• -Principes actifs: acide fénofibrique sous forme de fénofibrate de choline.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Acide fénofibrique sous forme de fénofibrate de choline.
• +Excipients
• -Capsules retard, contenant 45 mg ou 135 mg d’acide fénofibrique.
• +Capsules retard, contenant 45 mg ou 135 mg d'acide fénofibrique.
• -Trilipix est indiqué dans les cas suivants, en complément d’un régime alimentaire adapté:
• +Trilipix est indiqué dans les cas suivants, en complément d'un régime alimentaire adapté:
• -Utilisation en association avec une statine pour le traitement d’une dyslipidémie mixte:
• +Utilisation en association avec une statine pour le traitement d'une dyslipidémie mixte
• -Pour le traitement par l’acide fénofibrique en association avec une statine, il faut toujours utiliser la plus faible dose de statine au début du traitement (20 mg d’atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine, 20 mg de simvastatine). Si les résultats au bout de quatre à huit semaines sont insatisfaisants, la dose de statine peut être doublée (passage à 40 mg d’atorvastatine, 20 mg de rosuvastatine ou 40 mg de simvastatine). La dose journalière de Trilipix peut être prise en même temps que la statine.
• -L’efficacité et la sécurité de Trilipix utilisé en association avec une statine ont été étudiées pour l’atorvastatine ≤40 mg, la rosuvastatine ≤20 mg et la simvastatine ≤40 mg.
• -Monothérapie:
• -Hypertriglycéridémie sévère:
• +Pour le traitement par l'acide fénofibrique en association avec une statine, il faut toujours utiliser la plus faible dose de statine au début du traitement (20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine, 20 mg de simvastatine). Si les résultats au bout de quatre à huit semaines sont insatisfaisants, la dose de statine peut être doublée (passage à 40 mg d'atorvastatine, 20 mg de rosuvastatine ou 40 mg de simvastatine). La dose journalière de Trilipix peut être prise en même temps que la statine.
• +L'efficacité et la sécurité de Trilipix utilisé en association avec une statine ont été étudiées pour l'atorvastatine ≤40 mg, la rosuvastatine ≤20 mg et la simvastatine ≤40 mg.
• +Monothérapie
• +Hypertriglycéridémie sévère
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur l’efficacité et la sécurité concernant cette population. Par conséquent, l’utilisation de Trilipix n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (patients âgés de moins de 18 ans).
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'efficacité et la sécurité concernant cette population. Par conséquent, l'utilisation de Trilipix n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (patients âgés de moins de 18 ans).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), le traitement par Trilipix doit être commencé à la dose de 45 mg une fois par jour. Cette dose ne doit être augmentée qu’après évaluation de ses effets sur la fonction rénale et les taux lipidiques. Trilipix ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), le traitement par Trilipix doit être commencé à la dose de 45 mg une fois par jour. Cette dose ne doit être augmentée qu'après évaluation de ses effets sur la fonction rénale et les taux lipidiques. Trilipix ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère.
• -Les patients atteints de maladies du foie n’ont pas été étudiés.
• +Les patients atteints de maladies du foie n'ont pas été étudiés.
• -·Pancréatite chronique ou aiguë, à l’exception d’une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère;
• +·Pancréatite chronique ou aiguë, à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère;
• -·Hypersensibilité au principe actif (acide fénofibrique, fénofibrate de choline), au fénofibrate ou à l’un des excipients selon la composition.
• -Pour l’utilisation de Trilipix en association avec une statine, voir le chapitre «Contre-indications» de la statine en question.
• +·Hypersensibilité au principe actif (acide fénofibrique, fénofibrate de choline), au fénofibrate ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Pour l'utilisation de Trilipix en association avec une statine, voir le chapitre «Contre-indications» de la statine en question.
• -Les fibrates seuls et les statines seules sont associés à un risque accru de myosite ou de myopathie et ont été mis en rapport avec des cas de rhabdomyolyse. Les données d’études observationnelles suggèrent que le risque de rhabdomyolyse est accru lors de l’association d’un fibrate avec une statine. Pour les interactions importantes susceptibles d’accroître la concentration de la statine et de conduire à une augmentation de ce risque, veuillez consulter l’information professionnelle de la statine en question. Le risque de toxicité musculaire sévère semble être accru chez les patients âgés et les patients atteints de diabète, d’insuffisance rénale aiguë ou d’hypothyroïdie.
• -Une myalgie a été rapportée chez 3,3% des patients traités par Trilipix seul, chez 3,1% à 3,5% des patients traités par Trilipix en association avec une statine et chez 4,7% à 6,1% des patients traités avec une statine seule. Des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CPK) à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale n’ont été observées chez aucun patient sous Trilipix seul; elles ont été rapportées chez 0,2% à 1,2% des patients sous Trilipix en association avec une statine et chez 0,4% à 1,3% des patients sous statine seule.
• -Il faut songer à la possibilité d’une myopathie chez les patients présentant une myalgie diffuse, une sensibilité particulière des muscles, une faiblesse musculaire et/ou des augmentations prononcées du taux de CPK. Les patients doivent signaler immédiatement toute apparition de douleurs inexplicables, d’une sensibilité particulière des muscles ou d’une faiblesse musculaire, surtout si ces symptômes sont accompagnés de fièvre ou d’une sensation de malaise. Chez les patients faisant état de tels symptômes, le taux de CPK doit être contrôlé et l’administration de Trilipix et de statine doit être interrompue si les taux de CPK sont nettement accrus (à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale) ou si un diagnostic de myopathie ou de myosite est établi.
• -Les patients doivent être informés de la nécessité de veiller aux symptômes évocateurs d’une rhabdomyolyse. Les patients doivent signaler immédiatement toute apparition de douleurs musculaires ou d’une faiblesse musculaire. En cas de doute, le traitement doit être interrompu.
• +Les fibrates seuls et les statines seules sont associés à un risque accru de myosite ou de myopathie et ont été mis en rapport avec des cas de rhabdomyolyse. Les données d'études observationnelles suggèrent que le risque de rhabdomyolyse est accru lors de l'association d'un fibrate avec une statine. Pour les interactions importantes susceptibles d'accroître la concentration de la statine et de conduire à une augmentation de ce risque, veuillez consulter l'information professionnelle de la statine en question. Le risque de toxicité musculaire sévère semble être accru chez les patients âgés et les patients atteints de diabète, d'insuffisance rénale aiguë ou d'hypothyroïdie.
• +Une myalgie a été rapportée chez 3,3% des patients traités par Trilipix seul, chez 3,1% à 3,5% des patients traités par Trilipix en association avec une statine et chez 4,7% à 6,1% des patients traités avec une statine seule. Des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CPK) à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale n'ont été observées chez aucun patient sous Trilipix seul; elles ont été rapportées chez 0,2% à 1,2% des patients sous Trilipix en association avec une statine et chez 0,4% à 1,3% des patients sous statine seule.
