• -Principes actifs: Fluorouracilum, Acidum salicylicum.
• -Excipients: Dimethylis sulfoxidum; Excipiens ad solutionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 g de solution (excipient filmogène) contient 5 mg de fluorouracile et 100 mg d’acide salicylique.
• -Indications / Possibilités d’emploi
• -Kératoses actiniques.
• -Posologie / Mode d’emploi
• -Destiné à une application cutanée.
• +Principes actifs
• +Fluorouracile, acide salicylique.
• +Excipients
• +Acétate d'éthyle, éthanol 160 mg/g, diméthylsulfoxyde 80 mg/g, copolymère à base de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de butyle, pyroxyline.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kératose actinique
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• -De manière générale, Actikerall est appliqué une fois par jour sur la région à traiter (n’excédant pas 25 cm²), jusqu’à la guérison complète des lésions ou pendant 12 semaines au maximum. En cas d’apparition d’effets indésirables sévères, la fréquence d’application doit être réduite à 3 fois par semaine jusqu’à la disparition des effets indésirables. Sur les zones où la peau est fine, Actikerall doit être appliqué moins fréquemment et le traitement doit être étroitement surveillé.
• -Une réponse au médicament peut déjà être observée après 4 semaines de traitement. Celle-ci s’accentue avec le temps. On dispose de données sur un traitement d’une durée allant jusqu’à 12 semaines. Il se peut que la guérison complète des lésions ou l’effet thérapeutique optimal ne se manifestent que jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement. Le traitement doit être poursuivi, même si aucune réponse n’est visible au cours des 4 premières semaines.
• -Lors de l’évaluation des options thérapeutiques pour des lésions récidivantes, il faut tenir compte du fait que l’efficacité d’Actikerall n’a pas fait l’objet d’études cliniques formelles lors de lésions récidivantes.
• -Aucune donnée n’est disponible sur le traitement par Actikerall de régions du corps autres que le visage, le front et le cuir chevelu dépourvu de cheveux.
• -Actikerall est appliqué au moyen d’un pinceau applicateur directement fixé sur le bouchon du flacon. Pour éviter que le pinceau ne soit trop imprégné de solution, il convient d’ôter l’excédent de produit en essuyant le pinceau sur le col du flacon avant d’appliquer la solution. Il faut toutefois utiliser une quantité suffisante de produit afin qu’un film puisse se former une fois la solution sèche.
• -Après l’application, la zone traitée ne doit pas être recouverte afin de permettre le séchage de la solution et la formation d’un film sur la zone atteinte. Avant chaque nouvelle application d’Actikerall, il convient d’enlever le film de laque présent en le décollant précautionneusement. De l’eau chaude facilite le retrait du film.
• -Actikerall est uniquement destiné à une application cutanée. On dispose actuellement d’une expérience d’un traitement simultané de 10 lésions au maximum. Plusieurs kératoses actiniques et la peau environnante peuvent être traitées en même temps, si un traitement de surface est privilégié. La surface totale à traiter ne doit pas dépasser 25 cm2 (5 cm x 5 cm).
• -Actikerall ne doit pas être utilisé sur une peau recouverte de poils. Les poils risquent de se coller dans la zone traitée si le produit est appliqué sur une peau recouverte de poils. Si Actikerall doit être appliqué sur une peau recouverte de poils, il convient de les éliminer par rasage ou par une autre méthode appropriée avant chaque application.
• +De manière générale, Actikerall est appliqué une fois par jour sur la région à traiter (jusqu'à 25 cm²) jusqu'à la guérison complète des lésions ou pendant 12 semaines au maximum. En cas de survenue d'effets indésirables graves, l'application doit être réduite à 3 fois par semaine jusqu'à la disparition des effets indésirables. Sur les zones où la peau est fine, Actikerall doit être appliqué moins fréquemment et le traitement doit être surveillé plus étroitement (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Durée de l'utilisation
• +Une réponse au médicament peut être observée dès 4 semaines de traitement. Celle-ci s'accentue avec le temps. Des données sont disponibles pour un traitement d'une durée pouvant atteindre 12 semaines. Il est possible que la guérison complète des lésions ou l'effet thérapeutique optimal ne se manifestent que dans les 8 semaines suivant la fin du traitement. Le traitement doit être poursuivi, même si aucune réponse n'est visible au cours des 4 premières semaines.
• +Lors de l'évaluation des options thérapeutiques pour des lésions récidivantes, il convient de tenir compte du fait que l'efficacité d'Actikerall n'a pas fait l'objet d'études cliniques formelles lors de lésions récidivantes.
• +Mode d'administration
• +Actikerall est uniquement destiné à une application cutanée. Dans les études cliniques, jusqu'à 10 lésions ont été traitées simultanément. Plusieurs kératoses actiniques et la peau environnante peuvent être traitées en même temps, si un traitement de surface est privilégié. La surface totale à traiter ne doit pas dépasser 25 cm2 (5 cm × 5 cm).
• +Actikerall ne doit pas être utilisé sur une peau recouverte de poils (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Actikerall est appliqué à l'aide du pinceau applicateur directement fixé sur le bouchon du flacon. Pour éviter que le pinceau ne soit trop imprégné de solution, il convient d'ôter l'excédent de produit en essuyant le pinceau sur le col du flacon avant d'appliquer la solution. Il faut toutefois utiliser une quantité suffisante de produit pour qu'un film puisse se former une fois la solution sèche.
