• -Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 0,6 mg/comprimé, macrogol 4000.
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 0,6 mg/comprimé, hypromellose, macrogol 4000.
• -Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 34,40 mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• -Pelliculage: dioxyde de titane (E171), macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune.
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté: 38,40 mg/comprimé, amidon prégélatinisé, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune.
• -Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 3,00 mg/comprimé, macrogol 4000.
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté: 3,00 mg/comprimé, hypromellose, macrogol 4000.
• -Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas entraîné d’interaction pharmacocinétique entre les deux médicaments (voir «Interactions»). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (p. ex. chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors d’un traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’un tel traitement peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (p. ex. hépatotoxicité ou hématotoxicité), une association du léflunomide avec un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate) n’est pas recommandée. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro.
• +Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après l’instauration du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas entraîné d’interaction pharmacocinétique entre les deux médicaments (voir «Interactions»). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludéens utilisés dans les affections rhumatismales (p. ex. chloroquine et hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors d’un traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’un tel traitement peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (p. ex. hépatotoxicité ou hématotoxicité), une association du léflunomide avec un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate) n’est pas recommandée. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro.
• +Précautions d'utilisation
• +Les comprimés de Leflunomid Gebro doivent être avalés sans être croqués, avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• +La prise de Leflunomid Gebro est contre-indiquée dans les situations suivantes:
• +
• -Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables sévères peuvent donc survenir (p. ex. hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Par conséquent, des procédures de washout et de surveillance doivent être mises en œuvre si de telles réactions toxiques surviennent, si le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate), ou encore en cas de survenue d’une grossesse désirée ou non désirée (voir «Surdosage»).
• -De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p. ex. le méthotrexate) peut augmenter les effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte le rapport bénéfices/risques, et une surveillance plus étroite est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour obtenir une élimination rapide et suffisante.
• +Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables sévères peuvent donc survenir (par ex. hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Par conséquent, des procédures de washout et de surveillance doivent être mises en œuvre si de telles réactions toxiques surviennent, si le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (p. ex. le méthotrexate), ou encore en cas de survenue d’une grossesse désirée ou non désirée (voir «Surdosage»).
• +De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. le méthotrexate) peut augmenter l'apparition d'effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte la balence bénéfices/risques, et une surveillance des plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour obtenir une élimination rapide et suffisante.
• -·en cas de traitement récent ou concomitant par des agents immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est débuté après l’administration de ces agents sans qu’il ait eu entretemps de période de washout;
• +·En cas de traitement récent ou concomitant par des agents immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu’un traitement par le léflunomide est débuté après l’administration de ces agents sans qu’il ait eu entretemps de période de washout;
• -Si des réactions hématologiques cliniquement importantes (y compris une pancytopénie) apparaissent, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de wash-out doit être instaurée.
• +Si des réactions hématologiques cliniquement importantes (incluant une pancytopénie) apparaissent, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et les immunosuppresseurs concomitants doit être arrêté et une procédure de washout doit être instaurée.
• -Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l’arrêt du léflunomide et une procédure d’élimination complète des médicaments («wash-out») doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d’ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.
• +Des ulcères cutanés peuvent survenir pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l’arrêt du léflunomide et une procédure de washout doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d’ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.
• +Une altération de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale peut survenir chez les patients traités par léflunomide. Après une évaluation individuelle, une interruption du traitement par léflunomide peut être envisagée pendant la période périchirurgicale, suivie par la réalisation d'une procédure de washout comme décrite plus bas dans cette section. En cas d'interruption du traitement, la décision de reprendre le traitement par léflunomide doit se baser sur une évaluation clinique qui témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.
• +
• -Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent accroître la susceptibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes) ainsi que le degré de sévérité des infections. Par conséquent, toute infection nécessite un traitement précoce et énergique.
• -De rares cas d’infections sévères, y compris de sepsis, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (comédication avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la susceptibilité aux infections étaient également présents.
• -En cas de survenue d’une infection sévère non contrôlée, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d’accélérer son élimination par la procédure de wash-out.
• +Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent accroître la sensibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes) ainsi que le degré de sévérité des infections. Par conséquent, toute infection nécessite un traitement précoce et énergique.