• +Il faut songer à la possibilité d'une myopathie chez les patients présentant une myalgie diffuse, une sensibilité particulière des muscles, une faiblesse musculaire et/ou des augmentations prononcées du taux de CPK. Les patients doivent signaler immédiatement toute apparition de douleurs inexplicables, d'une sensibilité particulière des muscles ou d'une faiblesse musculaire, surtout si ces symptômes sont accompagnés de fièvre ou d'une sensation de malaise. Chez les patients faisant état de tels symptômes, le taux de CPK doit être contrôlé et l'administration de Trilipix et de statine doit être interrompue si les taux de CPK sont nettement accrus (à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale) ou si un diagnostic de myopathie ou de myosite est établi.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de veiller aux symptômes évocateurs d'une rhabdomyolyse. Les patients doivent signaler immédiatement toute apparition de douleurs musculaires ou d'une faiblesse musculaire. En cas de doute, le traitement doit être interrompu.
• -Des augmentations réversibles du taux sérique de créatinine ont été rapportées chez des patients traités par Trilipix seul ou associé à une statine ainsi que chez des patients ayant reçu du fénofibrate. Une analyse des données cumulées de trois études contrôlées réalisées en double aveugle sur l’utilisation de Trilipix seul ou associé à une statine a mis en évidence des augmentations du taux de créatinine à >2 mg/dl chez 0,8% des patients sous Trilipix seul et chez 1,1% à 1,3% des patients sous Trilipix en association avec une statine, par rapport à 0% à 0,4% des patients traités par une statine seule. Les augmentations du taux sérique de créatinine étaient généralement stables sur la durée, sans signes de poursuite de la progression dans le cadre du traitement au long cours. Une tendance au retour des taux de créatinine aux valeurs initiales après l’arrêt du traitement a été notée. L’importance clinique de ces observations est inconnue. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux traités par Trilipix. La fonction rénale doit être surveillée également chez les patients à risque d’insuffisance rénale, comme par exemple les patients âgés et les diabétiques. Le traitement doit être interrompu en présence d’une réduction cliniquement significative de la clairance de la créatinine. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale pendant les trois premiers mois du traitement, puis régulièrement par la suite.
• +Des augmentations réversibles du taux sérique de créatinine ont été rapportées chez des patients traités par Trilipix seul ou associé à une statine ainsi que chez des patients ayant reçu du fénofibrate. Une analyse des données cumulées de trois études contrôlées réalisées en double aveugle sur l'utilisation de Trilipix seul ou associé à une statine a mis en évidence des augmentations du taux de créatinine à >2 mg/dl chez 0,8% des patients sous Trilipix seul et chez 1,1% à 1,3% des patients sous Trilipix en association avec une statine, par rapport à 0% à 0,4% des patients traités par une statine seule. Les augmentations du taux sérique de créatinine étaient généralement stables sur la durée, sans signes de poursuite de la progression dans le cadre du traitement au long cours. Une tendance au retour des taux de créatinine aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement a été notée. L'importance clinique de ces observations est inconnue. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux traités par Trilipix. La fonction rénale doit être surveillée également chez les patients à risque d'insuffisance rénale, comme par exemple les patients âgés et les diabétiques. Le traitement doit être interrompu en présence d'une réduction cliniquement significative de la clairance de la créatinine. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale pendant les trois premiers mois du traitement, puis régulièrement par la suite.
• -Une analyse des données cumulées de trois études contrôlées réalisées en double aveugle sur l’utilisation de Trilipix seul ou en association avec une statine a mis en évidence des augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale lors de deux contrôles consécutifs chez 1,9% et 0,2% des patients sous Trilipix seul et chez 1,3% et 0,4% des patients sous Trilipix en association avec une statine. Aucune augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale n’a été observée chez les patients recevant une statine seule à dose faible ou moyennement élevée. Des augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale ont été observées chez 0,8% et 0,4% des patients recevant une statine seule fortement dosée. Dans une étude à long terme sur Trilipix administré en association avec une statine pendant une période de jusqu’à 52 semaines, des augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale lors de deux contrôles consécutifs ont été constatées chez 1,2% et 0,5% des patients. Lors de contrôles des transaminases après l’arrêt du traitement ou au cours de la poursuite du traitement, on a généralement observé un retour à des valeurs normales. Les augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT n’étaient pas accompagnées d’augmentations du taux de bilirubine ou d’augmentations cliniquement significatives du taux de phosphatase alcaline.
• -Dans une analyse des données cumulées issues de 10 études contrôlées contre placebo sur le fénofibrate, des augmentations du taux d’ALAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 5,3% des patients traités par le fénofibrate contre 1,1% des patients sous placebo. L’incidence des augmentations des taux de transaminases observées sous fénofibrate pourrait être dose-dépendante. Dans une étude de huit semaines pour la détermination de la dose optimale de fénofibrate dans le traitement des hypertriglycéridémies, des augmentations des taux d’ALAT ou d’ASAT à ≥3× la limite supérieure de la normale ont été observées chez 13% chez les patients sous 90 mg à 135 mg de Trilipix une fois par jour et chez 0% chez les patients sous ≤45 mg de Trilipix une fois par jour ou sous placebo.
• -Une hépatite hépatocellulaire, chronique active ou cholestatique a été observée sous fénofibrate après des expositions allant de quelques semaines à plusieurs années. Des cas extrêmement rares de cirrhose en rapport avec l’hépatite chronique active ont été signalés.
• -La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement, avec contrôles des taux sériques d’ALAT et d’ASAT, pendant la durée du traitement par Trilipix. Le traitement doit être arrêté lors d’une augmentation persistante des taux d’enzymes à plus du triple de la limite supérieure de la normale.
• +Une analyse des données cumulées de trois études contrôlées réalisées en double aveugle sur l'utilisation de Trilipix seul ou en association avec une statine a mis en évidence des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale lors de deux contrôles consécutifs chez 1,9% et 0,2% des patients sous Trilipix seul et chez 1,3% et 0,4% des patients sous Trilipix en association avec une statine. Aucune augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale n'a été observée chez les patients recevant une statine seule à dose faible ou moyennement élevée. Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale ont été observées chez 0,8% et 0,4% des patients recevant une statine seule fortement dosée. Dans une étude à long terme sur Trilipix administré en association avec une statine pendant une période de jusqu'à 52 semaines, des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale lors de deux contrôles consécutifs ont été constatées chez 1,2% et 0,5% des patients. Lors de contrôles des transaminases après l'arrêt du traitement ou au cours de la poursuite du traitement, on a généralement observé un retour à des valeurs normales. Les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT n'étaient pas accompagnées d'augmentations du taux de bilirubine ou d'augmentations cliniquement significatives du taux de phosphatase alcaline.
• +Dans une analyse des données cumulées issues de 10 études contrôlées contre placebo sur le fénofibrate, des augmentations du taux d'ALAT à plus du triple de la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 5,3% des patients traités par le fénofibrate contre 1,1% des patients sous placebo. L'incidence des augmentations des taux de transaminases observées sous fénofibrate pourrait être dose-dépendante. Dans une étude de huit semaines pour la détermination de la dose optimale de fénofibrate dans le traitement des hypertriglycéridémies, des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× la limite supérieure de la normale ont été observées chez 13% chez les patients sous 90 mg à 135 mg de Trilipix une fois par jour et chez 0% chez les patients sous ≤45 mg de Trilipix une fois par jour ou sous placebo.