• +Après l'application, la zone traitée ne doit pas être recouverte pour permettre le séchage de la solution et la formation d'un film sur la zone concernée. Avant chaque nouvelle application d'Actikerall, il convient d'enlever le film de laque présent en le retirant avec précaution. L'eau chaude facilite le retrait du film.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Actikerall n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Cependant, rien n'indique qu'un ajustement posologique soit nécessaire en fonction de l'âge.
• -Il n’existe aucune indication importante pour l’utilisation d’Actikerall chez l’enfant ou l’adolescent. Les kératoses actiniques sont une maladie qui ne survient habituellement pas chez l’enfant ou l’adolescent. On ne dispose donc d’aucune expérience concernant le traitement des kératoses actiniques chez l’enfant et l’adolescent.
• -Actikerall ne doit pas ��tre utilisé chez l’enfant et l’adolescent.
• +Actikerall n'a pas d'indication chez l'enfant ou l'adolescent et ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Actikerall est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Actikerall n'a pas ��té spécifiquement étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Actikerall ne doit pas être utilisé
• -en cas d’hypersensibilité à l’un des principes actifs ou excipients selon la composition;
• -pendant une grossesse ou lorsque l’éventualité d’une grossesse ne peut pas être exclue avec certitude (voir «Grossesse/Allaitement»);
• -pendant l’allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»);
• -chez les patients insuffisants rénaux;
• -en cas d’utilisation simultanée de brivudine, de sorivudine ou de leurs analogues (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Insuffisance rénale
• +·Grossesse existante ou possible (voir «Grossesse, Allaitement»)
• +·Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»)
• +·Utilisation simultanée de brivudine, de sorivudine ou de leurs analogues (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• +·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients selon la composition
• -Actikerall contient le cytostatique 5fluorouracile.
• -Enzyme DPD
• -L’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) joue un rôle important dans la dégradation du fluorouracile. Une inhibition, un déficit ou une réduction du degré d’activité de cette enzyme peuvent entraîner une accumulation et une augmentation des effets toxiques du fluorouracile. La prudence est donc de mise chez les patients présentant un déficit en DPD. Même si l’exposition systémique est faible, la survenue d’une toxicité systémique doit néanmoins faire penser à un déficit en DPD. Le cas échéant, il est indiqué de déterminer l’activité enzymatique de la DPD avant de commencer le traitement par le fluorouracile ou d’autres fluoropyrimidines.
• -Chez les patients présentant un déficit en DPD et traités simultanément par de la phénytoïne et Actikerall, la concentration plasmatique de phénytoïne doit être contrôlée régulièrement afin de s’assurer qu’elle n’est pas augmentée (voir «Interactions»).
• -Troubles de la sensibilité
• -Chez les patients présentant des troubles de la sensibilité (p. ex. diabétiques), un contrôle médical étroit est nécessaire.
• -Lors du traitement de zones cutanées où l’épiderme est fin, il convient d’appliquer Actikerall moins fréquemment et de contrôler plus souvent l’évolution du traitement.
• +Dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• +L'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase joue un rôle important dans la dégradation du fluorouracile. Une inhibition, un déficit ou une réduction du degré d'activité de cette enzyme peuvent entraîner une accumulation et une augmentation des effets toxiques du fluorouracile. Cependant, si Actikerall est utilisé conformément aux instructions de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et en tenant compte des contre-indications et des mises en garde, l'exposition systémique au fluorouracile est faible, de sorte qu'une toxicité systémique accrue est peu probable, même chez les patients présentant un déficit en DPD. La survenue d'une toxicité systémique doit néanmoins faire penser à un déficit en DPD, et, le cas échéant, il est indiqué de déterminer l'activité de cette enzyme.
• +Actikerall ne doit pas être utilisé en même temps que la brivudine ou que d'autres analogues nucléosidiques (voir «Interactions»). Un intervalle d'au moins 4 semaines doit être respecté entre les applications. En cas d'administration accidentelle d'analogues nucléosidiques, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité du fluorouracile, notamment pour éviter la déshydratation et les infections systémiques. Si nécessaire, une hospitalisation est indiquée.
• +Utilisation chez les patients présentant des troubles de la sensibilité
• +Chez les patients présentant des troubles de la sensibilité (p.ex. diabétiques), un contrôle médical étroit s'avère nécessaire.
• -Les kératoses actiniques sont le résultat de dommages chroniques dus aux UV et le rayonnement solaire peut aggraver davantage chaque irritation locale présente au niveau du site d’application d’Actikerall. Les patients doivent être informés de la nécessité de protéger leur peau, et notamment les zones cutanées traitées activement, d’une exposition solaire prononcée ou cumulée supplémentaire.
• +Les kératoses actiniques sont le résultat de dommages chroniques causés à la peau par les UV. Le rayonnement UV peut aggraver davantage chaque irritation locale présente au niveau du site d'application d'Actikerall. Les patients doivent être informés de la nécessité de protéger leur peau, et notamment les zones cutanées traitées activement, d'une exposition aux UV prononcée ou cumulative supplémentaire.
