• -Principe actif: Belataceptum.
• -Excipients: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (teneur en sodium: 0,65 mmol par flacon).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• -250 mg de bélatacept par flacon.
• -Après reconstitution, la solution à diluer pour perfusion contient 25 mg/ml de bélatacept.
• +Principes actifs
• +Belataceptum.
• +Excipients
• +Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (teneur en sodium: 0,65 mmol par flacon).
• -Prophylaxie des rejets de greffe chez les patients transplantés rénaux, avec une thérapie d'induction par antagonistes des récepteurs de l'interleukine-2 (IL-2), en association avec l'acide mycophénolique et des corticoïdes.
• +Prophylaxie des rejets de greffe chez les receveurs adultes d'une transplantation rénale en association avec l'acide mycophénolique et des corticoïdes.
• +La conversion d'un traitement d'entretien par un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à Nulojix n'est envisageable que chez les patients présentant une intolérance à l'inhibiteur de la calcineurine (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chaque flacon de Nulojix doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou la solution de glucose à 5% pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou une solution de glucose à 5% pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières»).
• -La solution reconstituée diluée doit être administrée par voie intraveineuse (IV) durant 30 minutes à une vitesse relativement constante. La première dose devrait être administrée immédiatement avant ou pendant l'opération, dans tous les cas avant les anastomoses vasculaires du greffon. Vous trouverez les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Chaque flacon de Nulojix doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou la solution de glucose à 5 % pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de glucose à 5 % pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +La solution reconstituée diluée doit être administrée par voie intraveineuse (IV) durant 30 minutes à une vitesse relativement constante. Vous trouverez les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration dans la rubrique «Remarques particulières».
• -La perfusion intraveineuse devrait être administrée durant 30 minutes selon le schéma posologique décrit dans le tableau ci-dessous.
• +La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Aucune prémédication n'est nécessaire avant l'administration de Nulojix. Le traitement par Nulojix ne nécessite aucun suivi thérapeutique pharmacologique.
• +L’administration doit se faire en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose recommandée est établie en fonction du poids corporel (en kg) du patient.
• +Instauration du traitement à compter du jour de la transplantation:
• +Dans le cas d'un receveur qui est traité par Nulojix à compter du jour de la transplantation («patient nouvellement transplanté»), le schéma thérapeutique de Nulojix doit être complété par une thérapie d'induction par un antagoniste du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2).
• +La première dose devrait être administrée immédiatement avant ou pendant l'opération, mais dans tous les cas, avant les anastomoses vasculaires du greffon. La dose et la fréquence du traitement sont reprises dans le tableau suivant.
• -
• -La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Aucune prémédication n'est nécessaire avant l'administration de Nulojix. Le traitement par Nulojix ne nécessite aucun suivi thérapeutique pharmacologique.
• -Adaptation de dose pendant le traitement
• -Lors des études cliniques, aucune adaptation de dose n'a été effectuée pour les modifications du poids corporel inférieures à 10%.
• -
• +Conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien basé sur des inhibiteurs de la calcineurine (ICN):
• +La conversion d’un traitement d’entretien immunosuppresseur incluant un ICN à un schéma thérapeutique par Nulojix augmente le risque de rejet aigu du greffon rénal et d’apparition d’événements indésirables graves. En outre, elle n’est indiquée qu’en cas d’intolérance au ICN.
• +Pour passer d’un traitement d’entretien incluant un ICN à un schéma thérapeutique d’entretien par Nulojix chez des patients ayant subi une transplantation au moins 6 mois auparavant, il est recommandé d’utiliser une dose de 5 mg/kg de Nulojix toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, puis de 5 mg/kg de Nulojix toutes les 4 semaines. Après le début du traitement par Nulojix, l’ICN doit être poursuivi à doses décroissantes pendant au moins 4 semaines après la perfusion de la dose initiale de Nulojix (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Conversion d’un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Les données concernant une conversion thérapeutique dans les 6 premiers mois après la transplantation et chez les patients présentant un risque immunologique plus élevé sont limitées. Une surveillance fréquente des rejets aigus est recommandée pendant au moins 6 mois après la conversion à Nulojix (voir rubrique «Mises en garde et précautions» - «Conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN)»).
• +Ajustement de la posologie / utilisation
• +Lors des études cliniques, aucun ajustement de la posologie n'a été effectué pour les modifications du poids corporel inférieures à 10 %.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale ou sous dialyse.
• +
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de dose n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou sous dialyse.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de dose n'est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
• -Receveurs de greffon séronégatifs ou de statut sérologique inconnu pour l'EBV.
• +Receveurs de greffon séronégatifs ou de statut sérologique inconnu pour le virus Epstein-Barr (EBV).
• -Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)
• -Dans les études de phases 2 et 3 (3 études), l'incidence des PTLD a été plus élevée chez les patients traités par Nulojix que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour l'EBV et traités par Nulojix présentent un risque accru de PTLD comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de Nulojix. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par Nulojix (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de PTLD sont l'infection à cytomégalovirus (CMV) et les traitements de déplétion des lymphocytes T, qui ont été plus souvent utilisés dans les études de phase 3 pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Chez les patients traités par Nulojix, le PTLD a le plus souvent affecté le système nerveux central (SNC). En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de PTLD doit être envisagé par les médecins.
