecin si nécessaire, pour faciliter la rupture de la corde (cf. «Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation»). En l’absence de résultat satisfaisant, l’injection et la procédure d’extension peuvent être répétées environ 4 semaines plus tard. Les traitements par injection et extension du doigt peuvent être effectués jusqu’à 3 fois pour chaque corde à intervalle d’environ 4 semaines.
• +Au cours d’une visite de traitement, il est possible d’effectuer, selon la procédure d’injection, des injections dans un nombre maximal de deux cordes ou de deux articulations touchées dans la même main. Au cours d’une visite de traitement, il est possible d’injecter le médicament à deux endroits différents, dans deux cordes palpables affectant deux articulations ou dans une corde palpable affectant deux articulations du même doigt. Chaque injection contient une dose de 0.58 mg. Si la maladie a provoqué de multiple flessums, les autres cordes pourront être traitées lors d’autres visites de traitement qui seront espacées d’environ 4 semaines.
• +Environ 24 à 72 heures après l’injection, une procédure d’extension du doigt peut être réalisée par le médecin si nécessaire, pour faciliter la rupture de la corde (cf. « Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation »). En l’absence de résultat satisfaisant, l’injection et la procédure d’extension peuvent être répétées environ 4 semaines plus tard. Les traitements par injection et extension du doigt peuvent être effectués jusqu’à 3 fois pour chaque corde à intervalle d’environ 4 semaines.
• -La dose recommandée de Xiapex est de 0,58 mg par injection administrée dans une plaque de La Peyronie. Avant utilisation, Xiapex doit être reconstitué uniquement avec le solvant livré jusqu’au volume correspondant. Le volume de Xiapex reconstitué à administrer dans la plaque est de 0,25 ml (cf. « Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation », tableau 12). Si plusieurs plaques sont présentes, l’injection devra être réalisée uniquement dans la plaque qui est responsable de la courbure anormale.
• +La dose recommandée de Xiapex est de 0.58 mg par injection administrée dans une plaque de La Peyronie. Avant utilisation, Xiapex doit être reconstitué uniquement avec le solvant livré jusqu’au volume correspondant. Le volume de Xiapex reconstitué à administrer dans la plaque est de 0,25 ml (cf. « Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation », tableau 12). Si plusieurs plaques sont présentes, l’injection devra être réalisée uniquement dans la plaque qui est responsable de la courbure anormale.
• -Des recommandations détaillées destinées au médecin pour la préparation du médicament injectable (reconstitution), la procédure d’injection et les procédures consécutives d’extension du doigt respectivement le modelage du pénis se trouvent sous la rubrique «Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation».
• +Des recommandations détaillées destinées au médecin pour la préparation du médicament injectable (reconstitution), la procédure d’injection et les procédures consécutives d’extension du doigt respectivement le modelage du pénis se trouvent sous la rubrique « Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation ».
• -Hypersensibilité systémique aux collagénases ou à l’un des excipients (cf. «Composition»).
• +Hypersensibilité systémique aux collagénases ou à l’un des excipients (cf. « Composition »).
• -Dans la phase en double aveugle des trois études cliniques pivots de phase III contrôlées par placebo menées dans le cadre de la maladie de Dupuytren, 17% des patients traités par Xiapex ont développé des réactions allergiques légères (p.ex. prurit) après un maximum de 3 injections. L’incidence des cas de prurit associé à Xiapex a augmenté avec le nombre d’injections de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren.
• +Dans la phase en double aveugle des trois études cliniques pivots de phase III contrôlées par placebo menées dans le cadre de la maladie de Dupuytren, 17 % des patients traités par Xiapex ont développé des réactions allergiques légères (p.ex. prurit) après un maximum de 3 injections. L’incidence des cas de prurit associé à Xiapex a augmenté avec le nombre d’injections de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren.
• -Pratiquement tous les patients présentaient des titres positifs d’anticorps anti-AUX-I (97,9%) et anti-AUX-II (97,5%) 60 jours après deux injections simultanées.
• -Dans les essais cliniques sur la maladie de Dupuytren, 30 jours après la première injection, des anticorps circulants anti-AUX-I ont été détectés chez 92 % des patients et des anticorps anti-AUX-II chez 86 % des patients. Cinq ans après l’injection initiale de Xiapex, 92,8 % et 93,4 % des patients étaient séropositifs aux anticorps anti-AUX-I et anti-AUX-II, respectivement.
• -Dans les études cliniques sur la maladie de La Peyronie, 6 semaines après le premier cycle de traitement par Xiapex, environ 75 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-I et environ 55 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-II. Six semaines après la huitième injection (quatrième cycle de traitement) de Xiapex, > 99 % des patients traités par Xiapex avaient développé des titres élevés d’anticorps à la fois anti-AUX-I et anti-AUX-II. La capacité de neutralisation des anticorps a été mesurée dans un sous-ensemble de 70 échantillons sélectionnés pour être représentatifs des réponses en matière de titres élevés et faibles d’anticorps de la 12ème semaine du traitement. Pour chaque sujet chez lequel un échantillon de la 12ème semaine avait été sélectionné, les échantillons correspondants des 6ème, 18ème, 24ème et 52ème semaines ont également été analysés s’ils étaient positifs pour les anticorps. Des anticorps neutralisants anti-AUX-I ou anti-AUX-II ont été détectés respectivement chez 60,0 % et 51,8 % des patients testés.
• +Pratiquement tous les patients présentaient des titres positifs d’anticorps anti-AUX-I (97.9 %) et anti-AUX-II (97.5 %) 60 jours après deux injections simultanées.
• +Dans les essais cliniques sur la maladie de Dupuytren, 30 jours après la première injection, des anticorps circulants anti-AUX-I ont été détectés chez 92 % des patients et des anticorps anti-AUX-II chez 86 % des patients. Cinq ans après l’injection initiale de Xiapex, 92.8 % et 93.4 % des patients étaient séropositifs aux anticorps anti-AUX-I et anti-AUX-II, respectivement.
• +Dans les études cliniques sur la maladie de La Peyronie, 6 semaines après le premier cycle de traitement par Xiapex, environ 75 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-I et environ 55 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-II. Six semaines après la huitième injection (quatrième cycle de traitement) de Xiapex, > 99 % des patients traités par Xiapex avaient développé des titres élevés d’anticorps à la fois anti-AUX-I et anti-AUX-II. La capacité de neutralisation des anticorps a été mesurée dans un sous-ensemble de 70 échantillons sélectionnés pour être représentatifs des réponses en matière de titres élevés et faibles d’anticorps de la 12ème semaine du traitement. Pour chaque sujet chez lequel un échantillon de la 12ème semaine avait été sélectionné, les échantillons correspondants des 6ème, 18ème, 24ème et 52ème semaines ont également été analysés s’ils étaient positifs pour les anticorps. Des anticorps neutralisants anti-AUX-I ou anti-AUX-II ont été détectés respectivement chez 60.0 % et 51.8 % des patients testés.