• +Une hépatite hépatocellulaire, chronique active ou cholestatique a été observée sous fénofibrate après des expositions allant de quelques semaines à plusieurs années. Des cas extrêmement rares de cirrhose en rapport avec l'hépatite chronique active ont été signalés.
• +La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement, avec contrôles des taux sériques d'ALAT et d'ASAT, pendant la durée du traitement par Trilipix. Le traitement doit être arrêté lors d'une augmentation persistante des taux d'enzymes à plus du triple de la limite supérieure de la normale.
• -Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par des fibrates, y compris Trilipix. Ces cas pourraient être liés à un manque d’efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, à un effet direct du médicament ou à un phénomène secondaire à la formation de calculs ou de sédiments biliaires obstruant le canal cholédoque.
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par des fibrates, y compris Trilipix. Ces cas pourraient être liés à un manque d'efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, à un effet direct du médicament ou à un phénomène secondaire à la formation de calculs ou de sédiments biliaires obstruant le canal cholédoque.
• -Des indices suggèrent qu’un traitement aux fibrates peut réduire les événements coronariens, mais il n’est pas démontré que les fibrates en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires permettent une réduction de la mortalité totale.
• -L’étude «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes» (ACCORD) sur les lipides était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, auprès de 5518 patients diabétiques de type 2 traités par le fénofibrate en association avec la simvastatine. Le traitement par le fénofibrate plus simvastatine n’a pas été associé à des différences significatives par rapport à la simvastatine seule en ce qui concerne le critère primaire composite incluant les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux non mortels et les décès d’origine cardio-vasculaire (hazard ratio 0,92, IC à 95% 0,79 à 1,08, p= 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients dyslipidémiques, définis comme situés au début de l’étude dans le tertile inférieur pour le HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et dans le tertile supérieur pour les TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), l’association fénofibrate-simvastatine a permis pour le critère primaire composite une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule (hazard ratio 0,69, IC à 95% 0,49 à 0,97, p= 0,03; réduction du risque absolu: 4,95%).
• +Des indices suggèrent qu'un traitement aux fibrates peut réduire les événements coronariens, mais il n'est pas démontré que les fibrates en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires permettent une réduction de la mortalité totale.
• +L'étude «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes» (ACCORD) sur les lipides était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, auprès de 5518 patients diabétiques de type 2 traités par le fénofibrate en association avec la simvastatine. Le traitement par le fénofibrate plus simvastatine n'a pas été associé à des différences significatives par rapport à la simvastatine seule en ce qui concerne le critère primaire composite incluant les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux non mortels et les décès d'origine cardio-vasculaire (hazard ratio 0,92, IC à 95% 0,79 à 1,08, p= 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients dyslipidémiques, définis comme situés au début de l'étude dans le tertile inférieur pour le HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et dans le tertile supérieur pour les TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), l'association fénofibrate-simvastatine a permis pour le critère primaire composite une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule (hazard ratio 0,69, IC à 95% 0,49 à 0,97, p= 0,03; réduction du risque absolu: 4,95%).
• -Dans l’étude FIELD, une plus forte incidence des embolies pulmonaires (EP) et des thromboses veineuses profondes (TVP) a été notée sous fénofibrate par rapport au placebo. Sur les 9795 patients inclus à l’étude FIELD, 4900 faisaient partie du groupe sous placebo et 4895 du groupe sous fénofibrate. On a observé 48 événements de TVP (1%) dans le groupe sous placebo et 67 (1%) dans le groupe sous fénofibrate (p= 0,074), ainsi que 32 événements d’EP (0,7%) dans le groupe sous placebo et 53 (1%) dans le groupe sous fénofibrate (p= 0,022).
• -Dans le Coronary Drug Project, les cas établis ou suspectés d’EP mortelle ou non ou de thrombophlébite ont été observés chez un pourcentage plus élevé de patients sous clofibrate que sous placebo (5,2% vs 3,3% à cinq ans; p <0,01).
• +Dans l'étude FIELD, une plus forte incidence des embolies pulmonaires (EP) et des thromboses veineuses profondes (TVP) a été notée sous fénofibrate par rapport au placebo. Sur les 9795 patients inclus à l'étude FIELD, 4900 faisaient partie du groupe sous placebo et 4895 du groupe sous fénofibrate. On a observé 48 événements de TVP (1%) dans le groupe sous placebo et 67 (1%) dans le groupe sous fénofibrate (p= 0,074), ainsi que 32 événements d'EP (0,7%) dans le groupe sous placebo et 53 (1%) dans le groupe sous fénofibrate (p= 0,022).
• +Dans le Coronary Drug Project, les cas établis ou suspectés d'EP mortelle ou non ou de thrombophlébite ont été observés chez un pourcentage plus élevé de patients sous clofibrate que sous placebo (5,2% vs 3,3% à cinq ans; p <0,01).
• -La prudence est de rigueur lors d’une utilisation concomitante de Trilipix et d’anticoagulants oraux coumariniques. Trilipix peut renforcer les effets anticoagulants de ces médicaments et prolonger ainsi le temps de Quick/augmenter l’INR. Pour éviter des complications hémorragiques, il est recommandé de surveiller étroitement le temps de Quick/l’INR et d’ajuster la posologie des anticoagulants oraux jusqu’à ce qu’une stabilisation du temps de Quick/de l’INR soit atteinte.
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation concomitante de Trilipix et d'anticoagulants oraux coumariniques. Trilipix peut renforcer les effets anticoagulants de ces médicaments et prolonger ainsi le temps de Quick/augmenter l'INR. Pour éviter des complications hémorragiques, il est recommandé de surveiller étroitement le temps de Quick/l'INR et d'ajuster la posologie des anticoagulants oraux jusqu'à ce qu'une stabilisation du temps de Quick/de l'INR soit atteinte.
• -Étant donné que la ciclosporine peut provoquer une néphrotoxicité avec réduction de la clairance de la créatinine et augmentation du taux sérique de créatinine et que l’excrétion rénale est la voie d’élimination principale des fibrates, dont Trilipix fait partie, il existe un risque d’interactions conduisant à une détérioration de la fonction rénale. Il faut soigneusement évaluer les avantages et les risques d’une utilisation concomitante de Trilipix et d’immunosuppresseurs ou d’autres agents potentiellement néphrotoxiques et utiliser la plus faible dose efficace.
• +Étant donné que la ciclosporine peut provoquer une néphrotoxicité avec réduction de la clairance de la créatinine et augmentation du taux sérique de créatinine et que l'excrétion rénale est la voie d'élimination principale des fibrates, dont Trilipix fait partie, il existe un risque d'interactions conduisant à une détérioration de la fonction rénale. Il faut soigneusement évaluer les avantages et les risques d'une utilisation concomitante de Trilipix et d'immunosuppresseurs ou d'autres agents potentiellement néphrotoxiques et utiliser la plus faible dose efficace.
