• -Enrobage du comprimé: Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 6000, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), carmin d'indigo (E132) pour le dosage de 300/25 mg.
• +Enrobage du comprimé: Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 6000, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172) (uniquement pour les dosages 150/12.5 mg et 300/12.5 mg), oxyde de fer noir (E172), carmin d'indigo (E132) pour le dosage de 300/25 mg.
• -Une déplétion hydrosodée et/ou une hypovolémie devront être corrigées avant la prise d'Irbesartan-HCT-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une déplétion hydrosodée et/ou une hypovolémie devront être corrigées avant la prise d'Irbesartan-HCT-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»), notamment chez les patients traités par de fortes doses de diurétiques.
• -·Hypersensibilité à d'autres dérivés des sulfamidés.
• +·Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients selon la composition ou à d'autres dérivés des sulfamidés; les réactions d'hypersensibilité ont en général plus de chances de se produire chez les patients avec des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.
• -·Insuffisances hépatique et rénale sévères (clairance à la créatinine ≤30 ml/min: voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +·Insuffisances hépatique et rénale sévères (clairance à la créatinine ≤30 ml/min: voir«Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Le déficit en chlorures est en général peu important et ne doit pas être traité.
• -Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l'absence d'un trouble connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie larvée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
• +Le déficit en chlorures est en général peu important et ne nécessite généralement pas de traitement.
• +Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l'absence d'un trouble connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie débutante. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
• -Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d'asthme bronchique; elles sont cependant plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
• +Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d'asthme bronchique; elles sont cependant plus probables chez les patients présentant de tels antécédents.
• +Photosensibilité
• +Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques. Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
• +
• -L'hydrochlorothiazide (HCTZ) est un sulfamide. Les sulfamides ou dérivés sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, un glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou une myopie aiguë. Cela se manifeste par une détérioration aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires, qui surviennent typiquement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte définitive de la vision. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible l'HCTZ. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée par d'autres moyens. Une allergie préexistante aux sulfamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé sous traitement par HCTZ.
• +L'hydrochlorothiazide (HCTZ) est un sulfamide. Les sulfamides ou dérivés sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner un épanchement choroïdien avec une anomalie du champ visuel, un glaucome secondaire aigu à angle fermé et/ou une myopie aiguë. Cela se manifeste par une détérioration aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires, qui surviennent typiquement dans les heures ou les semaines suivant le début de la prise du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte définitive de la vision. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible l'HCTZ. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne peut être contrôlée par d'autres moyens. Une allergie préexistante aux sulfamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé sous traitement par HCTZ.
• -De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan-HCT-Mepha doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide.
• +De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration de la fonction pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan-HCT-Mepha doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide.
• -La pharmacocinétique de la digoxine et de la simvastatine n'a pas été modifiée lors de l'administration concomitante d'une dose de 150 mg d'irbésartan chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il est peu probable que l'inhibition de la voie de la glucuronyl transférase entraîne des interactions cliniquement significatives.
• +La pharmacocinétique de la digoxine et de la simvastatine n'a pas été modifiée lors de l'administration concomitante d'une dose de 150 mg d'irbésartan chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuro-conjugaison. Il est peu probable que l'inhibition de la voie de la glucuronyl transférase entraîne des interactions cliniquement significatives.
• -In vitro, des interactions ont été observées entre l'irbésartan, d'une part, la warfarine, le tolbutamide (substrat du CYP2C9) et la nifédipine (inhibiteur du CYP2C9) d'autre part. Cependant, il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique cliniquement significatives, quand l'irbésartan a été co-administré avec la warfarine chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée de nifédipine. L'administration concomitante d'irbésartan et d'acénocoumarol n'a entraîné aucune interaction pharmacodynamique significative.
• +In vitro, des interactions ont été observées entre l'irbésartan, d'une part, et la warfarine, le tolbutamide (substrat du CYP2C9) et la nifédipine (inhibiteur du CYP2C9) d'autre part. Cependant, il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique cliniquement significatives, quand l'irbésartan a été co-administré avec la warfarine chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée de nifédipine. L'administration concomitante d'irbésartan et d'acénocoumarol n'a entraîné aucune interaction pharmacodynamique significative.
• -Par rapport à une monothérapie par l'une de ces substances, le double blocage du SRAA par un ARA II, un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskirène a augmenté la fréquence des cas d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë), en particulier en début de traitement chez les patients normotendus ou hypertendus.