• +Réactions locales au site d'application
• +Des irritations légères à modérées et des inflammations au niveau du site d'application surviennent chez la majorité des patients traités par Actikerall. Si ces effets indésirables s'aggravent, le patient doit contacter son médecin traitant. En cas de réactions graves, la fréquence d'application peut être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En raison de la forte action kératolytique, des colorations blanchâtres et des exfoliations cutanées peuvent survenir, notamment en périphérie des kératoses actiniques.
• -On ne dispose d’aucune expérience concernant le traitement de kératoses actiniques sur des surfaces cutanées également atteintes d’autres affections cutanées. Le médecin doit considérer que le résultat thérapeutique peut différer dans ces cas.
• -Étant donné l’absence d’expérience à ce sujet, Actikerall ne doit pas être utilisé pour traiter un carcinome basocellulaire ou la maladie de Bowen.
• -Généralités
• -Actikerall ne doit pas être utilisé sur des lésions qui saignent.
• -Le diméthylsulfoxyde peut provoquer des irritations cutanées.
• +Aucune expérience n'est disponible concernant le traitement de kératoses actiniques sur des surfaces cutanées également atteintes par d'autres affections cutanées. Il convient de tenir compte du fait que le résultat thérapeutique peut différer dans ces cas.
• +Étant donné l'absence d'expérience à ce sujet, Actikerall ne doit pas être utilisé pour traiter un carcinome basocellulaire ou la maladie de Bowen.
• +Autres mesures de précaution
• +Actikerall ne doit pas être utilisé sur des lésions hémorragiques.
• +Actikerall ne doit pas être utilisé sur une peau recouverte de poils. Les poils risquent de se coller dans la zone traitée si le produit est appliqué sur une peau recouverte de poils. Si Actikerall doit être appliqué sur une peau recouverte de poils, il convient de les éliminer par rasage ou par une autre méthode appropriée avant chaque application.
• +Sur les zones où la peau est fine, Actikerall doit être appliqué moins fréquemment et l'évolution du traitement doit être contrôlée plus souvent (voir «Propriétés/Effets»).
• +Excipients spécifiques
• +L'excipient diméthylsulfoxyde peut causer une irritation de la peau.
• +Ce médicament contient 160 mg d'alcool (éthanol) par gramme. Il peut provoquer une sensation de brûlure sur la peau lésée.
• +La préparation est inflammable et ne doit pas être utilisée à proximité d'une flamme (y compris les cigarettes allumées) ou d'appareils électriques (p.ex. sèche-cheveux).
• -L’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) joue un rôle important dans la dégradation du fluorouracile. Les antiviraux analogues des nucléosides, tels que la brivudine et la sorivudine, peuvent provoquer une forte augmentation de la concentration plasmatique de fluorouracile ou d’autres fluoropyrimidines et s’accompagner ainsi d’une augmentation de leur toxicité.
• -C’est la raison pour laquelle il faut respecter un intervalle d’au moins 4 semaines entre l’utilisation du fluorouracile et celle de la brivudine, de la sorivudine ou de leurs analogues.
• -Le cas échéant, une détermination de l’activité enzymatique de la DPD est indiquée avant le début d’un traitement par le fluorouracile ou d’autres fluoropyrimidines.
• -En cas d’administration par inadvertance d’analogues des nucléosides, tels que la brivudine ou la sorivudine, à des patients traités par le fluorouracile, des mesures efficaces doivent être prises pour diminuer la toxicité du fluorouracile. Le cas échéant, une hospitalisation est indiquée. Il convient d’instaurer toutes les mesures visant à prévenir les infections systémiques et une déshydratation.
• -Une augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne à l’origine de symptômes d’intoxication à la phénytoïne a été rapportée lors d’une administration systémique concomitante de fluorouracile et de phénytoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il n’y a pas de preuve indiquant une résorption systémique importante de l’acide salicylique. L’acide salicylique résorbé peut toutefois présenter des interactions avec le méthotrexate et les sulfonylurées.
• -Grossesse / Allaitement
• -On dispose d’indices clairs de risques pour le fœtus humain lors d’un traitement systémique par le fluorouracile. Aucune donnée relative à des effets sur le fœtus n’est cependant disponible lors d’une utilisation topique. Après administration systémique de fluorouracile, un effet tératogène a été observé chez l’animal (voir «Données précliniques»). L’acide salicylique peut avoir des conséquences défavorables sur l’issue de la gestation chez les rongeurs.
• -On ignore si le fluorouracile ou ses métabolites passent dans le lait maternel après application topique. Un risque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu.
• -Actikerall ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement, pendant une grossesse ou lorsque l’éventualité d’une grossesse ne peut pas être exclue avec certitude (voir «Contre-indications»).
• +Fluorouracile
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du fluorouracile
• +Le fluorouracile est métabolisé principalement par l'enzyme DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase). Cette enzyme est inhibée de manière irréversible par les antiviraux analogues des nucléosides, tels que la brivudine ou la sorivudine, ou leurs métabolites. Cela peut provoquer une augmentation considérable de la concentration plasmatique de fluorouracile et donc d'une augmentation de sa toxicité.
• +C'est la raison pour laquelle il faut respecter un intervalle d'au moins 4 semaines entre l'utilisation du fluorouracile et celle de la brivudine, de la sorivudine ou d'autres analogues des nucléosides (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Influence du fluorouracile sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne à l'origine de symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée lors d'une administration systémique concomitante de fluorouracile et de phénytoïne.