• +De rares cas d’infections sévères, y compris de sepsis, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs d’influence (coadministration avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la susceptibilité aux infections étaient également présents.
• +En cas de survenue d’une infection sévère non contrôlée, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d’accélérer son élimination par la procédure de washout.
• -Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées lors du traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle, le risque de survenue de cette affection est accru. Les pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë pendant un traitement. Des troubles pulmonaires tels qu’une toux ou une dyspnée peuvent nécessiter une interruption du traitement et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées lors du traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables») et peuvent menacer le pronostic vital. Le risque de leur occurrence augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Elles peuvent se manifester de manière aiguë pendant un traitement. Des troubles pulmonaires tels qu’une toux ou une dyspnée peuvent nécessiter une interruption du traitement et des investigations.
• -Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients ont récupéré à la suite de l’arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’exécution de la procédure de washout décrite à la rubrique «Grossesse/Allaitement».
• +Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients ont récupéré à la suite de l’arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’instauration de la procédure de washout.
• -L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournir des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:
• -Patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• +L’expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de fournir des recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• +Procédure de washout
• +Après l'arrêt du traitement par le léflunomide:
• +·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours;
• +·Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• +Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins 14 jours et on respectera une période d'attente d'un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et l'événement nécessitant un washout (par exemple une grossesse).
• +La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l'absorption des oestrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu'une telle contraception soit efficace durant la période de washout. Il est recommandé d'utiliser une autre méthode contraceptive pendant la période de washout.
• +
• -Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque éventuellement accru de toxicité fœtale lié au traitement par le léflunomide chez les patients masculins. Aucune étude d’expérimentation n’a été menée chez l’animal pour évaluer ce risque spécifique. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• -Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques d’A771726 sont mesurées une première fois immédiatement après. Ensuite, les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être déterminées après un délai d’au moins 14 jours. Si lors des deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et si une période d’attente d’au moins 3 mois est respectée, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• +Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque éventuellement accru de toxicité fœtale lié au traitement par le léflunomide chez les patients masculins. Aucune étude d’expérimentation n’a été menée chez l’animal pour évaluer ce risque spécifique. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer doivent envisager d’arrêter le traitement par les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et d'initier une procédure de washout.
• +Quelle que soit la méthode de washout utilisée (colestyramine ou charbon actif), les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être mesurées une première fois. Ensuite, les concentrations plasmatiques d’A771726 doivent être déterminées après un délai d’au moins 14 jours. Si lors des deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et si une période d’attente d’au moins 3 mois est respectée, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• -Méthotrexate: Dans une petite étude (n = 30) portant sur l’administration concomitante de léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et de méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), le taux d’enzymes hépatiques a doublé, voire triplé chez 5 des 30 patients. Toutes les augmentations du taux d’enzymes ont été réversibles; les taux se sont normalisés dans 2 cas lors de la poursuite de l’administration des deux médicaments et dans 3 cas lors de l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Chez 5 autres patients, le taux d’enzymes hépatiques a plus que triplé . Ces augmentations ont également été réversibles, 2 d’entre elles alors que les 2 médicaments étaient poursuivis, et les 3 autres après l’arrêt du léflunomide.
• +Méthotrexate: Dans une petite étude (n = 30) portant sur l’administration concomitante de léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et de méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), le taux d’enzymes hépatiques a doublé, voire triplé chez 5 des 30 patients. Toutes les augmentations du taux d’enzymes ont été réversibles; les taux se sont normalisés dans 2 cas lors de la poursuite de l’administration des deux médicaments et dans 3 cas lors de l’arrêt de la prise des comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro. Chez 5 autres patients, le taux d’enzymes hépatiques a plus que triplé. Ces augmentations ont également été réversibles pour 2 d’entre elles alors que les 2 médicaments étaient poursuivis et également pour les 3 autres après l’arrêt du léflunomide.
• -Des études d’interaction in vivo ont démontré une absence d’interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout, une interaction pharmacocinétique a été observée entre des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) et l’A771726. Bien qu’il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l’efficacité des contraceptifs, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral prescrit.
• +Des études d’interaction in vivo ont démontré une absence d’interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout, une interaction pharmacocinétique a été observée entre des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) et l’A771726. Bien qu’il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l’efficacité des contraceptifs, il faut de prendre en considération le type de contraceptif oral prescrit.