• -Des cas de lacérations cutanées nécessitant une greffe de peau à la suite de procédures d’extension du doigt ont été signalés après la commercialisation. Les signes et symptômes évocateurs d’une lésion grave du doigt/de la main traité(e) après l’injection ou la manipulation doivent faire l’objet d’une évaluation rapide car une intervention chirurgicale pourrait être nécessaire. Un essai contrôlé post-commercialisation a montré un taux plus élevé de lacérations cutanées à la suite de deux injections simultanées dans la même main (voir «Effets indésirables»)
• +Des cas de lacérations cutanées nécessitant une greffe de peau à la suite de procédures d’extension du doigt ont été signalés après la commercialisation. Les signes et symptômes évocateurs d’une lésion grave du doigt/de la main traité(e) après l’injection ou la manipulation doivent faire l’objet d’une évaluation rapide car une intervention chirurgicale pourrait être nécessaire. Un essai contrôlé post-commercialisation a montré un taux plus élevé de lacérations cutanées à la suite de deux injections simultanées dans la même main (voir « Effets indésirables »)
• -Des cas de rupture des corps caverneux ont été signalés en tant qu’événement indésirable grave après l’injection de Xiapex chez 5 des 1 044 patients (0,5 %) des essais cliniques contrôlés et non contrôlés menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie. Chez d’autres patients traités par Xiapex (9 sur 1 044 ; 0,9 %), une combinaison d’ecchymoses ou hématomes péniens, de détumescence pénienne soudaine et/ou de bruit ou sensation de « claquement » du pénis a été signalée et, dans ces cas, un diagnostic de rupture des corps caverneux ne peut être exclu.
• -Des cas d’hématome pénien sévère ont également été signalés en tant que réaction indésirable chez 39 des 1 044 patients (3,7 %) des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie.
• -Les signes ou symptômes pouvant indiquer une lésion grave du pénis doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin de rechercher une éventuelle rupture des corps caverneux ou un hématome pénien sévère.
• +Des cas de rupture des corps caverneux ont été signalés en tant qu’événement indésirable grave après l’injection de Xiapex chez 5 des 1 044 patients (0.5 %) des essais cliniques contrôlés et non contrôlés menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie. Chez d’autres patients traités par Xiapex (9 sur 1 044 ; 0.9 %), une combinaison d’ecchymoses ou hématomes péniens, de détumescence pénienne soudaine et/ou de bruit ou sensation de « claquement » du pénis a été signalée et, dans ces cas, un diagnostic de rupture des corps caverneux ne peut être exclu.
• +Des cas d’hématome pénien sévère ont également été signalés en tant que réaction indésirable chez 39 des 1 044 patients (3.7 %) des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie.
• +Les signes ou symptômes pouvant indiquer une lésion grave du pénis doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin de rechercher une éventuelle rupture des corps caverneux ou un hématome pénien sévère. Ceux-ci pourrait nécessiter une intervention chirurgicale.
• -Xiapex doit être administré avec précaution chez les patients présentant un trouble de la coagulation ou chez les patients sous anticoagulants. Au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées par placebo, 73% des patients traités par Xiapex ont rapporté une ecchymose ou une contusion et 38% une hémorragie au site d’injection.
• -Dans les deux études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie, 65,5 % des patients traités par Xiapex ont développé un hématome pénien et 14,5 % ont développé une ecchymose pénienne.
• +Xiapex doit être administré avec précaution chez les patients présentant un trouble de la coagulation ou chez les patients sous anticoagulants. Au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées par placebo, 73 % des patients traités par Xiapex ont rapporté une ecchymose ou une contusion et 38 % une hémorragie au site d’injection.
• +Dans les deux études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie, 65.5 % des patients traités par Xiapex ont développé un hématome pénien et 14.5 % ont développé une ecchymose pénienne.
• -Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’exposition durant la grossesse à la collagénase clostridium histolyticum. Les études expérimentales chez l’animal ne signalent aucun effet néfaste ni direct ni indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal (cf. «Données précliniques»). Les études pharmacocinétiques menées chez l’être humain montrent que les taux systémiques des collagénases clostridium histolyticum après injection dans une corde de Dupuytren ne sont pas quantifiables (cf. «Pharmacocinétique»), par conséquent, aucune étude expérimentale sur l’accouchement et le développement post-natal n’a été menée chez l’animal. Le risque potentiel concernant l’accouchement et le développement post-natal chez l’humain est inconnu, l’utilisation de Xiapex pendant la grossesse n’est donc pas recommandée.
• +Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’exposition durant la grossesse à la collagénase clostridium histolyticum. Les études expérimentales chez l’animal ne signalent aucun effet néfaste ni direct ni indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal (cf. « Données précliniques »). Les études pharmacocinétiques menées chez l’être humain montrent que les taux systémiques des collagénases clostridium histolyticum après injection dans une corde de Dupuytren ne sont pas quantifiables (cf. « Pharmacocinétique »), par conséquent, aucune étude expérimentale sur l’accouchement et le développement post-natal n’a été menée chez l’animal. Le risque potentiel concernant l’accouchement et le développement post-natal chez l’humain est inconnu, l’utilisation de Xiapex pendant la grossesse n’est donc pas recommandée.
• -Tous les effets indésirables apparus dans les 3 études randomisées, en double aveugle contrôlées par placebo dont la fréquence était 0.1% et supérieure au placebo sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et < 1/10) et occasionnel (≥ 1/1000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• +Tous les effets indésirables apparus dans les 3 études randomisées, en double aveugle contrôlées par placebo dont la fréquence était 0.1 % et supérieure au placebo sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence : très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et < 1/10) et occasionnel (≥ 1/1000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Oedème périphériquec (75.7%), sensibilité à la pression (22.8 %); au site d‘injection: douleur (39.0 %), hémorragie (34.9 %), tuméfaction (21.7 %)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Oedème périphériquec (75.7 %), sensibilité à la pression (22.8 %); au site d‘injection : douleur (39.0 %), hémorragie (34.9 %), tuméfaction (21.7 %)
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent contusion (50.0 %)
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent Contusion (50.0 %)
• -b. «lésion cutanée» inclut « lésion au site d’injection» et «lésion».
• -c. «œdème périphérique » inclut « œdème au site d’injection» et «œdème».
• -Chez les patients traités par deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude clinique contrôlée contre groupe témoin historique AUX-CC867, l’incidence des lacérations cutanées (29,1 %) a été supérieure à celle observée chez les patients avant reçu jusqu’à trois injections uniques dans les études pivots de phase III contrôlées contre placebo dans la maladie de Dupuytren (CORD I et CORD II) (8,8 %). La majorité des lacérations cutanées se sont produites le jour de la manipulation. L’incidence plus élevée des lacérations cutanées peut être due à des procédures d’extension du doigt réalisées plus vigoureusement chez les patients ayant reçu une anesthésie de la main. Dans l’étude AUX-CC-867, la plupart (85 %) des patients ont reçu une anesthésie locale avant la procédure d’extension du doigt.
• +b. « lésion cutanée » inclut « lésion au site d’injection » et « lésion ».
• +c. « œdème périphérique » inclut « œdème au site d’injection » et « œdème ».
• +Chez les patients traités par deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude clinique contrôlée contre groupe témoin historique AUX-CC-867, l’incidence des lacérations cutanées (29.1 %) a été supérieure à celle observée chez les patients avant reçu jusqu’à trois injections uniques dans les études pivots de phase III contrôlées contre placebo dans la maladie de Dupuytren (CORD I et CORD II) (8.8 %). La majorité des lacérations cutanées se sont produites le jour de la manipulation. L’incidence plus élevée des lacérations cutanées peut être due à des procédures d’extension du doigt réalisées plus vigoureusement chez les patients ayant reçu une anesthésie de la main. Dans l’étude AUX-CC-867, la plupart (85 %) des patients ont reçu une anesthésie locale avant la procédure d’extension du doigt.