• +Acide salicylique
• +L'acide salicylique réduit l'élimination rénale du méthotrexate et renforce l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées. Il n'y a cependant pas de preuve indiquant une résorption systémique importante de l'acide salicylique après l'application d'Actikerall.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Actikerall est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Après administration systémique de fluorouracile, un effet tératogène a été observé chez l'animal (voir «Données précliniques»). On dispose également d'indices clairs de risques pour le fœtus humain lors d'un traitement systémique par le fluorouracile. En revanche, aucune donnée relative aux effets correspondants n'est disponible pour l'application topique.
• +Allaitement
• +On ignore si le fluorouracile ou ses métabolites passent dans le lait maternel après application topique. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu.
• +Actikerall ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Femmes en âge de procréer
• +La patiente ne doit pas débuter une grossesse pendant le traitement par le fluorouracile, c'est-à-dire que des mesures contraceptives appropriées doivent être prises, le cas échéant. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Fertilité
• +Le fluorouracile administré par voie systémique a montré un effet sur la fertilité dans les études animales (voir «Données précliniques»). Les données correspondantes chez l'être humain ne sont pas disponibles. Cependant, en raison de la très faible absorption des principes actifs après application d'Actikerall sur la peau, la pertinence pour l'utilisation chez l'être humain est peu probable.
• -Actikerall n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Actikerall n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Toutefois, en raison du mode d'application et de la disponibilité systémique, aucune perturbation n'est attendue.
• -Les effets indésirables sont indiqués par ordre de fréquence sur la base des catégories suivantes: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (< 1/10, ≥ 1/100); occasionnels (< 1/100, ≥ 1/1000); rares (< 1/1000, ≥ 1/10 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Des réactions au niveau du site d'application sont fréquemment observées et aussi attendues pendant le traitement par Actikerall, car celles-ci sont liées à l'activité pharmacologique des principes actifs fluorouracile et acide salicylique sur la peau. Des réactions prononcées au site d'application peuvent être contrôlées par une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La fréquence des effets indésirables au site d'application dépend de la taille de la zone cutanée traitée d'un seul tenant. La dermatite, la formation de croûtes, les réactions cutanées érosives, les saignements et les œdèmes peuvent notamment se produire plus fréquemment qu'indiqué ci-dessous si la zone traitée est plus grande.
• +Les effets indésirables observés dans les études cliniques sur l'utilisation d'Actikerall sont présentés ci-dessous selon la classification convenue à l'échelle internationale des classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par catégories de fréquence. Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
• -Fréquents: desquamation cutanée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: érythème (11%), inflammation (73%), irritation (y compris sensation de brûlure) (86%), douleurs (25%), prurit (45%).
• -Fréquents: saignement, réactions cutanées érosives, formation de croûtes.
• -Occasionnels: dermatite, œdèmes, ulcère.
• -Des irritations légères à modérées et des inflammations au niveau du site d’application surviennent chez la majorité des patients traités par Actikerall. Si ces effets indésirables s’aggravent, le patient doit s’adresser à son médecin traitant. En cas de réactions graves, la fréquence d’application peut être réduite.
• -En raison de la forte action kératolytique, des colorations blanchâtres et des exfoliations cutanées peuvent survenir, notamment en périphérie des kératoses actiniques.
• -En raison de la teneur en acide salicylique, de légères irritations telles que des dermatites et des réactions allergiques de contact peuvent survenir lors de l’utilisation de ce médicament chez les patients prédisposés et peuvent se manifester par un prurit, une rougeur ou des vésicules. Ces réactions peuvent apparaître même au-delà de la zone de contact (appelées réactions à distance).
• -Description d’effets indésirables sélectionnés
• -Des réactions au site d’application sont fréquemment observées et aussi attendues au cours du traitement par Actikerall, car celles-ci sont liées à l’activité pharmacologique des principes actifs, le fluorouracile et l’acide salicylique, sur la peau. Des réactions prononcées au site d’application peuvent être contrôlées par une réduction de la dose (voir «Posologie / Mode d’emploi»). En cas de saignement, le traitement doit être arrêté jusqu’à l’amélioration des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»). La fréquence des effets indésirables au site d’application peut augmenter avec la taille de la surface traitée d’un seul tenant (zones n’excédant pas 25 cm²). La dermatite, la formation de croûtes, les réactions cutanées érosives, les saignements et les œdèmes peuvent notamment devenir «très fréquents», tandis que les ulcères peuvent devenir «fréquents».
• +Très fréquents: réactions au site d'application: irritation (y compris sensation de brûlure) (86%), inflammation (73%), prurit (45%), douleurs (25%), érythème (11%).
• +Fréquents: desquamation cutanée, réactions locales au site d'application: formation de croûtes, saignement, réactions cutanées érosives.
• +Occasionnels: réactions au site d'application: dermatite, œdèmes, ulcère.
• +En cas de saignement, le traitement doit être arrêté jusqu'à l'amélioration des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Lors de l’application d’Actikerall sur une surface cutanée de 25 cm2, une quantité de 0,2 g d’Actikerall et donc de 1 mg de fluorouracile (FU) est appliquée. Chez une personne de 60 kg, 1 mg de FU correspond à une dose de 0,017 mg/kg de poids corporel. Des intoxications systémiques surviennent en cas d’administrations intraveineuses de doses de 15 mg/kg et sont donc exclues en raison de cette marge de sécurité d’un facteur mille. En outre, cette marge de sécurité s’accroît encore considérablement, puisque l’absorption percutanée du FU à partir d’Actikerall n’est pas significative (voir «Pharmacocinétique»).