• -Le risque de myotoxicité sévère peut être accru lors d’une utilisation de fénofibrate ou d’acide fénofibrique en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. La prudence est de rigueur lors d’une telle association et les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes d’une myotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Des études spécifiques auprès de volontaires sains ont montré qu’aucune interaction pharmacocinétique significative n’a lieu avec des agents hypolipémiants tels que les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine et simvastatine) ou l’ézétimibe, mais une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de Trilipix ou des médicaments utilisés en association avec Trilipix.
• -Tableau 1: influence sur l’exposition systémique à l’acide fénofibrique lorsque Trilipix ou l’acide fénofibrique sont utilisés en même temps que d’autres médicaments
• -Co-médication Schéma posologique de la co-médication Schéma posologique de Trilipix ou du fénofibrate Modification de l’exposition à l’acide fénofibrique
• +Le risque de myotoxicité sévère peut être accru lors d'une utilisation de fénofibrate ou d'acide fénofibrique en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. La prudence est de rigueur lors d'une telle association et les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes d'une myotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Des études spécifiques auprès de volontaires sains ont montré qu'aucune interaction pharmacocinétique significative n'a lieu avec des agents hypolipémiants tels que les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine et simvastatine) ou l'ézétimibe, mais une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Trilipix ou des médicaments utilisés en association avec Trilipix.
• +Tableau 1: influence sur l'exposition systémique à l'acide fénofibrique lorsque Trilipix ou l'acide fénofibrique sont utilisés en même temps que d'autres médicaments
• +Co-médication Schéma posologique de la co-médication Schéma posologique de Trilipix ou du fénofibrate Modification de l'exposition à l'acide fénofibrique
• -Tableau 2: influence de Trilipix ou du fénofibrate sur l’exposition systémique à d’autres médicaments utilisés en même temps
• -Schéma posologique de Trilipix ou du fénofibrate Schéma posologique de la co-médication Modification de l’exposition à la co-médication
• +Tableau 2: influence de Trilipix ou du fénofibrate sur l'exposition systémique à d'autres médicaments utilisés en même temps
• +Schéma posologique de Trilipix ou du fénofibrate Schéma posologique de la co-médication Modification de l'exposition à la co-médication
• -Glucuronides d’ézétimibe ↑ 49% ↑ 34%
• +Glucuronides d'ézétimibe ↑ 49% ↑ 34%
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative du fénofibrate ou de l’acide fénofibrique avec la rosiglitazone, la metformine ou le glimépiride n’a été constatée chez des volontaires sains, bien que l’exposition (ASC) au glimépiride ait été augmentée de 35% – sans amélioration des effets hypoglycémiants – lors d’une administration concomitante de fénofibrate. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de Trilipix ou des médicaments utilisés en association avec Trilipix.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative du fénofibrate ou de l'acide fénofibrique avec la rosiglitazone, la metformine ou le glimépiride n'a été constatée chez des volontaires sains, bien que l'exposition (ASC) au glimépiride ait été augmentée de 35% – sans amélioration des effets hypoglycémiants – lors d'une administration concomitante de fénofibrate. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Trilipix ou des médicaments utilisés en association avec Trilipix.
• +Glitazones
• +Des cas de réduction paradoxale réversible du taux de HDL-cholestérol ont été rapportés chez des patients traités par le fénofibrate en association avec des glitazones. Il est donc recommandé de surveiller le taux de HDL-cholestérol lors d'une co-administration de ces substances et d'arrêter l'un des deux traitements si le taux devient trop bas.
• +
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative du fénofibrate ou de l’acide fénofibrique avec l’oméprazole n’a été constatée chez des volontaires sains.
• -Système d’enzymes à cytochrome P450
• -Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que l’acide fénofibrique n’est pas un inhibiteur des isoformes à cytochrome (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Aux concentrations thérapeutiques, il est par contre un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C1 et du CYP2A6 et un inhibiteur faible à modéré du CYP2C9.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative du fénofibrate ou de l'acide fénofibrique avec l'oméprazole n'a été constatée chez des volontaires sains.
• +Système d'enzymes à cytochrome P450
• +Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que l'acide fénofibrique n'est pas un inhibiteur des isoformes à cytochrome (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Aux concentrations thérapeutiques, il est par contre un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C1 et du CYP2A6 et un inhibiteur faible à modéré du CYP2C9.
• -Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de Trilipix chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont fourni des indices de toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). On ignore quel est le risque chez l’être humain. Trilipix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si l’acide fénofibrique passe dans le lait maternel humain. L’excrétion d’acide fénofibrique dans le lait n’a pas été étudiée dans des expérimentations animales, mais des études sur la toxicologie de la reproduction ont fourni des indices laissant craindre une survenue d’effets indésirables chez le nouveau-né dans le cas d’une utilisation de doses élevées. Trilipix est par conséquent contre-indiqué pendant la période d’allaitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de Trilipix chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ne donnent aucun indice en faveur d'un effet tératogène et des effets embryotoxiques n'ont été observés qu'à des doses toxiques pour les mères (cf. «Données précliniques»). On ignore quel est le risque chez l'être humain. Trilipix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si l'acide fénofibrique passe dans le lait maternel humain. L'excrétion d'acide fénofibrique dans le lait n'a pas été étudiée dans des expérimentations animales, mais des études sur la toxicologie de la reproduction ont fourni des indices laissant craindre une survenue d'effets indésirables chez le nouveau-né dans le cas d'une utilisation de doses élevées. Trilipix est par conséquent contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données cliniques concernant les effets de Trilipix sur la fertilité. Un effet réversible sur la fertilité a été observé chez l'animal.
• +
• -Trilipix n’a aucune influence ou seulement une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• +Trilipix n'a aucune influence ou seulement une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Données d’études cliniques
• +Données d'études cliniques
• -Les effets indésirables dus au traitement qui ont été rapportés chez au moins 3% des patients traités par Trilipix en association avec une statine (10 mg ou 20 mg de rosuvastatine, 20 mg ou 40 mg de simvastatine, 20 mg ou 40 mg d’atorvastatine) dans des études randomisées et contrôlées sont présentés dans le tableau 3.
• +Les effets indésirables dus au traitement qui ont été rapportés chez au moins 3% des patients traités par Trilipix en association avec une statine (10 mg ou 20 mg de rosuvastatine, 20 mg ou 40 mg de simvastatine, 20 mg ou 40 mg d'atorvastatine) dans des études randomisées et contrôlées sont présentés dans le tableau 3.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Taux accru d’ALAT 6 (1,2) 2 (0,4) 15 (3,1) 2 (0,4) 12 (2,5) 4 (1,6)
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Taux accru d'ALAT 6 (1,2) 2 (0,4) 15 (3,1) 2 (0,4) 12 (2,5) 4 (1,6)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Traitement en association avec une statine (exposition à long terme allant jusqu’à 64 semaines)
• -Les patients ayant complété avec succès leur participation à l’une des trois études contrôlées effectuées en double aveugle ont été inclus à une étude à long terme de 52 semaines au cours de laquelle ils ont reçu Trilipix en association avec une statine à dose moyenne. 2201 patients au total ont reçu au moins une dose de Trilipix en association avec une statine dans le cadre de l’étude contrôlée effectuée en double aveugle ou dans le cadre de l’étude à long terme sur une durée totale allant jusqu’à 64 semaines. Les effets indésirables supplémentaires dus au traitement (effets indésirables non inclus au tableau 3) rapportés chez au moins 3% des patients traités par Trilipix en association avec une statine dans les études contrôlées effectuées en double aveugle ou dans l’étude à long terme sont indiqués ci-dessous.
