• -1 comprimé pelliculé contient: Leflunomidum 10 resp. 20 mg.
• +1 comprimé pelliculé contient: Leflunomidum 10 mg resp. 20 mg.
• -Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour (administrée en fonction de 5 comprimés pelliculés à 20 mg) pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour.
• +Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour (administrée en fonction de 5 comprimés pelliculés à 20 mg) pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour.
• -·Hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients;
• -·immunodéficience grave, p.ex. SIDA;
• -·dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique;
• -·infections graves;
• -·insuffisance hépatique;
• -·insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients;
• -·patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique;
• -·les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide;
• -·les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -·Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le léflunomide.
• +·Hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients.
• +·Immunodéficience grave, p.ex. SIDA.
• +·Dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.
• +·Infections graves.
• +·Insuffisance hépatique.
• +·Insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.
• +·Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique.
• +·Les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide.
• +·Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le léflunomide.
• -Le métabolite actif du léflunomide A771726 a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• +Le métabolite actif du léflunomide A771726 (tériflunomide) a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• -Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6-8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• +Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6–8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• -Une pneumopathie interstitielle a été rapportée sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de son occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle.
• -Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de leur occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• -L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:
• -patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
• +L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:patients présentant une insuffisance rénale.
• +La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prises en considération.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez les patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients sous traitements par léflunomide et présentant une diahrrée chronique inexpliquée.
• +
• -Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité foetale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement avec léflunomide.
• -Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque eventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• -Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité foetale est très faible.
• +Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement avec léflunomide.
• +Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque eventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• +Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• -Warfarine: des cas d'élévation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et faire le suivi de l'INR.
• +Warfarine (et dérivés de la coumarine): des cas d'élévation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et faire le suivi de l'INR.
• -L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé,. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• +L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique de l'A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• -Les substrats BCRP: bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• -Effet sur les substrats BCRP et/ou OATP B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• +Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• -Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours.
• -Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• +·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
• +·Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
• -Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rare (>1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Cas isolés: hypertension pulmonaire.
• +
• -Des diarrhées sont très fréquentes (observé dans 17,5% des cas). Sont fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements et des lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux). Une pancréatite est très rare.
• +Très fréquents: (observé dans 17,5% des cas).
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire, colite collagène.
• +Très rares: pancréatite.
• -Occasionnellement un urticaire.
• +Occasionnellement une urticaire.
• -Inconnu: Lupus cutané erythemateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)
• +Inconnu: Lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• -Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet secondaire sévère ou s'il s'avère nécessaire, pour toute autre raison, d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent. répétées, en fonction de l'état clinique du patient.
• +Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet secondaire sévère ou s'il s'avère nécessaire, pour toute autre raison, d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent répétées, en fonction de l'état clinique du patient.
• -Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée du Léflunomide, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorités des cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets secondaires apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
• +Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée du léflunomide, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité des cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets secondaires apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
• -Elimination
• +Élimination
• -Léflunomide Sandoz 10/20: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés. [A]
• +Léflunomide Sandoz 10 mg: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés. [A]
• +Léflunomide Sandoz 20 mg: emballages à 30 et 100 comprimés pelliculés. [A]
• -Septembre 2015.
• +Mars 2016.