• -Parmi les patients ayant reçu deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude AUX-CC-867, le profil de sécurité global a été similaire indépendamment du moment où la procédure d’extension du doigt post-injection a été réalisée (c.-à-d. 24 heures, 48 heures et ≥ 72 heures après l’injection):
• +Parmi les patients ayant reçu deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude AUX-CC-867, le profil de sécurité global a été similaire indépendamment du moment où la procédure d’extension du doigt post-injection a été réalisée (c.-à-d. 24 heures, 48 heures et ≥ 72 heures après l’injection) :
• -Le profil de sécurité global était semblable dans les deux études de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo (832 patients, 551 patients ayant reçu Xiapex) et dans une étude de phase III ouverte (189 patients) menée auprès de patients ayant reçu le placebo dans les études contrôlées. Dans les deux études de phase III en double aveuble et contrôlées contre placebo, la plupart des réactions indésirables ont été des événements localisés au niveau du pénis et de l'aine, et ces événements étaient majoritairement de sévérité légère ou modérée et se sont le plus souvent (79%) résorbés dans les 14 jours suivant l'injection.
• +Le profil de sécurité global était semblable dans les deux études de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo (832 patients, 551 patients ayant reçu Xiapex) et dans une étude de phase III ouverte (189 patients) menée auprès de patients ayant reçu le placebo dans les études contrôlées. Dans les deux études de phase III en double aveuble et contrôlées contre placebo, la plupart des réactions indésirables ont été des événements localisés au niveau du pénis et de l'aine, et ces événements étaient majoritairement de sévérité légère ou modérée et se sont le plus souvent (79 %) résorbés dans les 14 jours suivant l'injection.
• -Un bruit ou une sensation de claquement dans le pénis, parfois décrits comme un « bruit sec » ou un « craquement », et parfois accompagnés d’une détumescence, d’un hématome et/ou d’une douleur, ont été signalés chez 73 sur 551 (13,2 %) des patients traités par Xiapex et 1 sur 281 (0,3 %) des patients traités par le placebo dans les études 1 et 2 combinées.
• +Un bruit ou une sensation de claquement dans le pénis, parfois décrits comme un « bruit sec » ou un « craquement », et parfois accompagnés d’une détumescence, d’un hématome et/ou d’une douleur, ont été signalés chez 73 sur 551 (13,2 %) des patients traités par Xiapex et 1 sur 281 (0.3 %) des patients traités par le placebo dans les études 1 et 2 combinées.
• -Tous les effets indésirables sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et < 1/10) et occasionnel (≥ 1/1000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables rapportés au cours du programme clinique sont ceux qui sont survenus au cours des études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo.
• +Tous les effets indésirables sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence : très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et < 1/10) et occasionnel (≥ 1/1000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables rapportés au cours du programme clinique sont ceux qui sont survenus au cours des études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo.
• -c Inclut: douleur au site d’injection, douleur pénienne et gêne au site d’injection.
• -d Inclut: contusion, ecchymoses, hémorragie pénienne et hémorragie au site d’injection.
• +c Inclut : douleur au site d’injection, douleur pénienne et gêne au site d’injection.
• +d Inclut : contusion, ecchymoses, hémorragie pénienne et hémorragie au site d’injection.
• -Code ATC: M09AB02
• +Code ATC : M09AB02
• -L'efficacité de Xiapex 0,58 mg a été évaluée dans le cadre de trois études pivots randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients adultes atteints de la maladie de Dupuytren. La population des études en double aveugle était composée de 409 patients, dont 272 ont reçu 0,58 mg de Xiapex et 137 ont reçu le placebo. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle : 33 à 89 ans) et 80 % des patients étaient des hommes. Au moment de l'inclusion, les patients des études cliniques présentaient : (1) un flessum des doigts, avec une corde palpable à au moins un des doigts (autre que le pouce), de 20° à 100° pour une articulation MP ou de 20° à 80° pour une articulation IPP et (2) un “test de la table” positif, défini comme l'incapacité à poser simultanément le(s) doigt(s) affecté(s) et la paume de la main à plat sur une table. La corde affectant l’articulation principale traitée a reçu jusqu'à 3 injections de 0,58 mg de Xiapex ou de placebo. Une procédure d'extension du doigt a été mise en œuvre, si nécessaire, 24 heures environ après l'injection pour faciliter la rupture de la corde. Les injections ont été réalisées à environ 4 semaines d'intervalle.
• -Le critère principal de chaque étude consistait à évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réduction du flessum de l'articulation principale sélectionnée (MP ou IPP) à 5° ou moins par rapport à la normale, environ 4 semaines après la dernière injection dans cette articulation. Les autres critères d'évaluation étaient une réduction ≥ 50 % du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification en pourcentage du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification de l'amplitude de mouvement par rapport à la valeur initiale, ainsi que l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• -Xiapex a démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo parmi les patients atteignant le critère principal d'évaluation, à savoir une réduction du flessum de toutes les articulations traitées à 5° ou moins, environ 4 semaines après la dernière injection (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement). Le nombre moyen d'injections nécessaires pour parvenir à un flessum réduit à 5° ou moins de l’articulation traitée a été entre 1.4 et 1,5 dans les 3 études. Xiapex a également démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo en termes de diminution du degré de flessum et d'augmentation à la fois de l'amplitude de mouvement de toutes les articulations traitées (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement) par rapport à la valeur initiale et de l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• +L'efficacité de Xiapex 0.58 mg a été évaluée dans le cadre de trois études pivots randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients adultes atteints de la maladie de Dupuytren. La population des études en double aveugle était composée de 409 patients, dont 272 ont reçu 0.58 mg de Xiapex et 137 ont reçu le placebo. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle : 33 à 89 ans) et 80 % des patients étaient des hommes. Au moment de l'inclusion, les patients des études cliniques présentaient : (1) un flessum des doigts, avec une corde palpable à au moins un des doigts (autre que le pouce), de 20° à 100° pour une articulation MP ou de 20° à 80° pour une articulation IPP et (2) un “test de la table” positif, défini comme l'incapacité à poser simultanément le(s) doigt(s) affecté(s) et la paume de la main à plat sur une table. La corde affectant l’articulation principale traitée a reçu jusqu'à 3 injections de 0.58 mg de Xiapex ou de placebo. Une procédure d'extension du doigt a été mise en œuvre, si nécessaire, 24 heures environ après l'injection pour faciliter la rupture de la corde. Les injections ont été réalisées à environ 4 semaines d'intervalle.
• +Le critère principal de chaque étude consistait à évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réduction du flessum de l'articulation principale sélectionnée (MP ou IPP) à 5°ou moins par rapport à la normale, environ 4 semaines après la dernière injection dans cette articulation. Les autres critères d'évaluation étaient une réduction ≥ 50 % du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification en pourcentage du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification de l'amplitude de mouvement par rapport à la valeur initiale, ainsi que l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• +Xiapex a démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo parmi les patients atteignant le critère principal d'évaluation, à savoir une réduction du flessum de toutes les articulations traitées à 5°ou moins, environ 4 semaines après la dernière injection (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement). Le nombre moyen d'injections nécessaires pour parvenir à un flessum réduit à 5° ou moins de l’articulation traitée a été entre 1.4 et 1.5 dans les 3 études. Xiapex a également démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo en termes de diminution du degré de flessum et d'augmentation à la fois de l'amplitude de mouvement de toutes les articulations traitées (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement) par rapport à la valeur initiale et de l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• -léger 38 (15.4%) 21 (16.8%)
• -modéré 148 (59.9%) 71 (56.8%)
• -sévère 61 (24.7%) 33 (26.4%)
• -aucune donnée2 2 (0.8%) -
• - Remarque: englobe tous les patients ayant reçu au moins une injection du médicament de l’étude en double aveugle (0.58 mg de Xiapex ou placebo). 1 non établi pour l’étude DUPY-303 2 non utilisé pour calculer le degré de sévérité de la contracture à l’inclusion établi par le médecin en pourcentage – le véritable dénominateur utilisé était N=247.