• +Traitement en association avec une statine (exposition à long terme allant jusqu'à 64 semaines)
• +Les patients ayant complété avec succès leur participation à l'une des trois études contrôlées effectuées en double aveugle ont été inclus à une étude à long terme de 52 semaines au cours de laquelle ils ont reçu Trilipix en association avec une statine à dose moyenne. 2201 patients au total ont reçu au moins une dose de Trilipix en association avec une statine dans le cadre de l'étude contrôlée effectuée en double aveugle ou dans le cadre de l'étude à long terme sur une durée totale allant jusqu'à 64 semaines. Les effets indésirables supplémentaires dus au traitement (effets indésirables non inclus au tableau 3) rapportés chez au moins 3% des patients traités par Trilipix en association avec une statine dans les études contrôlées effectuées en double aveugle ou dans l'étude à long terme sont indiqués ci-dessous.
• -Investigations: taux accru d’ASAT, taux sanguin accru de CPK et taux accru d’enzymes hépatiques.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os: douleurs musculosquelettiques.
• -Troubles psychiatriques: insomnies.
• -Organes respiratoires: toux, douleurs pharyngolaryngées.
• -Troubles vasculaires: hypertension.
• +Investigations: taux accru d'ASAT, taux sanguin accru de CPK et taux accru d'enzymes hépatiques.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: douleurs musculosquelettiques.
• +Affections psychiatriques: insomnies.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, douleurs pharyngolaryngées.
• +Affections vasculaires: hypertension.
• -L’acide fénofibrique est le métabolite actif du fénofibrate. Les effets indésirables suivants ont été observés avec les fréquences indiquées au cours des études cliniques contrôlées contre placebo (n= 2344):
• -Fréquences indiquées (par classes d’organes conformément au système MedDra): très fréquent >1/10, fréquent >1/100 à <1/10, occasionnel >1/1000 à <1/100, rare >1/10'000 à <1/1000, très rare <1/10'000, y compris rapports isolés.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Rare: réduction du taux d’hémoglobine, réduction du nombre de leucocytes.
• -Troubles du système immunitaire
• +Données d'études cliniques
• +L'acide fénofibrique est le métabolite actif du fénofibrate. Les effets indésirables suivants ont été observés avec les fréquences indiquées au cours des études cliniques contrôlées contre placebo (n= 2344):
• +Fréquences indiquées (par classes d'organes conformément au système MedDra): très fréquent >1/10, fréquent >1/100 à <1/10, occasionnel >1/1000 à <1/100, rare >1/10'000 à <1/1000, très rare <1/10'000, y compris rapports isolés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rare: réduction du taux d'hémoglobine, réduction du nombre de leucocytes.
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires (voir «Mises en garde et précautions»)
• +¹ Dans l'étude FIELD, une étude randomisée et contrôlée contre placebo auprès de 9795 patients diabétiques de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été constatée sous fénofibrate par rapport au placebo (0,8% contre 0,5%; p= 0,031). On a observé dans la même étude une augmentation statistiquement significative des cas d'embolie pulmonaire (0,7%, sous placebo contre 1,1% sous fénofibrate; p= 0,022) et une augmentation non statistiquement significative des cas de thrombose veineuse profonde (1,0% sous placebo [48/4900 patients] contre 1,4% sous fénofibrate [67/4895 patients]; p= 0,074).
• +Affections hépatobiliaires (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Rare: hépatite. Des examens de laboratoire doivent être effectués pour confirmer le diagnostic en présence de symptômes typiques d’une hépatite (par exemple jaunisse, prurit). Si indiqué, le traitement au fénofibrate doit être arrêté.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Occasionnel: réactions d’hypersensibilité cutanée (par ex. exanthème, prurit, urticaire).
• +Rare: hépatite. Des examens de laboratoire doivent être effectués pour confirmer le diagnostic en présence de symptômes typiques d'une hépatite (par exemple jaunisse, prurit). Si indiqué, le traitement au fénofibrate doit être arrêté.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité cutanée (par ex. exanthème, prurit, urticaire).
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -En dehors de ces effets indésirables observés dans les études cliniques, les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés spontanément dans le cadre de l’utilisation du fénofibrate après sa commercialisation. Les données disponibles ne permettant pas de déterminer leur fréquence précise, celle-ci est classée «inconnue».
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Données d'expérience après commercialisation
• +En dehors de les effets indésirables observés dans les études cliniques, les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés spontanément dans le cadre de l'utilisation du fénofibrate après sa commercialisation. Les données disponibles ne permettant pas de déterminer leur fréquence précise, celle-ci est classée «inconnue».
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -¹ Dans l’étude FIELD, une étude randomisée et contrôlée contre placebo auprès de 9795 patients diabétiques de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été constatée sous fénofibrate par rapport au placebo (0,8% contre 0,5%; p= 0,031). On a observé dans la même étude une augmentation statistiquement significative des cas d’embolie pulmonaire (0,7%, sous placebo contre 1,1% sous fénofibrate; p= 0,022) et une augmentation non statistiquement significative des cas de thrombose veineuse profonde (1,0% sous placebo [48/4900 patients] contre 1,4% sous fénofibrate [67/4895 patients]; p= 0,074).
• +Affections hépatobiliaires
• +Ictère, complications d'une cholélithiase (p.ex. cholécystite, angiocholite, colique biliaire).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Réactions cutanées sévères telles que p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
• -Il n’existe pas de traitement spécifique du surdosage par Trilipix. En cas de surdosage, le traitement repose sur des mesures de soutien générales avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient. Si indiqué, l’élimination des quantités non absorbées du médicament peut être obtenue par vomissement forcé ou par lavage gastrique, avec les mesures de précautions usuelles pour éviter une obstruction des voies respiratoires. Étant donné que Trilipix se lie largement aux protéines plasmatiques, une hémodialyse n’est pas efficace.
• +Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage par Trilipix. En cas de surdosage, le traitement repose sur des mesures de soutien générales avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Si indiqué, l'élimination des quantités non absorbées du médicament peut être obtenue par vomissement forcé ou par lavage gastrique, avec les mesures de précautions usuelles pour éviter une obstruction des voies respiratoires. Étant donné que Trilipix se lie largement aux protéines plasmatiques, une hémodialyse n'est pas efficace.
• -Le principe actif de Trilipix est l’acide fénofibrique. Les effets pharmacologiques de l’acide fénofibrique ont été étudiés après administration orale de fénofibrate chez l’homme et chez l’animal.