• -Une intoxication systémique par l’un des deux principes actifs est improbable en cas d’utilisation cutanée conforme aux recommandations. Des applications significativement plus fréquentes que celles recommandées entraînent une augmentation de la fréquence des effets indésirables et de leur sévérité au niveau du site d’application.
• -Propriétés / Effets
• -Code ATC: D11AX
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• -Mécanisme d’action du fluorouracile
• +Lors de l'application d'Actikerall sur une surface cutanée de 25 cm2, une quantité de 0,2 g d'Actikerall, et donc de 1 mg de fluorouracile (FU), est appliquée. Chez une personne de 60 kg, cela correspond à une dose de 0,017 mg/kg de poids corporel. Des intoxications systémiques surviennent en cas d'administrations intraveineuses de doses de 15 mg/kg (soit mille fois l'exposition sous Actikerall). En outre, cette marge de sécurité s'accroît encore considérablement, puisque l'absorption percutanée du FU à partir d'Actikerall n'est pas significative (voir «Pharmacocinétique»).
• +Une intoxication systémique par l'un des deux principes actifs est peu probable avec l'application cutanée recommandée. Des applications significativement plus fréquentes que celles recommandées entraînent une augmentation de la fréquence des effets indésirables et de leur sévérité au niveau du site d'application.
• +En ce qui concerne l'application topique d'acide salicylique, des effets indésirables graves sont généralement peu probables (à condition de respecter les contre-indications), car des taux sériques supérieurs à 5 mg/dl sont rarement atteints. Les premiers symptômes d'une intoxication aux salicylates ne sont pas attendus avant d'atteindre des taux sériques supérieurs à 30 mg/dl.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATCD11AX
• +Mécanisme d'action
• +Mécanisme d'action du fluorouracile
• -En raison de sa similitude structurelle avec la thymine (5-méthyluracile) présente dans les acides nucléiques, le FU empêche la synthèse et l’utilisation de la thymine, inhibant de cette manière la synthèse de l’ADN ainsi que celle de l’ARN, ce qui provoque une inhibition de la croissance.
• -Mécanisme d’action de l’acide salicylique
• -L’acide salicylique (AS) topique présente un effet kératolytique et réduit l’hyperkératose associée aux kératoses actiniques. Son principe d’action kératolytique et cornéolytique est mis en relation avec l’interférence sur l’adhésion des cornéocytes, avec l’effet de solubilisation sur le ciment intercellulaire ainsi qu’avec le relâchement et le détachement des cornéocytes.
• +En raison de sa similitude structurelle avec la thymine (5-méthyluracile) présente dans les acides nucléiques, le FU empêche la synthèse et l'utilisation de la thymine, inhibant de cette manière la synthèse de l'ADN ainsi que celle de l'ARN, ce qui provoque une inhibition de la croissance.
• +Mécanisme d'action de l'acide salicylique
• +L'acide salicylique (AS) topique présente un effet kératolytique et réduit l'hyperkératose associée aux kératoses actiniques. L'action kératolytique de l'acide salicylique repose sur un effet direct sur les jonctions intercellulaires, ou desmosomes, qui stimulent le processus de kératinisation, ainsi que sur une interférence avec l'adhésion des cornéocytes et un relâchement et un détachement des cornéocytes.
• +Pharmacodynamique
• +Voir Mécanisme d'action.
• +
• -Dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, à trois bras, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, avec des groupes parallèles, 470 patients atteints de kératoses actiniques (KA) de degré clinique I et II (voir ci-dessous) ont été traités soit par Actikerall, soit par un véhicule, soit par le diclofénac dans un gel d’acide hyaluronique (30 mg/g) (DG). 187 patients ont été traités pendant 12 semaines au maximum par Actikerall. Le principal critère d’évaluation était l’examen histologique d’une lésion 8 semaines après la fin du traitement et 20 semaines après le début du traitement. Le traitement topique par Actikerall a présenté une efficacité supérieure à celle du traitement par le véhicule et par le DG. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité – guérison clinique complète, diminution des lésions cibles, diminution de la surface des lésions, jugement global final du médecin et évaluation de l’effet par le patient – ont confirmé les résultats du critère d’évaluation principal. Chez 72,0% des patients du groupe traité par Actikerall, la kératose actinique n’a plus été décelable histologiquement dans le tissu biopsique prélevé, alors que la clairance histologique dans les groupes traités par le DG et par le véhicule était respectivement de 59,1% et 44,8% (analyse per protocole). Le nombre de patients présentant une réponse complète (toutes les lésions cliniquement guéries) était, avec 55,4%, également le plus élevé dans le groupe traité par Actikerall, contre 32,0% dans le groupe traité par le DG et 15,1% dans le groupe traité par le placebo.