• +léger 38 (15.4 %) 21 (16.8 %)
• +modéré 148 (59.9 %) 71 (56.8 %)
• +sévère 61 (24.7 %) 33 (26.4 %)
• +aucune donnée2 2 (0.8 %) -
• + Remarque : englobe tous les patients ayant reçu au moins une injection du médicament de l’étude en double aveugle (0.58 mg de Xiapex ou placebo). 1 non établi pour l’étude DUPY-303 2 non utilisé pour calculer le degré de sévérité de la contracture à l’inclusion établi par le médecin en pourcentage – le véritable dénominateur utilisé était N=247.
• -91.3% <0.001 0.0% - 64.0% <0.001 6.8% - 44.4% <0.001 4.8% -
• +91.3 % <0.001 0.0 % - 64.0 % <0.001 6.8 % - 44.4 % <0.001 4.8 % -
• -85.7% <0.001 0.0% - 76.7% <0.001 7.2% - 65.0% 0.003 9.1% -
• +85.7 % <0.001 0.0 % - 76.7 % <0.001 7.2 % - 65.0 % 0.003 9.1 % -
• -100.0% <0.001 0.0% - 40.0% <0.001 5.9% - 28.0% 0.069 0.0% -
• -aarticulations métacarpophalangiennes; b articulations interphalangiennes proximales; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse d’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement, une contracture initiale de degré 0).
• +100.0 % <0.001 0.0 % - 40.0 % <0.001 5.9 % - 28.0 % 0.069 0.0 % -
• +aarticulations métacarpophalangiennes ; b articulations interphalangiennes proximales ; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse d’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement, une contracture initiale de degré 0).
• -% de patients ayant ≥50% de réduction du degré de contracture 84.7% 11.7% 77.8% 14.3%
• +% de patients ayant ≥50 % de réduction du degré de contracture 84.7 % 11.7 % 77.8 % 14.3 %
• -% de patients ayant ≥50% de réduction du degré de contracture 94.0% 11.6% 95.0% 18.2%
• +% de patients ayant ≥50 % de réduction du degré de contracture 94.0 % 11.6 % 95.0 % 18.2 %
• -% de patients ayant ≥50% de réduction du degré de contracture 67.1% 11.8% 64.0% 10.0%
• -a amélioration clinique: réduction de la contracture de ≥50% par rapport à l’inclusion après la dernière injection. L’amélioration clinique n’a pas été évaluée dans l’étude DUPY-303. b articulations métacarpophalangiennes c articulations interphalangiennes proximales d 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.01 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• +% de patients ayant ≥50 % de réduction du degré de contracture 67.1 % 11.8 % 64.0 % 10.0 %
• +a amélioration clinique: réduction de la contracture de ≥50 % par rapport à l’inclusion après la dernière injection. L’amélioration clinique n’a pas été évaluée dans l’étude DUPY-303. b articulations métacarpophalangiennes c articulations interphalangiennes proximales d 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.01 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• - aarticulations métacarpophalangiennes; b articulations interphalangiennes proximales; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.001 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo au sujet du % de réduction par rapport au stade initial, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• + aarticulations métacarpophalangiennes ; b articulations interphalangiennes proximales ; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.001 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo au sujet du % de réduction par rapport au stade initial, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• - aarticulations métacarpophalangiennes; b articulations interphalangiennes proximales; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.001 pour les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• + aarticulations métacarpophalangiennes ; b articulations interphalangiennes proximales ; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.001 pour les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• -Dans les études CORD I et CORD II, il a été rapporté une amélioration très forte ou forte du degré de sévérité de la contracture évaluée par le médecin chez 86% et 80%, respectivement, des patients du groupe traité par Xiapex, comparativement à 3% et 5%, respectivement, des patients du groupe placebo (p <0.001). Sur la base de l’évaluation globale subjective de la satisfaction du traitement, plus de 85% des participants à l’étude CORD I et CORD II ont rapporté qu’ils étaient soit plutôt satisfaits soit très satisfaits, par rapport à environ 30% des patients traités dans le groupe placebo (p <0.001). Une plus grande satisfaction des patients a été corrélée à une amélioration de l’amplitude de mouvement (r = 0.51, p <0.001).
• +Dans les études CORD I et CORD II, il a été rapporté une amélioration très forte ou forte du degré de sévérité de la contracture évaluée par le médecin chez 86 % et 80 %, respectivement, des patients du groupe traité par Xiapex, comparativement à 3 % et 5 %, respectivement, des patients du groupe placebo (p <0.001). Sur la base de l’évaluation globale subjective de la satisfaction du traitement, plus de 85 % des participants à l’étude CORD I et CORD II ont rapporté qu’ils étaient soit plutôt satisfaits soit très satisfaits, par rapport à environ 30 % des patients traités dans le groupe placebo (p <0.001). Une plus grande satisfaction des patients a été corrélée à une amélioration de l’amplitude de mouvement (r = 0.51, p <0.001).
• -L’administration de deux injections simultanées de Xiapex dans des cordes de Dupuytren de la même main a été évaluée dans l’étude clinique AUX-CC-867, un essai multicentrique en ouvert contrôlé contre un groupe témoin historique mené chez 715 patients adultes (1.450 injections de Xiapex) atteints de la maladie de Dupuytren. Les procédures d’extension du doigt ont été réalisées environ 24 à 72 heures après l’injection.
• -Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le flessum fixe dans le sous-groupe où deux articulations ont été traitées. Entre le début de l’étude et le jour 31, une amélioration moyenne significative (74,4 %) a été globalement observée au niveau du flessum fixe après l’administration de deux injections simultanées de 0,58 mg de Xiapex (une injection par articulation) dans la même main, voir le tableau 6.
• -L’amélioration a été observée indépendamment du type d’articulation ou de l’atteinte du doigt (intervalle : 60,5 % à 83,9 %). L’amélioration du flessum fixe total a également été observée indépendamment du moment où l’extension du doigt a été réalisée (24, 48 ou 72 heures après l’injection), avec une amélioration moyenne au jour 31 de 75,2 %, 74,8 % et 72,4 %, respectivement. Une amélioration par rapport aux valeurs initiales a également été observée au niveau de l’amplitude de mouvement au jour 31 dans tous les sous-groupes où deux articulations ont été traitées ; voir le tableau 6.
• -Tableau 6.
• -Flessum fixe total et amplitude de mouvement après administration de deux injections simultanées de 0,58 mg de Xiapex dans la même main, population en ITTm, étude AUX-CC-867 (premier cycle de traitement)
• +L’administration de deux injections simultanées de Xiapex dans des cordes de Dupuytren de la même main a été évaluée dans l’étude clinique AUX-CC-867, un essai multicentrique en ouvert contrôlé contre un groupe témoin historique mené chez 715 patients adultes (1 450 injections de Xiapex) atteints de la maladie de Dupuytren. Les procédures d’extension du doigt ont été réalisées environ 24 à 72 heures après l’injection.
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le flessum fixe dans le sous-groupe où deux articulations ont été traitées. Entre le début de l’étude et le jour 31, une amélioration moyenne significative (74.4 %) a été globalement observée au niveau du flessum fixe après l’administration de deux injections simultanées de 0.58 mg de Xiapex (une injection par articulation) dans la même main, voir le tableau 6.