• -Mécanisme d’action
• -Les effets de l’acide fénofibrique sur les taux de lipides sanguins observés cliniquement ont été examinés in vivo chez des souris transgéniques et in vitro sur des cultures d’hépatocytes humains, et expliqués par l’activation du récepteur de type α du proliférateur activé du peroxysome (PPARα). Grâce à ce mécanisme, l’acide fénofibrique accroît la lipolyse et l’élimination plasmatique des particules riches en triglycérides par l’activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d’Apo CIII (un inhibiteur de l’activité de la lipoprotéine lipase).
• -Il en résulte une réduction du taux de TG qui entraîne une modification de la taille et de la composition des LDL: les particules petites et denses (auxquelles on attribue des propriétés athérogènes à cause de leur susceptibilité à l’oxydation) se transforment en particules moins denses. Ces particules plus grandes présentent une affinité supérieure aux récepteurs au cholestérol et sont rapidement catabolisées. L’activation du PPARα provoque aussi une synthèse accrue de HDL-C, d’Apo AI et d’Apo AII.
• +Le principe actif de Trilipix est l'acide fénofibrique. Les effets pharmacologiques de l'acide fénofibrique ont été étudiés après administration orale de fénofibrate chez l'homme et chez l'animal.
• +Mécanisme d'action
• +Les effets de l'acide fénofibrique sur les taux de lipides sanguins observés cliniquement ont été examinés in vivo chez des souris transgéniques et in vitro sur des cultures d'hépatocytes humains, et expliqués par l'activation du récepteur de type α du proliférateur activé du peroxysome (PPARα). Grâce à ce mécanisme, l'acide fénofibrique accroît la lipolyse et l'élimination plasmatique des particules riches en triglycérides par l'activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d'Apo CIII (un inhibiteur de l'activité de la lipoprotéine lipase).
• +Il en résulte une réduction du taux de TG qui entraîne une modification de la taille et de la composition des LDL: les particules petites et denses (auxquelles on attribue des propriétés athérogènes à cause de leur susceptibilité à l'oxydation) se transforment en particules moins denses. Ces particules plus grandes présentent une affinité supérieure aux récepteurs au cholestérol et sont rapidement catabolisées. L'activation du PPARα provoque aussi une synthèse accrue de HDL-C, d'Apo AI et d'Apo AII.
• -Des taux accrus de cholestérol total, de LDL-C et d’Apo-B ainsi que des taux réduits de HDL-C et de ses complexes transporteurs Apo AI et Apo AII sont des facteurs de risque d’athérosclérose chez l’homme. On a constaté dans des études épidémiologiques que la morbi-mortalité cardio-vasculaire est en corrélation directe avec les taux de cholestérol total, de LDL-C et de TG et en corrélation inverse avec le taux de HDL-C. Les effets indépendants sur le risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire qui sont attribuables à l’augmentation du taux de HDL-C ou à la réduction du taux de TG n’ont pas été déterminés.
• +Des taux accrus de cholestérol total, de LDL-C et d'Apo-B ainsi que des taux réduits de HDL-C et de ses complexes transporteurs Apo AI et Apo AII sont des facteurs de risque d'athérosclérose chez l'homme. On a constaté dans des études épidémiologiques que la morbi-mortalité cardio-vasculaire est en corrélation directe avec les taux de cholestérol total, de LDL-C et de TG et en corrélation inverse avec le taux de HDL-C.
• +Il a pu être prouvé qu'un traitement par des fibrates réduisait la fréquence de survenue d'événements en rapport avec la maladie coronarienne. Il n'existe toutefois pas d'indication d'un effet positif sur la mortalité globale dans la prévention primaire ou secondaire d'affections cardio-vasculaires.
• +L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, de diférence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95% 0,79-1,08, p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95% 0,49-0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95%). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plus simvastatine; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.
• -Trilipix contient de l’acide fénofibrique. Après l’administration orale de Trilipix, l’acide fénofibrique est la seule substance pharmacologiquement active retrouvée dans la circulation sanguine. L’acide fénofibrique est également la seule substance pharmacologiquement active retrouvée dans la circulation sanguine après l’administration de fénofibrate (ester de l’acide fénofibrique).
• -Les concentrations plasmatiques d’acide fénofibrique après l’administration d’une capsule retard Trilipix de 135 mg correspondent aux concentrations observées après l’administration d’une capsule de 200 mg de fénofibrate micronisé prise non à jeun.
• +Trilipix contient de l'acide fénofibrique. Après l'administration orale de Trilipix, l'acide fénofibrique est la seule substance pharmacologiquement active retrouvée dans la circulation sanguine. L'acide fénofibrique est également la seule substance pharmacologiquement active retrouvée dans la circulation sanguine après l'administration de fénofibrate (ester de l'acide fénofibrique).
• +Les concentrations plasmatiques d'acide fénofibrique après l'administration d'une capsule retard Trilipix de 135 mg correspondent aux concentrations observées après l'administration d'une capsule de 200 mg de fénofibrate micronisé prise non à jeun.
• -L’acide fénofibrique est bien absorbé dans la totalité des voies gastro-intestinales. La biodisponibilité absolue de l’acide fénofibrique est d’environ 81%. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide fénofibrique sont atteintes en l’espace de 4 à 5 heures après une administration à jeun d’une capsule Trilipix en tant que dose unique.
• -L’exposition plasmatique à l’acide fénofibrique, définie par la Cmax et l’ASC, n’est pas significativement différente entre l’administration à jeun et l’administration non à jeun d’une dose unique de 135 mg de Trilipix.
• +L'acide fénofibrique est bien absorbé dans la totalité des voies gastro-intestinales. La biodisponibilité absolue de l'acide fénofibrique est d'environ 81%. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide fénofibrique sont atteintes en l'espace de 4 à 5 heures après une administration à jeun d'une capsule Trilipix en tant que dose unique.
• +L'exposition plasmatique à l'acide fénofibrique, définie par la Cmax et l'ASC, n'est pas significativement différente entre l'administration à jeun et l'administration non à jeun d'une dose unique de 135 mg de Trilipix.
• -Lors d’administrations répétées de Trilipix, les concentrations d’acide fénofibrique atteignent l’état d’équilibre en l’espace de 8 jours. Les concentrations plasmatiques d’acide fénofibrique à l’état d’équilibre sont approximativement deux fois plus élevées que les concentrations atteintes après l’administration d’une dose unique. La liaison aux protéines sériques est d’environ 99% chez les sujets normaux et les sujets présentant une dyslipidémie.
• +Lors d'administrations répétées de Trilipix, les concentrations d'acide fénofibrique atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 8 jours. Les concentrations plasmatiques d'acide fénofibrique à l'état d'équilibre sont approximativement deux fois plus élevées que les concentrations atteintes après l'administration d'une dose unique. La liaison aux protéines sériques est d'environ 99% chez les sujets normaux et les sujets présentant une dyslipidémie.