• -Dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, à deux bras, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, avec des groupes parallèles, 166 patients atteints de kératoses actiniques (KA) de degré clinique I et II ont été traités pendant 12 semaines au maximum par Actikerall ou par le véhicule (rapport 2:1). La zone traitée, de 25 cm², comprenait 4 à 10 lésions cliniques de KA et, dans un sous-groupe de 30 patients, au moins 3 lésions subcliniques de KA diagnostiquées par microscopie confocale en réflexion (MCR). Le principal critère d’évaluation était la guérison clinique complète des lésions de KA au niveau de la zone traitée 8 semaines après la fin du traitement. 49,5% des patients (analyse en intention de traiter) et 55,1% des patients (analyse per protocole) du groupe sous Actikerall ont obtenu une guérison clinique complète contre respectivement 18,2% et 19,6% dans le groupe traité par le véhicule. Le traitement topique par Actikerall a présenté une efficacité supérieure à celle du traitement par le véhicule. Les critères d’évaluation secondaires – tels que la clairance partielle, le nombre total de lésions, le degré de sévérité des lésions, le jugement global final du médecin, l’évaluation globale de l’effet par le patient – ont confirmé les résultats du principal critère d’évaluation. Dans le cadre de l’analyse par MCR des sous-groupes, Actikerall a entraîné une clairance complète significativement plus élevée des lésions cliniques isolées de KA par rapport au véhicule (87,5% contre 44,4%, p=0,0352) et a réduit le nombre de lésions subcliniques sélectionnées (89,6% contre 41,7%, p=0,0051).
• -L’efficacité clinique a en outre été confirmée par une étude de phase II multicentrique, randomisée, avec des groupes parallèles, ayant utilisé la cryothérapie comme comparateur. À la semaine 14 (8 semaines après la fin d’un traitement de 6 semaines), Actikerall a entraîné un taux de clairance histologique plus élevé (n = 33) par rapport à la cryothérapie (n = 33) (62,1% contre 41,9%). Les patients du groupe sous cryothérapie avaient été traités au jour 1 et si nécessaire de nouveau au jour 21. De plus, un plus faible taux de récidive de KA a été observé dans le groupe traité par Actikerall lors de la visite de suivi à 6 mois (27,3% contre 67,7%).
• +Dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, à trois bras, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle et en groupes parallèles, 470 patients atteints de kératoses actiniques (KA) de degrés cliniques I et II (voir ci-dessous) ont été traités soit par Actikerall, soit par un véhicule, soit par le diclofénac dans un gel d'acide hyaluronique (30 mg/g) [DG]. 187 patients ont été traités par Actikerall pendant 12 semaines au maximum. Le principal critère d'évaluation était l'examen histologique d'une lésion représentative prédéfinie 8 semaines après la fin du traitement et 20 semaines après le début du traitement. Le traitement topique par Actikerall a présenté une efficacité supérieure à celle du traitement par le véhicule et par le DG. Chez 70,1% des patients du groupe traité par Actikerall, la kératose actinique en question n'était plus décelable histologiquement, contre 54,1% dans le groupe sous diclofénac et 42,7% dans le groupe traité par le véhicule. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité – guérison clinique complète, diminution des lésions cibles, diminution de la surface des lésions, jugement global final du médecin et évaluation de l'effet par le patient – ont confirmé les résultats du critère d'évaluation principal. Le nombre de patients présentant une guérison clinique complète (pour toutes les lésions) était également le plus élevé dans le groupe traité par Actikerall, avec 55,4%, contre 32,0% dans le groupe traité par le DG et 15,1% dans le groupe traité par le placebo.
• +Dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, à deux bras, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle et en groupes parallèles, 166 patients atteints de kératoses actiniques (KA) de degrés cliniques I et II ont été traités pendant 12 semaines au maximum, soit par Actikerall, soit par le véhicule (dans un rapport 2:1). La zone traitée, de 25 cm², comprenait 4 à 10 lésions cliniques de KA et, dans un sous-groupe de 30 patients, au moins 3 lésions subcliniques de KA diagnostiquées par microscopie confocale par réflectance (MCR). Le principal critère d'évaluation était la guérison clinique complète des lésions de KA au niveau de la zone traitée 8 semaines après la fin du traitement. 49,5% des patients (analyse en intention de traiter) et 55,1% des patients (analyse per protocole) du groupe sous Actikerall ont obtenu une guérison clinique complète, contre respectivement 18,2% et 19,6% dans le groupe traité par le véhicule. Le traitement topique par Actikerall a présenté une efficacité supérieure à celle du traitement par le véhicule. Les critères d'évaluation secondaires – tels que la clairance partielle, le nombre total de lésions, le degré de sévérité des lésions, le jugement global final du médecin, l'évaluation globale de l'effet par le patient – ont confirmé les résultats du principal critère d'évaluation. Dans le cadre de l'analyse par MCR des sous-groupes, Actikerall a entraîné une clairance complète significativement plus élevée des lésions cliniques isolées de KA par rapport au véhicule (87,5% contre 44,4%, p=0,0352) et a réduit le nombre de lésions subcliniques sélectionnées (89,6% contre 41,7%, p=0,0051).