• +L’amélioration a été observée indépendamment du type d’articulation ou de l’atteinte du doigt (intervalle : 60.5 % à 83.9 %). L’amélioration du flessum fixe total a également été observée indépendamment du moment où l’extension du doigt a été réalisée (24, 48 ou 72 heures après l’injection), avec une amélioration moyenne au jour 31 de 75,2 %, 74,8 % et 72.4 %, respectivement. Une amélioration par rapport aux valeurs initiales a également été observée au niveau de l’amplitude de mouvement au jour 31 dans tous les sous-groupes où deux articulations ont été traitées ; voir le tableau 6.
• +Tableau 6
• +Flessum fixe total et amplitude de mouvement après administration de deux injections simultanées de 0 58 mg de Xiapex dans la même main, population en ITTm, étude AUX-CC-867 (premier cycle de traitement)
• -Le succès clinique (une réduction du flessum à ≤ 5° dans les 30 jours) après deux injections simultanées de Xiapex (une par articulation) dans la même main a été obtenu pour la majorité des articulations MP (64,6 %), contre 28,6 % des articulations IPP après uns injection unique par articulation touchée. Le moment où l’extension du doigt a été réalisée après l’injection n’a pas eu d’impact sur le taux de succès clinique, que ce soit pour les articulations MP ou les articulations IPP. Une amélioration cliniquement significative de la fonction de la main, telle que déterminée par le score URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main), a été observée au jour 31 (-11,3) et au jour 61 (-12,3).
• +Le succès clinique (une réduction du flessum à ≤ 5° dans les 30 jours) après deux injections simultanées de Xiapex (une par articulation) dans la même main a été obtenu pour la majorité des articulations MP (64.6 %), contre 28.6 % des articulations IPP après uns injection unique par articulation touchée. Le moment où l’extension du doigt a été réalisée après l’injection n’a pas eu d’impact sur le taux de succès clinique, que ce soit pour les articulations MP ou les articulations IPP. Une amélioration cliniquement significative de la fonction de la main, telle que déterminée par le score URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main), a été observée au jour 31 (-11,3) et au jour 61 (-12,3).
• -Une étude de suivi à long terme, sans traitement, de l'année 2 à l'année 5 (AUX-CC-860) a été entreprise pour évaluer la récidive du flessum et la sécurité à long terme chez des patients ayant reçu jusqu’à 8 injections uniques de Xiapex 0,58 mg au cours d’une précédente étude de phase 3 menée en ouvert ou en double aveugle avec étude d'extension en ouvert. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les patients qui ont été suivis pendant 5 ans après leur injection initiale de Xiapex au cours d’une précédente étude clinique. La majorité des effets indésirables signalés durant la période de suivi à long terme étaient non graves et d’intensité légère ou modérée, et n’étaient pas liés à l’administration locale de Xiapex. Ces données, qui indiquent qu’aucun nouveau risque en matière de sécurité n’a été constaté au cours de la période de suivi de 5 ans, viennent confirmer le profil de sécurité à long terme de Xiapex.
• +Une étude de suivi à long terme, sans traitement, de l'année 2 à l'année 5 (AUX-CC-860) a été entreprise pour évaluer la récidive du flessum et la sécurité à long terme chez des patients ayant reçu jusqu’à 8 injections uniques de Xiapex 0.58 mg au cours d’une précédente étude de phase 3 menée en ouvert ou en double aveugle avec étude d'extension en ouvert. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les patients qui ont été suivis pendant 5 ans après leur injection initiale de Xiapex au cours d’une précédente étude clinique. La majorité des effets indésirables signalés durant la période de suivi à long terme étaient non graves et d’intensité légère ou modérée, et n’étaient pas liés à l’administration locale de Xiapex. Ces données, qui indiquent qu’aucun nouveau risque en matière de sécurité n’a été constaté au cours de la période de suivi de 5 ans, viennent confirmer le profil de sécurité à long terme de Xiapex.
• - 0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1,8 6,4 3,0 -
• - 366-730 114 (18,3) 103 (33,9) 14,2 33,7 19,6 16,6
• - 731-1 095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6
• - 1 096-1 460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2
• - 1 461-1 825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3
• - > 1 825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1
• + 0-365 20 (3.2) 19 (6.3) 1.8 6.4 3.0 -
• + 366-730 114 (18.3) 103 (33.9) 14.2 33.7 19.6 16.6
• + 731-1 095 125 (20.1) 97 (31.9) 27.1 56.4 35.2 15.6
• + 1 096-1 460 85 (13.6) 45 (14.8) 34.8 62.2 42.4 7.2
• + 1 461-1 825 169 (27.1) 27 (8.9) 39.5 65.7 46.7 4.3
• + > 1 825 110 (17.7) 13 (4.3) 41.9 66.9 48.8 2.1
• -Une étude (AUX-CC-862) a été menée chez des patients atteints de la maladie de Dupuytren présentant une récidive de flessum dans une articulation qui avait été efficacement traitée par Xiapex au cours d’une étude clinique précédente. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les sujets qui ont été à nouveau traités par Xiapex. La plupart des effets indésirables ont été sans gravité, d’intensité légère ou modérée, et liés à l’administration locale de Xiapex ou à la procédure d’extension du doigt destinée à faciliter la rupture de la corde. L’efficacité clinique observée dans l’étude AUX-CC-862 a été similaire à celle décrite dans les études CORD I et CORD II. Au cours de l’étude AUX-CC-862, un succès clinique a été obtenu, après renouvellement du traitement avec un maximum de trois injections de Xiapex, pour 64,5 % des articulations MP récidivantes et pour 45,0 % des articulations IPP récidivantes.
• +Une étude (AUX-CC-862) a été menée chez des patients atteints de la maladie de Dupuytren présentant une récidive de flessum dans une articulation qui avait été efficacement traitée par Xiapex au cours d’une étude clinique précédente. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les sujets qui ont été à nouveau traités par Xiapex. La plupart des effets indésirables ont été sans gravité, d’intensité légère ou modérée, et liés à l’administration locale de Xiapex ou à la procédure d’extension du doigt destinée à faciliter la rupture de la corde. L’efficacité clinique observée dans l’étude AUX-CC-862 a été similaire à celle décrite dans les études CORD I et CORD II. Au cours de l’étude AUX-CC-862, un succès clinique a été obtenu, après renouvellement du traitement avec un maximum de trois injections de Xiapex, pour 64.5 % des articulations MP récidivantes et pour 45.0 % des articulations IPP récidivantes.
• -L’efficacité de Xiapex a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, l’étude 1 (AUX-CC-803) et l’étude 2 (AUX-CC-804), chez des hommes adultes atteints de la maladie de La Peyronie. La population des études en double aveugle était composée de 832 hommes, dont 551 ont reçu Xiapex et 281 ont reçu le placebo. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 23 à 84 ans). Au moment de l’inclusion, les patients devaient présenter une courbure pénienne d’au moins 30 degrés à la phase stable de la maladie de La Peyronie. Le laps de temps entre le premier diagnostic et l’injection était en moyenne 3-4 ans, mais au moins 12 mois (voir tableau 7). Les patients étaient exclus si la déformation consistait en une courbure ventrale, s’ils présentaient une déformation en sablier isolée ou une plaque calcifiée susceptible d’interférer avec la procédure d’injection. Initialement, les douleurs péniennes étaient soit absentes soit d’intensité légère chez la plupart des patients (98 %).