• -L’acide fénofibrique est essentiellement lié à l’acide glucuronique, puis éliminé dans les urines. Une faible fraction de l’acide fénofibrique est transformée par réduction du groupe carbonyl en un métabolite benzhydrolique qui se lie à l’acide glucuronique pour être éliminé dans les urines.
• -Les données métaboliques obtenues in vivo après l’administration de fénofibrate montrent que l’acide fénofibrique n’est pas soumis de façon significative à un métabolisme oxydatif (par exemple cytochrome P450).
• +L'acide fénofibrique est essentiellement lié à l'acide glucuronique, puis éliminé dans les urines. Une faible fraction de l'acide fénofibrique est transformée par réduction du groupe carbonyl en un métabolite benzhydrolique qui se lie à l'acide glucuronique pour être éliminé dans les urines.
• +Les données métaboliques obtenues in vivo après l'administration de fénofibrate montrent que l'acide fénofibrique n'est pas soumis de façon significative à un métabolisme oxydatif (par exemple cytochrome P450).
• -Après son absorption, l’acide fénofibrique est éliminé essentiellement dans les urines sous forme d’acide fénofibrique et de glucuronide d’acide fénofibrique.
• -L’acide fénofibrique est éliminé avec une demi-vie d’environ 20 heures, ce qui permet une administration de Trilipix une fois par jour.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Patients âgés: Chez cinq volontaires âgés de 77 à 87 ans, la clairance orale de l’acide fénofibrique après l’administration d’une dose unique de fénofibrate était de 1,2 l/h, par rapport à 1,1 l/h chez les jeunes adultes. Ce résultat montre que les patients âgés présentant une fonction rénale normale peuvent utiliser la même dose de Trilipix sans apparition d’une accumulation accrue du médicament ou de métabolites.
• -Enfants et adolescents: on ne dispose pas de données concernant les enfants et adolescents.
• -Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de l’acide fénofibrique a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] <30 ml/min), l’exposition à l’acide fénofibrique était multipliée par 2,7 pendant le traitement chronique. De plus, une accumulation d’acide fénofibrique a été observée chez ces patients en comparaison avec des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), l’exposition était similaire, mais la demi-vie de l’acide fénofibrique était prolongée en comparaison avec les sujets sains. En raison de ces constatations, l’utilisation de Trilipix n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère et une réduction de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• -Insuffisance hépatique: Il n’existe pas d’études sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Après son absorption, l'acide fénofibrique est éliminé essentiellement dans les urines sous forme d'acide fénofibrique et de glucuronide d'acide fénofibrique.
• +L'acide fénofibrique est éliminé avec une demi-vie d'environ 20 heures, ce qui permet une administration de Trilipix une fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez cinq volontaires âgés de 77 à 87 ans, la clairance orale de l'acide fénofibrique après l'administration d'une dose unique de fénofibrate était de 1,2 l/h, par rapport à 1,1 l/h chez les jeunes adultes. Ce résultat montre que les patients âgés présentant une fonction rénale normale peuvent utiliser la même dose de Trilipix sans apparition d'une accumulation accrue du médicament ou de métabolites.
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose pas de données concernant les enfants et adolescents.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l'acide fénofibrique a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] <30 ml/min), l'exposition à l'acide fénofibrique était multipliée par 2,7 pendant le traitement chronique. De plus, une accumulation d'acide fénofibrique a été observée chez ces patients en comparaison avec des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), l'exposition était similaire, mais la demi-vie de l'acide fénofibrique était prolongée en comparaison avec les sujets sains. En raison de ces constatations, l'utilisation de Trilipix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et une réduction de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +Insuffisance hépatique
• +Il n'existe pas d'études sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants hépatiques.
• -Étant donné que, chez l’homme comme chez l’animal, le fénofibrate se transforme en son métabolite actif, l’acide fénofibrique, au cours de son absorption ou juste après son absorption, les études effectuées sur le fénofibrate sont pertinentes pour l’évaluation du profil de toxicité de l’acide fénofibrique. La toxicité systémique est comparable entre le fénofibrate et l’acide fénofibrique dans les expérimentations animales.
• +Étant donné que, chez l'homme comme chez l'animal, le fénofibrate se transforme en son métabolite actif, l'acide fénofibrique, au cours de son absorption ou juste après son absorption, les études effectuées sur le fénofibrate sont pertinentes pour l'évaluation du profil de toxicité de l'acide fénofibrique. La toxicité systémique est comparable entre le fénofibrate et l'acide fénofibrique dans les expérimentations animales.
• -Les tests suivants n’ont révélé aucun potentiel mutagène pour le fénofibrate: test d’Ames et test in vivo du micronoyau (chez le rat). En outre, les tests suivants n’ont pas révélé de potentiel mutagène pour l’acide fénofibrique: test d’Ames, tests sur des cellules de lymphome de souris, aberration chromosomique et échange de chromatides sœurs de lymphocytes humains et synthèse non programmée de l’ADN dans des hépatocytes primaires de rat.
• -Deux études de carcinogénicité alimentaire ont été réalisées avec du fénofibrate chez des rats. Dans la première étude, d’une durée de 24 mois, les rats ont reçu des doses de fénofibrate de 10, 45 et 200 mg/kg/jour, correspondant environ à 0,3 fois, 1 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) d’après la comparaison des surfaces corporelles (mg/m2). Avec la dose de 200 mg/kg/jour (6× la DMRH), l’incidence de cancers du foie a été significativement accrue chez les rats des deux sexes. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence de cancers du pancréas a été observée chez les mâles avec 1 fois et 6 fois la DMRH, ainsi qu’une augmentation de l’incidence d’adénomes du pancréas et de tumeurs interstitielles bénignes du testicule chez les mâles avec 6 fois la DMRH.
• -Une étude de cancérogénicité d’une durée de 117 semaines a été réalisée chez des rats pour comparer trois médicaments: le fénofibrate dosé à 10 et à 60 mg/kg/jour (0,3 fois et 2 fois la DMRH), le clofibrate (400 mg/kg/jour; 2 fois la dose chez l’homme) et le gemfibrozil (250 mg/kg/jour; 2 fois la dose chez l’homme en mg/m2 de surface corporelle). Le fénofibrate a été associé à une incidence accrue des adénomes acineux du pancréas chez les deux sexes et des tumeurs interstitielles du testicule chez les mâles avec 2 fois la DMRH. Le clofibrate a été associé à une incidence accrue des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes acineux du pancréas chez les mâles ainsi qu’à une incidence accrue des nodules néoplasiques hépatiques chez les femelles. Le gemfibrozil a été associé à une incidence accrue des nodules néoplasiques chez les deux sexes. Tous les trois médicaments ont été associés à une incidence accrue des tumeurs interstitielles du testicule chez les mâles.
• -Dans une étude de 80 semaines chez des souris, le fénofibrate dosé à 10, à 45 et à 200 mg/kg/jour (environ 0,2 fois, 1 fois et 3 fois la DMRH en mg/m2 de surface corporelle) a été associé à une augmentation significative de l’incidence des cancers du foie chez les deux sexes avec 3 fois la DMRH. Dans une deuxième étude, d’une durée de 93 semaines, le fénofibrate dosé à 10, à 60 et à 200 mg/kg/jour a été associé à une incidence significativement accrue de cancers du foie chez les souris mâles et femelles avec 3 fois la DMRH.