• +L'efficacité clinique a en outre été confirmée par une étude de phase II randomisée, multicentrique et en groupes parallèles, ayant utilisé la cryothérapie comme comparateur (n=33 pour chaque groupe). Les patients du groupe cryothérapie ont été traités le jour 1 et de nouveau le jour 21, si nécessaire. Lors du suivi à la semaine 14 (c'est-à-dire 8 semaines après la fin du traitement), les kératoses actiniques n'étaient plus détectables sur la biopsie chez 62,1% des patients du groupe Actikerall et chez 41,9% des sujets du groupe sous cryothérapie. De plus, un plus faible taux de récidive de KA a été observé dans le groupe traité par Actikerall lors de la visite de suivi à 6 mois (27,3% contre 67,7%).
• +Pour décider de traiter des zones du corps autres que le visage, le front et le cuir chevelu dépourvu de cheveux, on peut tenir compte de l'épaisseur de l'épiderme des différentes régions du corps. L'épaisseur moyenne de l'épiderme à prendre en considération pour les différentes régions du corps est rapportée dans la littérature comme suit:
• +Visage 49,4 μm; front 50,3 μm; tronc supérieur-frontal (zone cou-poitrine) 42,2 μm; bras/jambes 60,1 μm [Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16: 259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003, 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973, Br J Dermatol 1973, 89(5): 467-76].
• +
• -Dans une étude concernant l’absorption réalisée chez le porc, le fluorouracile n’a pas été décelé dans le sérum après l’application cutanée d’Actikerall, même en grandes quantités. Ce résultat signifie que le principe actif n’a pas été absorbé dans une quantité décelable par les méthodes analytiques habituelles (HPLC).
• -Chez les patients atteints de kératose actinique, aucune concentration de fluorouracile supérieure à 0,05 µg/ml n’a été constatée.
• -D’après une étude pharmacocinétique réalisée chez l’être humain dans le cadre de l’utilisation de la même formulation de fluorouracile contre les verrues, le taux d’absorption est nettement inférieur à 0,1%.
• -Après application cutanée, Actikerall forme un film solide qui prend un aspect blanc après l’évaporation du solvant. Cela permet d’obtenir un effet occlusif qui favorise la pénétration des principes actifs dans l’épiderme où les kératoses actiniques sont localisées.
• -L’acide salicylique a été ajouté pour ses propriétés kératolytiques afin de favoriser la pénétration du fluorouracile qui est notamment difficile en cas de kératose actinique hyperkératosique. Le même effet est obtenu grâce à l’excipient diméthylsulfoxyde qui sert d’agent de solubilisation pour le fluorouracile.
• -L’action kératolytique de l’acide salicylique repose sur un effet direct sur les desmosomes, les jonctions intercellulaires qui stimulent le processus de kératinisation.
• -Il ressort de l’expérimentation animale et des études de pharmacocinétique menées chez l’être humain que l’acide salicylique pénètre rapidement dans la peau en fonction de l’excipient et de différents facteurs influençant la pénétration, comme l’état de la peau.
• -Lors d’une application topique d’acide salicylique, aucun effet indésirable toxique n’est généralement à redouter (pour autant que les contre-indications soient respectées!), car les concentrations sériques ne dépassent guère 5 mg/dl. Des symptômes précoces d’une intoxication aux salicylates ne sont attendus qu’à des taux sériques supérieurs à 30 mg/dl.
• -Métabolisme et élimination
• -La fraction de fluorouracile résorbée est rapidement métabolisée dans le foie par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) et les métabolites sont éliminés par voie urinaire et respiratoire. Un polymorphisme génétique est connu pour la dihydropyrimidine déshydrogénase.
• -L’acide salicylique est métabolisé par conjugaison avec la glycine en acide salicylurique, par conjugaison avec l’acide glucuronique au niveau du groupe OH phénolique en éther glucuronide et au niveau du groupe COOH en ester glucuronide, ainsi que par hydroxylation en acide gentisique et en acide dihydroxybenzoïque. La demi-vie de l’acide salicylique absorbé par voie systémique se situe entre 2 et 3 heures dans l’intervalle posologique normal et peut augmenter à 15 ou 30 heures lors d’une posologie élevée en raison de la capacité limitée du foie à conjuguer l’acide salicylique.
• +Après application cutanée, Actikerall forme un film solide qui prend un aspect blanc après l'évaporation du solvant. Cela permet d'obtenir un effet occlusif qui favorise la pénétration des principes actifs dans l'épiderme.
• +L'acide salicylique a été ajouté pour ses propriétés kératolytiques, pour favoriser la pénétration du fluorouracile, qui est particulièrement difficile en cas de kératoses actiniques hyperkératosiques.
• +Fluorouracile
• +Chez les patients atteints de kératose actinique, aucune concentration de fluorouracile supérieure à 0,05 µg/ml n'a été constatée.
• +Dans une étude pharmacocinétique sur l'utilisation de la même formulation de fluorouracile contre les verrues, le taux d'absorption était nettement inférieur à 0,1%.
• +Acide salicylique
• +L'acide salicylique pénètre rapidement dans la peau, en fonction de la base et de différents facteurs influençant la pénétration, comme l'état de la peau.
• +Distribution
• +Aucune donnée spécifique n'est disponible pour Actikerall.
• +Métabolisme
• +Fluorouracile
• +Le fluorouracile est rapidement métabolisé dans le foie par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Un polymorphisme génétique est connu pour cette enzyme.
• +Acide salicylique
• +L'acide salicylique est métabolisé par conjugaison avec la glycine en acide salicylurique, par conjugaison avec l'acide glucuronique au niveau du groupe OH phénolique en éther glucuronide et au niveau du groupe COOH en ester glucuronide, ainsi que par hydroxylation en acide gentisique et en acide dihydroxybenzoïque.