• -Au cours de ces études, les patients ont reçu un maximum de 4 cycles de traitement par Xiapex ou le placebo (semaines 0, 6, 12, 18) et ont été suivis dans le cadre d’une période de suivi sans traitement (semaines 24-52). Lors de chaque cycle de traitement, deux injections de 0,58 mg de Xiapex ou deux injections de placebo ont été administrées à 1 à 3 jours d’intervalle. Une procédure de modelage pénien a été réalisée chez les patients au centre d’étude 1 à 3 jours après la seconde injection du cycle. Le cycle de traitement a été répété à six semaines d’intervalle environ jusqu’à trois fois supplémentaires, soit un maximum de 8 procédures d’injection au total et 4 procédures de modelage au total. Par ailleurs, les patients ont reçu pour instruction d’effectuer eux-mêmes la procédure de modelage pénien à domicile pendant six semaines après chaque cycle de traitement.
• -Dans les études 1 et 2, les deux principaux critères d’évaluation étaient:
• +L’efficacité de Xiapex a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, l’étude 1 (AUX-CC-803) et l’étude 2 (AUX-CC-804), chez des hommes adultes atteints de la maladie de La Peyronie. La population des études en double aveugle était composée de 832 hommes, dont 551 ont reçu Xiapex et 281 ont reçu le placebo. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 23 à 84 ans). Au moment de l’inclusion, les patients devaient présenter une courbure pénienne d’au moins 30 degrés à la phase stable de la maladie de La Peyronie. Le laps de temps entre le premier diagnostic et l’injection était en moyenne 3-4 ans, mais au moins 12 mois (voir tableau 7). Les patients étaient exclus si la déformation consistait en une courbure ventrale, s’ils présentaient une déformation en sablier isolée ou une plaque calcifiée susceptible d’interférer avec la procédure d’injection. Initialement, les douleurs péniennes étaient soit absentes soit d’intensité légère chez la plupart des patients (98 %).
• +Au cours de ces études, les patients ont reçu un maximum de 4 cycles de traitement par Xiapex ou le placebo (semaines 0, 6, 12, 18) et ont été suivis dans le cadre d’une période de suivi sans traitement (semaines 24-52). Lors de chaque cycle de traitement, deux injections de 0.58 mg de Xiapex ou deux injections de placebo ont été administrées à 1 à 3 jours d’intervalle. Une procédure de modelage pénien a été réalisée chez les patients au centre d’étude 1 à 3 jours après la seconde injection du cycle. Le cycle de traitement a été répété à six semaines d’intervalle environ jusqu’à trois fois supplémentaires, soit un maximum de 8 procédures d’injection au total et 4 procédures de modelage au total. Par ailleurs, les patients ont reçu pour instruction d’effectuer eux-mêmes la procédure de modelage pénien à domicile pendant six semaines après chaque cycle de traitement.
• +Dans les études 1 et 2, les deux principaux critères d’évaluation étaient :
• -Le score d’évaluation de la gêne liée à la maladie est un score composite rassemblant les éléments suivants rapportés par le patient: inquiétude concernant la douleur lors de l’érection, apparence de l’érection et impact de la maladie de La Peyronie sur les rapports sexuels et sur leur fréquence.
• +Le score d’évaluation de la gêne liée à la maladie est un score composite rassemblant les éléments suivants rapportés par le patient : inquiétude concernant la douleur lors de l’érection, apparence de l’érection et impact de la maladie de La Peyronie sur les rapports sexuels et sur leur fréquence.
• -Âge moyen (années) (min-max) 57,9 (28-79) 58,2 (30-81) 57,3 (23-84) 57,6 (33-78)
• -Durée moyenne de la maladie (années) (min-max) 3,9 (1,0-35,9) 4,8 (1,0-50,8) 4,2 (1,1-30,9) 3,4 (1,1-17,1)
• -Courbure pénienne moyenne (degrés) (min-max) 48,8 (30-90) 49,0 (30-89) 51,3 (30-90) 49,6 (30-85)
• +Âge moyen (années) (min-max) 57.9 (28-79) 58.2 (30-81) 57.3 (23-84) 57.6 (33-78)
• +Durée moyenne de la maladie (années) (min-max) 3,9 (1.0-35.9) 4,8 (1.0-50.8) 4,2 (1.1-30.9) 3,4 (1.1-17.1)
• +Courbure pénienne moyenne (degrés) (min-max) 48.8 (30-90) 49.0 (30-89) 51.3 (30-90) 49.6 (30-85)
• -Antécédents de dysfonction érectile (N [%]) 128 (46,2) 75 (53,6) 134 (48,9) 76 (53,9)
• +Antécédents de dysfonction érectile (N [%]) 128 (46.2) 75 (53.6) 134 (48.9) 76 (53.9)
• -Tableau 9Variation moyenne, exprimée en pourcentage, de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 52 – études 1 et 2
• +Tableau 9
• +Variation moyenne, exprimée en pourcentage, de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 52 – études 1 et 2
• -Courbure initiale moyenne (degrés) 48,8° 49,0° 51,3° 49,6°
• -Variation moyenne (pourcentage)a -35,0 % -17,8 % -33,2% -21,8%
• -Différence entre les traitements (IC à 95 %) -17,2 % b (-26,7 %, -7,6 %) -11,4 % b (-19,5 %, -3,3 %)
• - aLe pourcentage de variation moyen, la différence entre les traitements, l’IC à 95 % et la valeur de p ont été établis sur la base d’un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l’ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite. b Valeur de p < 0,01
• +Courbure initiale moyenne (degrés) 48.8° 49.0° 51.3° 49.6°
• +Variation moyenne (pourcentage)a -35.0 % -17.8 % -33.2 % -21.8 %
• +Différence entre les traitements (IC à 95 %) -17.2 % b (-26.7 %, -7.6 %) -11.4 % b (-19.5 %, -3.3 %)
• + aLe pourcentage de variation moyen, la différence entre les traitements, l’IC à 95 % et la valeur de p ont été établis sur la base d’un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l’ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite. b Valeur de p < 0,01
• -Score initial moyen 7,5 7,4 7,4 8,2
• -Variation moyennea -2,8 -1,6 -2,6 -1,5
• -Différence entre les traitements (IC à 95 %) -1,2 b (-2,4 ; -0,03) -1,1 b (-2,1 ; -0,002)
• - aLa variation moyenne, la différence entre les traitements, l’IC à 95 % et la valeur de p ont tous été établis sur la base d’un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l’ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite. b Valeur de p < 0,05
• +Score initial moyen 7.5 7.4 7.4 8.2
• +Variation moyennea -2.8 -1.6 -2.6 -1.5
• +Différence entre les traitements (IC à 95 %) -1.2 b (-2.4 ; -0.03) -1.1 b (-2.1 ; -0.002)
• + aLa variation moyenne, la différence entre les traitements, l’IC à 95 % et la valeur de p ont tous été établis sur la base d’un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l’ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite. b Valeur de p < 0,05
• -La sécurité d’emploi et l’efficaicté de Xiapex ont été évaluées dans l’étude de phase III ouverte AUX CC 806. Les critères d’inclusion et d’exclusion ainsi que le schéma de traitement et les principaux critères d’efficacité étaient les mêmes que ceux des études d’homologation AUX CC 803 et AUX CC 804. Toutefois, les patients ont été suivis pendant une durée maximale de 36 semaines. Au total, 189 patients ont été inclus dans l’étude et traités par Xiapex. Tous les patients avaient participé jusqu’au bout à l’étude AUX CC 803 ou AUX CC 804. Dans ces études, les patients avaient reçu le placebo.