• -En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'un inhibiteur de l'ECA, ARA II ou d'aliskirène n'est pas recommandé (voir «Contre-indications»). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle doit se limiter à des patients définis au cas par cas, et ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste avec un contrôle étroit et fréquent de la pression artérielle, de l'ionogramme sanguin et de la fonction rénale.
• -La prise simultanée d'Irbesartan-HCT-Mepha et de l'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir sous «Contre-indications»). La prise simultanée d'Irbesartan-HCT-Mepha et d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients.
• +Par rapport à une monothérapie par l'une de ces substances, le double blocage du SRAA par un ARA II, un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskirène a augmenté la fréquence des cas d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë), en particulier en début de traitement chez les patients normotendus ou hypertendus. En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'un inhibiteur de l'ECA, ARA II ou d'aliskirène n'est pas recommandé (voir «Contre-indications»).
• +Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle doit se limiter à des patients définis au cas par cas, et ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste avec un contrôle étroit et fréquent de la pression artérielle, de l'ionogramme sanguin et de la fonction rénale. La prise simultanée d'Irbesartan-HCT-Mepha et de l'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir sous «Contre-indications»). La prise simultanée d'Irbesartan-HCT-Mepha et d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients.
• -Lorsque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique [>3g/jour] et AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut diminuer.
• +Lorsque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique [>3g/jour] et AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut diminuer.
• -L'effet antihypertenseur d'Irbesartan-HCT-Mepha peut être augmenté par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide) peuvent être associés sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que β-bloquants ou antagonistes calciques à longue durée d'action. Un traitement antérieur par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension, lorsqu'un traitement par Irbesartan-HCT-Mepha est mis en route, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'effet antihypertenseur d'Irbesartan-HCT-Mepha peut être augmenté par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide) peuvent être associés sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que β-bloquants ou antagonistes calciques à longue durée d'action. Un traitement antérieur par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension, lorsqu'un traitement par Irbesartan-HCT-Mepha est initié, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du repaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré une heure avant le repaglinide. Dans une autre étude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été signalée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, un ajustement de la dose d'un traitement antidiabétique tel que le repaglinide peut être nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du repaglinide (substrat de l'OATP1B1), de 1,8 fois et 1,3 fois respectivement, lorsqu'il était administré une heure avant le repaglinide. Dans une autre étude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été signalée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, un ajustement de la dose d'un traitement antidiabétique tel que le repaglinide peut être nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La déplétion potassique des diurétiques thiazidiques est en général atténuée par les effets de l'irbésartan. Cependant, selon l'expérience acquise avec d'autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium sérique (p.ex. héparine) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie, parfois sévère. Une telle association avec l'irbésartan requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
• +La déplétion potassique des diurétiques thiazidiques est en général atténuée par les effets de l'irbésartan. Cependant, selon l'expérience acquise avec d'autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium sérique (p.ex. héparine) peuvent donner lieu à une élévation de la kaliémie, parfois sévère. Une telle association avec l'irbésartan requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
• -Glycosides digitaliques: une hypokaliémie ou hypomagnésémie induite par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies dues à la digitale.
• -Vitamine D ou sels de calcium: en réduisant l'élimination urinaire du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Si des compléments calciques doivent être prescrits, il faudrait surveiller le taux de calcium sérique et adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
• +Glycosides digitaliques: une hypokaliémie ou hypomagnésémie induite par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies induites par les digitaliques.
• +Vitamine D ou sels de calcium: en réduisant l'élimination urinaire du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Si des compléments calciques doivent être prescrits, il faudra surveiller le taux de calcium sérique et adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
• -Ciclosporine: l'administration concomitante de ciclosporine est susceptible d'augmenter le risque d'hyperuricémie, des symptômes de goutte peuvent apparaître.
• +Ciclosporine: l'administration concomitante de ciclosporine est susceptible d'augmenter le risque d'hyperuricémie, et des symptômes de goutte peuvent apparaître.
• -Pour les raisons susmentionnées, Irbesartan-HCT-Mepha, comme chaque médicament qui agit directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, est contreindiqué pendant la grossesse.
• +Pour les raisons susmentionnées, Irbesartan-HCT-Mepha, comme tout médicament qui agit directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, est contre-indiqué pendant la grossesse.
• -On ne sait pas si l'irbésartan ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré que l'irbesartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +On ne sait pas si l'irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré que l'irbesartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir «Données précliniques»).
• -Les nouveau-nés de mères traitées par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II devraient être surveillés étroitement sur le plan de l'hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions: nouveau-nés»).