• -Les résultats de ces études suggèrent que l’A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p. ex. la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) devraient être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car il peut en résulter une diminution de l’efficacité de ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que l’A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p. ex. la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car il peut en résulter une diminution de l’efficacité de ces médicaments.
• -Une étude prospective sur l’issue de la grossesse a été conduite par l’Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) pour évaluer le risque de malformations congénitales et d’autres conséquences indésirables liées à une exposition accidentelle au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les participantes enceintes ont été réparties dans l’un des trois groupes suivants à des fins de comparaison: les femmes présentant un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu au moins 1 dose de léflunomide (N = 64), les participantes à l’étude atteintes de la même maladie n’ayant pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N = 108) et les femmes enceintes en bonne santé (N = 78). Une exposition accidentelle au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse, suivie de l’arrêt du traitement et d’une procédure de washout avec la colestyramine, a entraîné des défauts structurels majeurs chez 5,4% des nouveau-nés vivants (contre 4,2% dans le groupe présentant la même maladie et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé).
• -Les résultats de cette étude, qui a été stoppée prématurément en raison de la diminution du nombre de participantes, ne changent pas la contre-indication initiale de l’utilisation du léflunomide durant la grossesse. En particulier, l’étude n’abordait pas les potentiels risques associés à une utilisation du léflunomide tout au long du développement embryonnaire, car toutes les participantes appartenant au groupe exposé au léflunomide ont arrêté le traitement dès qu’elles ont su qu’elles étaient enceintes. Presque toutes les participantes ont suivi au moins une procédure d’élimination de la substance et la plupart des participantes n’ont pas été exposées au léflunomide au-delà des 3 mois suivant la conception.
• +Une étude prospective sur l’issue de la grossesse a été conduite par l’Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) pour évaluer le risque de malformations congénitales et d’autres conséquences indésirables liées à une exposition accidentelle au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les participantes enceintes ont été réparties dans l’un des trois groupes suivants à des fins de comparaison: les femmes présentant un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu au moins 1 dose de léflunomide (N = 64), les participantes à l’étude atteintes de la même maladie n’ayant pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N = 108) et les femmes enceintes en bonne santé (N = 78). Une exposition accidentelle au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse, suivie de l’arrêt du traitement et d’une procédure de washout avec la colestyramine, a entraîné des défauts structurels majeurs chez 5,4% des nouveau-nés vivants (contre 4,2% dans le groupe présentant la même maladie et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé).
• +Les résultats de cette étude, qui a été stoppée prématurément en raison de la diminution du nombre de participantes, ne changent pas la contre-indication initiale de l’utilisation du léflunomide durant la grossesse. En particulier, l’étude n’abordait pas les potentiels risques associés à une utilisation du léflunomide tout au long du développement embryonnaire, car toutes les participantes appartenant au groupe exposé au léflunomide ont arrêté le traitement dès qu’elles ont su qu’elles étaient enceintes. Presque toutes les participantes ont suivi au moins une procédure de washout et la plupart des participantes n’ont pas été exposées au léflunomide au-delà des 3 mois suivant la conception.
• -Si la procédure de washout décrite plus bas est instaurée dès que le retard menstruel a été constaté, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque potentiel lié à l’utilisation du léflunomide pour le fœtus.
• -Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des procédures suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l):
• +Si la procédure de washout (voir «Mises en garde etPrécautions») est instaurée dès que le retard menstruel a été constaté, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque potentiel lié à l’utilisation du léflunomide pour le fœtus.
• +Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, le respect d'une période d'attente (voir ci-dessous) ou l'initiation d'une procédure de washout est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l):
• -Procédure de washout
• -Après l’arrêt du léflunomide
• -·soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours;
• -·soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour pendant 11 jours.
• -Quelle que soit la procédure utilisée, il faut contrôler le taux plasmatique à deux reprises, à au moins 14 jours d’intervalle, et respecter une période d’attente d’un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.
• -La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des progestatifs, il n’est pas possible de garantir que ce type de contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive.
• -Fréquent: leucopénie (leucocytes > 2 G/l).
• +Fréquent: leucopénie avec leucocytes > 2 G/l.