• -Des études de microscopie électronique ont mis en évidence une prolifération des peroxysomes après l’administration de fénofibrate à des rats. Aucune étude adéquate n’a encore été effectuée pour l’objectivation d’une prolifération des peroxysomes chez l’homme, mais des modifications de la morphologie et du nombre des peroxysomes après le traitement par d’autres fibrates ont été observées lors de comparaisons de biopsies du foie avant et après le traitement chez une même personne.
• +Les tests suivants n'ont révélé aucun potentiel mutagène pour le fénofibrate: test d'Ames et test in vivo du micronoyau (chez le rat). En outre, les tests suivants n'ont pas révélé de potentiel mutagène pour l'acide fénofibrique: test d'Ames, tests sur des cellules de lymphome de souris, aberration chromosomique et échange de chromatides sœurs de lymphocytes humains et synthèse non programmée de l'ADN dans des hépatocytes primaires de rat.
• +Deux études de carcinogénicité alimentaire ont été réalisées avec du fénofibrate chez des rats. Dans la première étude, d'une durée de 24 mois, les rats ont reçu des doses de fénofibrate de 10, 45 et 200 mg/kg/jour, correspondant environ à 0,3 fois, 1 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) d'après la comparaison des surfaces corporelles (mg/m2). Avec la dose de 200 mg/kg/jour (6× la DMRH), l'incidence de cancers du foie a été significativement accrue chez les rats des deux sexes. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence de cancers du pancréas a été observée chez les mâles avec 1 fois et 6 fois la DMRH, ainsi qu'une augmentation de l'incidence d'adénomes du pancréas et de tumeurs interstitielles bénignes du testicule chez les mâles avec 6 fois la DMRH.
• +Une étude de cancérogénicité d'une durée de 117 semaines a été réalisée chez des rats pour comparer trois médicaments: le fénofibrate dosé à 10 et à 60 mg/kg/jour (0,3 fois et 2 fois la DMRH), le clofibrate (400 mg/kg/jour; 2 fois la dose chez l'homme) et le gemfibrozil (250 mg/kg/jour; 2 fois la dose chez l'homme en mg/m2 de surface corporelle). Le fénofibrate a été associé à une incidence accrue des adénomes acineux du pancréas chez les deux sexes et des tumeurs interstitielles du testicule chez les mâles avec 2 fois la DMRH. Le clofibrate a été associé à une incidence accrue des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes acineux du pancréas chez les mâles ainsi qu'à une incidence accrue des nodules néoplasiques hépatiques chez les femelles. Le gemfibrozil a été associé à une incidence accrue des nodules néoplasiques chez les deux sexes. Tous les trois médicaments ont été associés à une incidence accrue des tumeurs interstitielles du testicule chez les mâles.
• +Dans une étude de 80 semaines chez des souris, le fénofibrate dosé à 10, à 45 et à 200 mg/kg/jour (environ 0,2 fois, 1 fois et 3 fois la DMRH en mg/m2 de surface corporelle) a été associé à une augmentation significative de l'incidence des cancers du foie chez les deux sexes avec 3 fois la DMRH. Dans une deuxième étude, d'une durée de 93 semaines, le fénofibrate dosé à 10, à 60 et à 200 mg/kg/jour a été associé à une incidence significativement accrue de cancers du foie chez les souris mâles et femelles avec 3 fois la DMRH.
• +Des études de microscopie électronique ont mis en évidence une prolifération des peroxysomes après l'administration de fénofibrate à des rats. Aucune étude adéquate n'a encore été effectuée pour l'objectivation d'une prolifération des peroxysomes chez l'homme, mais des modifications de la morphologie et du nombre des peroxysomes après le traitement par d'autres fibrates ont été observées lors de comparaisons de biopsies du foie avant et après le traitement chez une même personne.
• -Chez des rates en gestation auxquelles des doses alimentaires orales de 14, de 127 et de 361 mg/kg/jour ont été administrées les jours de gestation 6 à 15 (période du développement des organes), aucun constat négatif concernant le développement n’a été fait avec la dose de 14 mg/kg/jour (inférieure à 1× la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH] d’après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]). Aux doses plus élevées, correspondant à plusieurs fois les doses humaines, on a observé une toxicité chez les mères.
• -Chez des lapines en gestation auxquelles des doses orales de 15, de 150 et de 300 mg/kg/jour ont été administrées à l’aide d’une sonde œsophagienne les jours de gestation 6 à 18 (période du développement des organes) et qui ont pu compléter leur gestation, des fausses couches ont été observées avec la dose de 150 mg/kg/jour (10× la DMRH d’après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]). Aucune anomalie du développement n’a été observée avec la dose de 15 mg/kg/jour (inférieure à 1× la DMRH d’après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]).
• -Chez des rates en gestation ayant reçu des doses alimentaires orales de 15, de 75 et de 300 mg/kg/jour entre le 15e jour de gestation et le 21e jour de lactation (sevrage), on a observé une toxicité chez les mères (avec une dose inférieure à 1× la DMRH d’après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]).
• +Chez des rates en gestation auxquelles des doses alimentaires orales de 14, de 127 et de 361 mg/kg/jour ont été administrées les jours de gestation 6 à 15 (période du développement des organes), aucun constat négatif concernant le développement n'a été fait avec la dose de 14 mg/kg/jour (inférieure à 1× la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]). Aux doses plus élevées, correspondant à plusieurs fois les doses humaines, on a observé une toxicité chez les mères.
• +Chez des lapines en gestation auxquelles des doses orales de 15, de 150 et de 300 mg/kg/jour ont été administrées à l'aide d'une sonde œsophagienne les jours de gestation 6 à 18 (période du développement des organes) et qui ont pu compléter leur gestation, des fausses couches ont été observées avec la dose de 150 mg/kg/jour (10× la DMRH d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]). Aucune anomalie du développement n'a été observée avec la dose de 15 mg/kg/jour (inférieure à 1× la DMRH d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]).
• +Chez des rates en gestation ayant reçu des doses alimentaires orales de 15, de 75 et de 300 mg/kg/jour entre le 15e jour de gestation et le 21e jour de lactation (sevrage), on a observé une toxicité chez les mères (avec une dose inférieure à 1× la DMRH d'après la comparaison des surfaces corporelles [mg/m2]).
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé sous fénofibrate dans les études non cliniques de toxicité sur la reproduction. Dans des études de toxicité chez le jeune chien, l'administration répétée d'acide fénofibrique a été associée à une hypospermie réversible, à une vacuolisation testiculaire et à une immaturité ovarienne.
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• -Stabilité:
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage:
• -Conserver Trilipix 45 mg et 135 mg dans l’emballage d’origine à température ambiante (15 à 25 °C).
• -Remarques concernant la manipulation:
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver Trilipix 45 mg et 135 mg dans l'emballage d'origine à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Septembre 2011.
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• +Novembre 2014.
• +[Version 102 F]
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