• +Élimination
• +Fluorouracile
• +Aucune donnée spécifique n'est disponible pour Actikerall.
• +Acide salicylique
• +La demi-vie de l'acide salicylique absorbé par voie systémique se situe entre 2 et 3 heures dans l'intervalle posologique normal. Elle peut augmenter à 15 ou 30 heures lors d'une posologie élevée, en raison de la capacité limitée du foie à conjuguer l'acide salicylique. L'excrétion se fait principalement par les urines.
• -Les résultats des études toxicologiques avec administration à long terme montrent une biodisponibilité systémique dose-dépendante du fluorouracile administré par voie topique, qui peut entraîner des effets indésirables locaux sévères ou systémiques graves et qui est due à l’effet antimétabolite du fluorouracile à fortes doses. En cas d’utilisation conforme aux recommandations, ces fortes doses ne sont cependant pas atteintes avec Actikerall.
• -Un effet tératogène du fluorouracile peut être déduit de différentes études. Bien que le risque de survenue de mutations chez les patients ayant reçu du fluorouracile ne puisse pas être évalué sans équivoque, la possibilité d’effets indésirables mutagènes doit être envisagée. Comme les quantités de fluorouracile potentiellement absorbées après l’application topique d’Actikerall sont faibles, une mutagénicité du fluorouracile après distribution systémique, par exemple dans les gonades, est très improbable. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction, notamment une infertilité passagère chez les rongeurs mâles et une réduction du taux de gestation chez les rongeurs femelles, dans le cadre d’études de fertilité menées avec le fluorouracile administré par voie systémique. Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu. Il est très improbable que l’un de ces effets soit important chez l’être humain en raison de l’absorption limitée après l’application sur la peau.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Les résultats des études toxicologiques avec administration à long terme montrent une biodisponibilité systémique dose-dépendante du fluorouracile administré par voie topique, qui peut entraîner des effets indésirables locaux sévères ou systémiques graves, et qui est due à l'effet antimétabolite du fluorouracile à doses élevées. En cas d'utilisation conforme aux recommandations, ces doses élevées ne sont cependant pas atteintes avec Actikerall.
• +Mutagénicité
• +Bien que le risque de survenue de mutations chez les patients ayant reçu du fluorouracile ne puisse pas être évalué sans équivoque, la possibilité d'effets indésirables mutagènes doit être envisagée. Comme les quantités de fluorouracile potentiellement absorbées après l'application topique d'Actikerall sont faibles, une mutagénicité du fluorouracile après distribution systémique, par exemple dans les gonades, est très improbable.
• +Tératogénicité
• +Après administration systémique de fluorouracile, un effet tératogène a été observé chez les animaux. Un effet tératogène du fluorouracile peut également être déduit de différentes études.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction, notamment une infertilité passagère chez les rongeurs mâles et une réduction du taux de gestation chez les rongeurs femelles, dans le cadre d'études de fertilité menées avec le fluorouracile administré par voie systémique. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il est très improbable que l'un de ces effets soit important chez l'être humain, en raison de l'absorption limitée après l'application sur la peau.
• -L’acide salicylique exerce une faible toxicité aiguë et peut induire des réactions cutanées après une administration topique. Aucun effet mutagène, génotoxique, cancérogène ou tératogène de l’acide salicylique n’est connu à ce jour.
• +L'acide salicylique exerce une faible toxicité aiguë et peut induire des réactions cutanées après une administration topique. Aucun effet mutagène, génotoxique, cancérigène ou tératogène de l'acide salicylique n'est connu à ce jour. L'acide salicylique peut avoir un effet négatif sur l'issue de la gestation chez les rongeurs.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants. Ne conserver que peu de temps à une température inférieure à 10 °C.
• -Bien refermer le flacon après chaque utilisation, sans quoi le produit se dessècherait rapidement et ne pourrait plus être utilisé correctement. La solution ne doit pas être utilisée en cas de formation de cristaux.
• -Après ouverture, le produit se conserve 3 mois.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 3 mois après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne conserver que peu de temps à une température inférieure à 10 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Veiller à ce que la solution d’Actikerall n’entre en contact ni avec des textiles, ni avec de l’acrylique (p. ex. des baignoires en acrylique) lors de l’application, car la solution peut provoquer des taches indélébiles avant que le film de laque ne se forme.
• -Inflammable!
• +Bien refermer le flacon après chaque utilisation, sans quoi le produit se dessècherait rapidement et ne pourrait plus être utilisé correctement.
• +La solution ne doit pas être utilisée en cas de formation de cristaux.
• +Veiller à ce que la solution d'Actikerall n'entre en contact ni avec des textiles, ni avec de l'acrylique (p.ex. des baignoires en acrylique) lors de l'application, car la solution peut provoquer des taches indélébiles.
• +La préparation est inflammable et ne doit pas être utilisée à proximité d'une flamme (y compris les cigarettes allumées) ou d'appareils électriques (p.ex. sèche-cheveux).
• -Flacons de 25 ml, liste A
• +Flacon de 25 ml, liste A
• -Septembre 2017
• -ALM_FI_FR_20171004
• +Janvier 2021