• +Les nouveau-nés de mères traitées par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II doivent être surveillés étroitement sur le plan de l'hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions: nouveau-nés»).
• -En raison des éventuels effets indésirables (par exemple vertiges ou fatigue) pouvant survenir lors d'un traitement avec Irbesartan-HCT-Mepha, la prudence est de rigueur lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• +En raison des éventuels effets indésirables (p.ex vertiges ou fatigue) pouvant survenir lors d'un traitement avec Irbesartan-HCT-Mepha, la prudence est de rigueur lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• -Association irbésartan/hydrochlorothiazide:
• -Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %), nausées/vomissements (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase (1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
• +Association irbésartan/hydrochlorothiazide
• +Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %), nausées/vomissements (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase (1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
• -Fréquence inconnue: cas de réactions d'hypersensibilité, tels qu'angio-œdème, rash, urticaire.
• +Fréquence inconnue: cas de réactions d'hypersensibilité, tels qu'angioœdème, rash, urticaire.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Des réactions d'hypersensibilité (urticaire, angio-œdème, réactions anaphylactiques y compris choc anaphylactique) ont été observées depuis la mise sur le marché d'irbésartan-HCT. De plus, de rares cas d'étourdissement, toux, dyspnée, syncope, hypotension, crise hypertensive, myalgie et alopécie ont été rapportés.
• +Des réactions d'hypersensibilité (urticaire, angioœdème, réactions anaphylactiques y compris choc anaphylactique) ont été observées depuis la mise sur le marché d'irbésartan-HCT. De plus, de rares cas d'étourdissement, toux, dyspnée, syncope, hypotension, crise hypertensive, myalgie et alopécie ont été rapportés.
• -Indication de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: Une hyperkaliémie est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22 % des patients du groupe placebo.
• +Très fréquents: une hyperkaliémie est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22 % des patients du groupe placebo.
• -Fréquents: des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.
• +Fréquents: des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculosquelettiques cliniquement identifiables.
• -Fréquence inconnue: détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire).
• +Fréquence inconnue: détresse respiratoire (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire).
• -Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, vasculite nécrosante, épidermolyse aiguë toxique, réactions rappelant un lupus érythémateux et réactivation d'un lupus érythémateux cutané.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, vascularite nécrosante, épidermolyse aiguë toxique, réactions rappelant un lupus érythémateux et réactivation d'un lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, péjoration d'un état métabolique lié au diabète.
• +Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, détérioration d'un syndrome métabolique lié au diabète.
• -Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Cancer de la peau non mélanome: d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -En cas de surdosage par l'irbésartan, les signes cliniques les plus probables sont probablement une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
• +En cas de surdosage par l'irbésartan, les signes cliniques les plus fréquents sont probablement une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage par Irbesartan-HCT-Mepha. Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage par Irbesartan-HCT-Mepha. Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré si nécessaire.
• -Cancer de la peau non mélanome (CPNM): D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71'533 cas de carcinome basocellulaire (CB) et de 8'629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariés à 1'430'833 et 172'462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCT: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63'067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (≥25'000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg) (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Cancer de la peau non mélanome (CPNM): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71'533 cas de carcinome basocellulaire (CB) et de 8'629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariés à 1'430'833 et 172'462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de 'onfiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCT: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63'067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (≥25'000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg) (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'addition de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide à 300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par 300 mg d'irbésartan seul produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire d'au moins 6,1 mmHg 24 heures après la prise. L'association de 300 mg d'irbésartan et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide a obtenu une diminution de la pression sytolique/diastolique pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
• +L'addition de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide à 300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par 300 mg d'irbésartan seul produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire d'au moins 6,1 mmHg 24 heures après la prise. L'association de 300 mg d'irbésartan et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide a obtenu une diminution de la pression systolique/diastolique pouvant atteindre 13,6/11,5 mmHg, ajustée par rapport au placebo.
• -·Dans le premier (comptant 697 personnes randomisées et 695 traitées), les patients présentant une hypertension sévère (PAD assise >110 mmHg) ont été traités par irbésartan 150 mg ou par irbésartan/hydrochlorothiazide 150/12.5 mg et après une semaine par irbésartan 300 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300/25 mg.