• -Rare: leucopénie sévère (leucocytes < 2 G/l), éosinophilie et pancytopénie (probablement par mécanisme antiprolifératif).
• +Rare: leucopénie sévère avec leucocytes < 2 G/l, éosinophilie et pancytopénie (probablement par mécanisme antiprolifératif).
• -Fréquent: taux de CPK augmentés.
• +Fréquent: taux de CPK (creatine phosphokinase) augmentés.
• -Rare: taux de LDH augmentés.
• +Rare: taux de LDH (lactate deshydrogenase) augmentés.
• -Fréquent: nausée, douleurs abdominales, vomissement et affections de la muqueuse orale (p. ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colite, y compris colite microscopique (p. ex. colite lymphocytaire) et colite collagène.
• +Fréquent: nausée, douleurs abdominales, vomissement et affections de la muqueuse orale (p. ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colite, y compris colite microscopique (par ex. colite lymphocytaire) et colite collagène.
• -Fréquent: tests hépatiques augmentés [transaminases (notamment les ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines ou bilirubine],
• +Fréquent: tests hépatiques augmentés [transaminases (notamment les ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines ou bilirubine].
• -Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d’une à quatre semaines. Pour cette raison, des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d’un effet indésirable sévère ou s’il s’avère nécessaire, pour toute autre raison, d’éliminer rapidement l’A771726 de l’organisme, des mesures d’élimination telles que décrites à la rubrique «Surdosage» doivent être entreprises et poursuivies, évent. répétées, en fonction de l’état clinique du patient.
• +Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d’une à quatre semaines. Pour cette raison, des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d’un effet indésirable sévère ou s’il s’avère nécessaire, pour toute autre raison, d’éliminer rapidement l’A771726 de l’organisme, des mesures d’élimination telles que décrites à la rubrique «Surdosage» doivent être entreprises et poursuivies, et éventuellement répétées, en fonction de l’état clinique du patient.
• -Ces mesures d’élimination peuvent être répétées en fonction de l’état clinique du patient. La durée d’une procédure complète de washout avec de la colestyramine ou du charbon activé est d’environ 11 jours. La durée du wash-out peut varier en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
• +Ces mesures d’élimination peuvent être répétées en fonction de l’état clinique du patient. La durée d’une procédure complète de washout avec de la colestyramine ou du charbon activé est d’environ 11 jours. La durée du washout peut varier en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
• -Sur la base des études avec administration répétée effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il semble que les paramètres pharmacocinétiques restent linéaires tout au long de la phase d’administration de la dose de charge utilisée lors des études cliniques (à savoir 100 mg par jour pendant 3 jours) ainsi qu’avec une dose quotidienne d’entretien comprise entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié au taux plasmatique d’A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l’âge, le sexe et la taille n’ont pas eu d’influence cliniquement significative sur la clairance de l’A771726.
• +Sur la base des études avec administration répétée effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il semble que les paramètres pharmacocinétiques restent linéaires tout au long de la phase d’administration de la dose de charge utilisée lors des études cliniques (à savoir 100 mg par jour pendant 3 jours) ainsi qu’avec une dose quotidienne d’entretien comprise entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié au taux plasmatiques d’A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l’âge, le sexe et la taille n’ont pas eu d’influence cliniquement significative sur la clairance de l’A771726.
• -Chez les patients âgés, aucun changement de la pharmacocinétique n’a été constaté.
• +Chez les patients âgés, aucun changement de la pharmacocinétique n’a été observé.
• -Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et par sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir «Contre-indications»).
• -Une administration orale répétée de léflunomide chez la souris, le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ce qui reflète le mode d’action de la substance (inhibition de la synthèse de l’ADN). Chez les animaux, une toxicité a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• +Une administration orale répétée de léflunomide chez la souris, le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale; ceux-ci reflètent le mode d’action de la substance (inhibition de la synthèse de l’ADN). Chez les animaux, une toxicité a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• -La détection sérologique d’agents pathogènes (viraux, bactériens, fongiques) ou l’efficacité des tests cutanés (p. ex. à la tuberculine) peuvent être compromises.
• +La détection sérologique d’agents pathogènes (viraux, bactériens, fongiques) ou l’efficacité des tests cutanés (par ex. à la tuberculine) peuvent être compromises.
• -Octobre 2022
• +Février 2025