• -L’âge médian des patients inclus était de 60 ans, pour un intervalle de 33 à 77 ans. La durée médiane de la maladie était de 4,9 ans (intervalle : 2,0 à 27,9 ans). Une dysfonction érectile a été signalée par 52,9 % des patients, et 27,5 % des patients ont indiqué avoir subi par le passé une lésion du pénis.
• -Le tableau 11 montre les résultats de certains des principaux critères d’efficacité de l’étude de phase III ouverte AUX CC 806.
• -Tableau 11: Variation moyenne de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 36 (degré) (population en ITTm*) – Étude AUX-CC-806
• +La sécurité d’emploi et l’efficaicté de Xiapex ont été évaluées dans l’étude de phase III ouverte AUX-CC-806. Les critères d’inclusion et d’exclusion ainsi que le schéma de traitement et les principaux critères d’efficacité étaient les mêmes que ceux des études d’homologation AUX-CC-803 et AUX-CC-804. Toutefois, les patients ont été suivis pendant une durée maximale de 36 semaines. Au total, 189 patients ont été inclus dans l’étude et traités par Xiapex. Tous les patients avaient participé jusqu’au bout à l’étude AUX-CC-803 ou AUX-CC-804. Dans ces études, les patients avaient reçu le placebo.
• +L’âge médian des patients inclus était de 60 ans, pour un intervalle de 33 à 77 ans. La durée médiane de la maladie était de 4.9 ans (intervalle : 2.0 à 27.9 ans). Une dysfonction érectile a été signalée par 52.9 % des patients, et 27.5 % des patients ont indiqué avoir subi par le passé une lésion du pénis.
• +Le tableau 11 montre les résultats de certains des principaux critères d’efficacité de l’étude de phase III ouverte AUX-CC-806.
• +Tableau 11
• +Variation moyenne de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 36 (degré) (population en ITTm*) – Étude AUX-CC-806
• -Courbure intiale (degré):
• --Valeur moyenne (ET) -Min., max. 46,9 (12,00) 30, 85
• -Semaine 36 (degré):
• --Valeur moyenne (ET) -Min., max. 29,9 (15,56) 0, 80
• -Variation par rapport à la valeur initiale (%):
• --Valeur moyenne (ET) -Min., max. -IC à 95 % pour la valeur moyenne** -36,3 (30,72) -100, 100 -41,6, -30,9
• +Courbure intiale (degré) :
• +-Valeur moyenne (ET) -Min., max. 46.9 (12.00) 30, 85
• +Semaine 36 (degré) :
• +-Valeur moyenne (ET) -Min., max. 29.9 (15.56) 0, 80
• +Variation par rapport à la valeur initiale (%) :
• +-Valeur moyenne (ET) -Min., max. -IC à 95 % pour la valeur moyenne** -36.3 (30.72) -100, 100 -41.6, -30.9
• -Après administration d’une dose unique de 0.58 mg de Xiapex à 16 patients présentant une contracture de Dupuytren ou deux injections simultanées de 0,58 mg de Xiapex dans la même main à 12 patients atteints de la maladie de Dupuytren, aucun taux plasmatique quantifiable de Xiapex n’a pu être constaté entre 5 minutes et 30 jours après l’injection. Au cours des études cliniques utilisant Xiapex en injection locale dans une corde de Dupuytren ou dans une plaque de La Peyronie, aucune toxicité systémique n’a été observée à ce jour.
• -Après chacune des deux administrations intralésionnelles de 0,58 mg de Xiapex, espacées de 24 heures, dans la plaque pénienne de 19 patients atteints de la maladie de La Peyronie, les taux plasmatiques d’AUX-I et d’AUX-II chez les patients présentant des taux quantifiables (82 % et 40 %, respectivement, pour l’AUX-I et l’AUX-II) ont été minimes et de courte durée. Les concentrations plasmatiques individuelles maximales d’AUX-I et d’AUX-II ont été respectivement < 29 ng/ml et < 71 ng/ml. Tous les taux plasmatiques ont atteint des niveaux inférieurs au seuil de quantification dans les 30 minutes après l’administration. Aucune accumulation n’a été mise en évidence après deux injections consécutives de Xiapex administrées à 24 heures d’intervalle. Aucun patient n’a présenté de taux plasmatiques quantifiables 15 minutes après le modelage de la plaque le jour 3 (c.-à-d. 24 heures après l’injection 2 du jour 2).
• +Après administration d’une dose unique de 0.58 mg de Xiapex à 16 patients présentant une contracture de Dupuytren ou deux injections simultanées de 0.58 mg de Xiapex dans la même main à 12 patients atteints de la maladie de Dupuytren, aucun taux plasmatique quantifiable de Xiapex n’a pu être constaté entre 5 minutes et 30 jours après l’injection. Au cours des études cliniques utilisant Xiapex en injection locale dans une corde de Dupuytren ou dans une plaque de La Peyronie, aucune toxicité systémique n’a été observée à ce jour.
• +Après chacune des deux administrations intralésionnelles de 0.58 mg de Xiapex, espacées de 24 heures, dans la plaque pénienne de 19 patients atteints de la maladie de La Peyronie, les taux plasmatiques d’AUX-I et d’AUX-II chez les patients présentant des taux quantifiables (82 % et 40 %, respectivement, pour l’AUX-I et l’AUX-II) ont été minimes et de courte durée. Les concentrations plasmatiques individuelles maximales d’AUX-I et d’AUX-II ont été respectivement < 29 ng/ml et < 71 ng/ml. Tous les taux plasmatiques ont atteint des niveaux inférieurs au seuil de quantification dans les 30 minutes après l’administration. Aucune accumulation n’a été mise en évidence après deux injections consécutives de Xiapex administrées à 24 heures d’intervalle. Aucun patient n’a présenté de taux plasmatiques quantifiables 15 minutes après le modelage de la plaque le jour 3 (c.-à-d. 24 heures après l’injection 2 du jour 2).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» (= péremption: mois/année) sur l’emballage.
• -La solution reconstituée de Xiapex ne contient pas d’agent conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» a été évaluée à 1 heure à température ambiante (20-25 °C) et à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l’injection immédiatement après l’avoir reconstituée.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » (= péremption : mois/année) sur l’emballage.
• +La solution reconstituée de Xiapex ne contient pas d’agent conservateur. La stabilité chimique et physique « in use » a été évaluée à 1 heure à température ambiante (20-25 °C) et à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l’injection immédiatement après l’avoir reconstituée.
• -La reconstitution doit être effectuée dans des conditions d’asepsie:
• +La reconstitution doit être effectuée dans des conditions d’asepsie :
• -3. Seul le solvant fourni doit être utilisé pour la reconstitution; il contient du calcium qui est nécessaire à l'activité de Xiapex. La quantité appropriée de solvant fourni doit être prélevée au moyen d'une seringue stérile graduée tous les 0,01 ml comme suit:
• -Tableau 12. Volumes requis pour l’administration
• -Région traitée Volume de solvant stérile requis pour la reconstitution Volume d’injection requis pour délivrer une dose de 0,58 mg de Xiapex†
• - Maladie de Dupuytren, articulations MP 0,39 ml 0,25 ml
• - Maladie de Dupuytren, articulations IPP 0,31 ml 0,20 ml
• - Plaque de La Peyronie 0,39 ml 0,25 ml
• -† Il est à noter que le volume d’injection correspondant à la délivrance d’une dose de 0,58 mg est inférieur au volume total de solvant utilisé pour la reconstitution.