• -La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 172/113 mmHg environ dans chaque groupe de traitement. La baisse de la pression artérielle (PAS/PAD assise) à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide et de 21,1/19,3 mmHg dans le groupe irbésartan (p<0,0001). Une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide a atteint une pression artérielle diastolique <90 mmHg (47,2 % sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 33,2 % sous irbésartan; p=0,0005). De même, une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide avait atteint en même temps une PAS assise de <140 mmHg et une PAD assise de <90 mmHg (34,6 % sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 19,2 % sous irbésartan; p<0,0001). En outre, après 5 semaines de traitement, les pressions artérielles élevées (PAS assise ≥180 mmHg ou PAD assise ≥110 mmHg) étaient moins fréquentes dans le groupe sous irbésartan/hydrochlorothiazide que sous irbésartan seul (5,4 % contre 13,8 %; p=0,0003).
• -·Dans l'autre essai (538 personnes randomisées), les patients présentant une hypertension modérée ont été traités par irbésartan 150 mg, hydrochlorothiazide 12.5 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 150/12.5 mg et après 2 semaines par irbésartant 300 mg, hydrochlorothiazide 25 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300/25 mg. La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 162/98 mmHg environ dans tous les groupes de traitement.
• +·Dans le premier (comptant 697 personnes randomisées et 695 traitées), les patients présentant une hypertension sévère (PAD assise >110 mmHg) ont été traités par irbésartan 150 mg ou par irbésartan/hydrochlorothiazide 150/12.5 mg et après une semaine par irbésartan 300 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300/25 mg.La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 172/113 mmHg environ dans chaque groupe de traitement. La baisse de la pression artérielle (PAS/PAD assise) à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide et de 21,1/19,3 mmHg dans le groupe irbésartan (p<0,0001). Une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide a atteint une pression artérielle diastolique <90 mmHg (47,2 % sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 33,2 % sous irbésartan; p=0,0005). De même, une plus grande proportion des patients du groupe irbésartan/hydrochlorothiazide avait atteint en même temps une PAS assise de <140 mmHg et une PAD assise de <90 mmHg (34,6 % sous irbésartan/hydrochlorothiazide contre 19,2 % sous irbésartan; p<0,0001). En outre, après 5 semaines de traitement, les pressions artérielles élevées (PAS assise ≥180 mmHg ou PAD assise ≥110 mmHg) étaient moins fréquentes dans le groupe sous irbésartan/hydrochlorothiazide que sous irbésartan seul (5,4 % contre 13,8 %; p=0,0003).
• +·Dans l'autre essai (538 personnes randomisées), les patients présentant une hypertension modérée ont été traités par irbésartan 150 mg, hydrochlorothiazide 12.5 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg et après 2 semaines par irbésartant 300 mg, hydrochlorothiazide 25 mg ou irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg. La pression artérielle moyenne à l'inclusion était de 162/98 mmHg environ dans tous les groupes de traitement.
• -L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais non la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire, mais pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.
• -Irbesartan-HCT-Mepha ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min: voir «Contre-indications»).
• +Irbesartan-HCT-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min: voir «Contre-indications»).
• -La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine. Les effets observés étaient dus dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.
• +La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine. Les effets observés étaient dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.
• -Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant un association d'irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.
• +Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant une association d'irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.
• -L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
• +L'irbésartan n'était pas mutagène dans une batterie de tests in vitro (test microbien d'Ames, test de réparation de l'ADN des hépatocytes de rat, test de mutation du gène de la cellule de mammifère V79). L'irbésartan était négatif dans plusieurs tests pour l'induction d'aberrations chromosomiques (in vitro - dosage des lymphocytes humains; in vivo - étude sur le micronoyau chez la souris).
• +L'irbésartan n'a montré aucun signe de carcinogénicité.
• -Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
• +L'hydrochlorothiazide n'a pas été génotoxique in vitro dans le test de mutagénicité d'Ames des souches Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test d'aberrations chromosomiques de l'Ovaire de Hamster Chinois (CHO) ou in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris et des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois. Des résultats positifs ont été obtenus uniquement dans les tests in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (mutagénicité), en utilisant respectivement des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 à 1300 μg/ml et 500 à 1200 μg/ml.
• +Des études d'alimentation de deux ans chez la souris et le rat menées sous les auspices du Programme National de Toxicologie (National Toxicology Program, NTP) n'ont révélé aucun signe de potentiel cancérogène de l'hydrochlorothiazide chez la souris femelle (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg/kg/jour) ou chez le rat mâle et femelle (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg/kg/jour). Cependant, le NTP a trouvé des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire chez l'animal expérimental. Des études réalisées sur trois espèces (souris, rat et lapin) n'ont mis en évidence aucun indice d'un effet tératogène.
• -Décembre 2022.
• -Numéro de version interne: 11.1
• +Janvier 2025.
• +Numéro de version interne: 12.1