• +3. Seul le solvant fourni doit être utilisé pour la reconstitution ; il contient du calcium qui est nécessaire à l'activité de Xiapex. La quantité appropriée de solvant fourni doit être prélevée au moyen d'une seringue stérile graduée tous les 0,01 ml comme suit :
• +Tableau 12 Volumes requis pour l’administration
• +Région traitée Volume de solvant stérile requis pour la reconstitution Volume d’injection requis pour délivrer une dose de 0.58 mg de Xiapex†
• + Maladie de Dupuytren, articulations MP 0.39 ml 0.25 ml
• + Maladie de Dupuytren, articulations IPP 0.31 ml 0.20 ml
• + Plaque de La Peyronie 0.39 ml 0.25 ml
• +† Il est à noter que le volume d’injection correspondant à la délivrance d’une dose de 0.58 mg est inférieur au volume total de solvant utilisé pour la reconstitution.
• -6. Avant administration, la solution préparée de Xiapex peut être conservée jusqu’à 1 heure à 20-25 °C ou jusqu’à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Cependant pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l’injection immédiatement après l’avoir reconstituée (ct. «Stabilité»).
• +6. Avant administration, la solution préparée de Xiapex peut être conservée jusqu’à 1 heure à 20-25 °C ou jusqu’à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Cependant pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l’injection immédiatement après l’avoir reconstituée (ct. « Stabilité »).
• -La solution reconstituée doit être portée à température ambiante avant l’administration (cf. «Stabilité»).
• +La solution reconstituée doit être portée à température ambiante avant l’administration (cf. « Stabilité »).
• -3.Utilisez une seringue sans volume résiduel et graduée tous les 0.01 ml et une aiguille résistante fixe de 12-13 mm (calibre de diamètre 26 ou 27, non fournie). Prélevez de la solution préparée le volume correspondant nécessaire à l’injection de la dose de Xiapex de 0.58 mg:- 0.25 ml pour les cordes affectant une articulation MP ou- 0.20 ml pour les cordes affectant une articulation IPP.
• +3.Utilisez une seringue sans volume résiduel et graduée tous les 0.01 ml et une aiguille résistante fixe de 12-13 mm (calibre de diamètre 26 ou 27, non fournie). Prélevez de la solution préparée le volume correspondant nécessaire à l’injection de la dose de Xiapex de 0.58 mg :- 0.25 ml pour les cordes affectant une articulation MP ou- 0.20 ml pour les cordes affectant une articulation IPP.
• -5.Tenez la main du patient à traiter avec la main non dominante, tout en exerçant simultanément une tension sur la corde. Avec la main dominante insérez l’aiguille délicatement dans la corde. L’aiguille doit être maintenue dans la corde, et ne doit pas la traverser complètement, afin de minimiser le risque d’injection de Xiapex dans un autre tissu que le tissu de la corde (cf. «Mises en garde et précautions»). S’il existe un doute, après le positionnement de l’aiguille, que celle-ci se trouve dans le tendon fléchisseur, exercez un petit mouvement passif de l’articulation interphalangienne distale (IPD). Si vous supposez une intrusion de l’aiguille dans le tendon, ou si le patient note une paresthésie, retirez l’aiguille et positionnez-la à nouveau dans la corde. Lorsque l’aiguille est en bonne position, vous sentirez une certaine résistance pendant l’injection (voir schéma 1: représentation de la technique d’injection).
• +5.Tenez la main du patient à traiter avec la main non dominante, tout en exerçant simultanément une tension sur la corde. Avec la main dominante insérez l’aiguille délicatement dans la corde. L’aiguille doit être maintenue dans la corde, et ne doit pas la traverser complètement, afin de minimiser le risque d’injection de Xiapex dans un autre tissu que le tissu de la corde (cf. « Mises en garde et précautions »). S’il existe un doute, après le positionnement de l’aiguille, que celle-ci se trouve dans le tendon fléchisseur, exercez un petit mouvement passif de l’articulation interphalangienne distale (IPD). Si vous supposez une intrusion de l’aiguille dans le tendon, ou si le patient note une paresthésie, retirez l’aiguille et positionnez-la à nouveau dans la corde. Lorsque l’aiguille est en bonne position, vous sentirez une certaine résistance pendant l’injection (voir schéma 1 : représentation de la technique d’injection).
• -8.Retirez à nouveau l’aiguille de la corde afin de la repositionner une troisième fois. Cette fois, placez l’aiguille proximalement (environ 2-3 mm) de la première injection et injectez la quantité restante de la dose dans la corde (cf. schéma 2: injection en trois temps).
• +8.Retirez à nouveau l’aiguille de la corde afin de la repositionner une troisième fois. Cette fois, placez l’aiguille proximalement (environ 2-3 mm) de la première injection et injectez la quantité restante de la dose dans la corde (cf. schéma 2 : injection en trois temps).
• -Schéma 1: Technique d’injection
• +Schéma 1 : Technique d’injection
• -Schéma 2: Injection en trois étapes de Xiapex dans la corde de Dupuytren.
• +Schéma 2 : Injection en trois étapes de Xiapex dans la corde de Dupuytren.
• -11.Le patient doit être informé des précisions suivantes:
• +11.Le patient doit être informé des précisions suivantes :
• -6.Après la procédure d’extension du doigt, une attelle sera mise en place (l’articulation traitée y est maintenue en extension maximale) et le patient devra observer les instructions suivantes:
• +6.Après la procédure d’extension du doigt, une attelle sera mise en place (l’articulation traitée y est maintenue en extension maximale) et le patient devra observer les instructions suivantes :
• -Avant chaque cycle de traitement, repérez la zone à traiter de la façon suivante:
• +Avant chaque cycle de traitement, repérez la zone à traiter de la façon suivante :
• -4.Au moyen d'une nouvelle seringue permettant une injection sans volume mort (seringue « hubless ») graduée tous les 0,01 ml avec une aiguille fixe de 12 ou 13 mm et de calibre 27 (non fournie), prélevez un volume de 0,25 ml de solution reconstituée (contenant 0,58 mg de Xiapex).
• +4.Au moyen d'une nouvelle seringue permettant une injection sans volume mort (seringue « hubless ») graduée tous les 0.01 ml avec une aiguille fixe de 12 ou 13 mm et de calibre 27 (non fournie), prélevez un volume de 0.25 ml de solution reconstituée (contenant 0.58 mg de Xiapex).
• -10.La seconde injection de chaque cycle de traitement doit être effectuée à environ 2 à 3 mm de distance de la première injection
• +10.La seconde injection de chaque cycle de traitement doit être effectuée à environ 2 à 3 mm de distance de la première injection.
• -Le modelage du pénis contribue à atténuer la courbure anormale et à redresser le corps du pénis. Lors de la visite de contrôle, 1 à 3 jours après la seconde injection de chaque cycle de traitement, le médecin pratique une procédure de modelage du pénis (telle que décrite ci-dessous) sur le pénis flaccide afin d’étirer et d’allonger la plaque qui a été rompue par Xiapex:
• +Le modelage du pénis contribue à atténuer la courbure anormale et à redresser le corps du pénis. Lors de la visite de contrôle, 1 à 3 jours après la seconde injection de chaque cycle de traitement, le médecin pratique une procédure de modelage du pénis (telle que décrite ci-dessous) sur le pénis flaccide afin d’étirer et d’allonger la plaque qui a été rompue par Xiapex :
• -Flacon perforable contenant la poudre et flacon perforable contenant le solvant: 1 + 1 [B]
• +Flacon perforable contenant la poudre et flacon perforable contenant le solvant : 1 + 1 [B]