• +Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT)
• +Dans les études de phases II et III (3 études) chez les patients nouvellement transplantés, l'incidence des SLPT a été plus élevée chez les patients traités par Nulojix que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) et traités par Nulojix présentent un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de Nulojix. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par Nulojix (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Outre le statut EBV séronégatif, les autres facteurs de risque connus de SLPT sont l'infection à cytomégalovirus (CMV) et les traitements de déplétion des lymphocytes T, qui ont été plus souvent utilisés dans les études de phase III pour traiter le rejet aigu chez les patients traités par bélatacept (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients traités par Nulojix, le SLPT a le plus souvent affecté le système nerveux central (SNC). En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de SLPT doit être envisagé par les médecins.
• -L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont Nulojix, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la LEMP et la rubrique «Effets indésirables»).
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont Nulojix, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] et la rubrique «Effets indésirables»).
• -La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus JC. Dans les études cliniques sur Nulojix, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu Nulojix à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI) en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de Nulojix et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA) ne devraient pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).
• -Un diagnostic et un traitement précoces peuvent limiter les effets de la LEMP. En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé par les médecins. La LEMP est généralement diagnostiquée par imagerie cérébrale, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM), et par un examen du liquide céphalorachidien (LCR) pour rechercher l'ADN du virus JC par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Lorsqu’il existe une forte suspicion clinique de LEMP et que le diagnostic ne peut pas être établi par une PCR du liquide céphalorachidien et par une procédure d’imagerie, une biopsie du cerveau des patients doit être envisagée. En cas de LEMP suspectée ou avérée, une consultation auprès d'un spécialiste est recommandée (neurologue et/ou infectiologue).
• +La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus John Cunningham (JC). Dans les études cliniques sur Nulojix, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu Nulojix à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI [posologie plus faible]) en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de Nulojix et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA) ne devraient pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).
• +Un diagnostic et un traitement précoces peuvent limiter les effets de la LEMP. En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé par les médecins. La LEMP est généralement diagnostiquée par imagerie cérébrale, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM), et par un examen du liquide céphalorachidien (LCR) pour rechercher l'ADN du virus JC par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Lorsqu'il existe une forte suspicion clinique de LEMP et que le diagnostic ne peut pas être établi par une PCR du liquide céphalorachidien et par une procédure d'imagerie, une biopsie du cerveau des patients doit être envisagée. En cas de LEMP suspectée ou avérée, une consultation auprès d'un spécialiste est recommandée (neurologue et/ou infectiologue).
• -Outre le PTLD, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont Nulojix) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
• +Outre le SLPT, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont Nulojix) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
• +Conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien incluant un ICN
• +Chez les receveurs d’un greffon rénal stables, la conversion d’un traitement d’entretien incluant un ICN à un traitement d’entretien par bélatacept n’est indiquée que si le patient est intolérant à l’ICN. Il n’existe aucune donnée concernant les patients qui, dans les trois mois précédant leur participation à l’étude, ont été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), ou qui ont eu une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de Banff de grade IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l’allogreffe actuelle ou la perte d’une allogreffe antérieure due à un RAPB, ou qui présentaient un cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle.
• +Chez les patients cliniquement stables, la conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien incluant un ICN à un traitement par Nulojix augmente le risque de rejet aigu et le risque d’apparition d’événements indésirables graves (voir rubrique «Propriétés/Effets» - «Conversion d’un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Dans tous les cas, il est recommandé de surveiller étroitement les signes de rejet aigu pendant au moins 6 mois après la conversion à Nulojix.
• +
• -Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'a été administré, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Dans les études cliniques, aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d’anaphylaxie, observée chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Quinze minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, le patient a développé une réaction anaphylactique. Le patient a répondu au traitement de l’anaphylaxie et s’est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par Nulojix doit être immédiatement interrompu, et un traitement adapté doit être instauré.
• +Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'a été administré, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Dans les études cliniques, aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie, observée chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Quinze minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, le patient a développé une réaction anaphylactique. Le patient a répondu au traitement de l'anaphylaxie et s'est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par Nulojix doit être immédiatement interrompu, et un traitement adapté doit être instauré.
• -La sécurité et l'efficacité de Nulojix chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase 2 chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
• +La sécurité et l'efficacité de Nulojix chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
• -Risque accru de thrombose veineuse du greffon rénal en cas de co-admininistration simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte
• +Risque accru de thrombose veineuse du greffon rénal en cas de co-administration simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte
• -Les effets potentiels du bélatacept de modifier les concentrations systémiques de médicaments étant des substrats de CYP450 ont été étudiés dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de Nulojix avec un «cocktail» (la caféine – CYP1A2, le losartan – CYP2C9, le dextrométhorphane – CYP2D6, le midazolam – CYP3A et l'oméprazole – CYP2C19) a démontré que Nulojix n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec Nulojix.
• +Les effets potentiels du bélatacept de modifier les concentrations systémiques de médicaments étant des substrats de CYP450 ont été étudiés dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de Nulojix avec un «cocktail» (la caféine - CYP1A2, le losartan - CYP2C9, le dextrométhorphane - CYP2D6, le midazolam - CYP3A et l'oméprazole - CYP2C19) a démontré que Nulojix n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec Nulojix.
• -On ne s'attend pas à ce que Nulojix interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous Nulojix en traitement associé est environ 40% plus élevée qu'en association à la ciclosporine.
• -L’administration concomitante simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte et de bélatacept peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal chez les patients présentant d’autres facteurs de risque prédisposant à cette maladie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes en âge de procréer/contraception chez l'homme et la femme
• +On ne s'attend pas à ce que Nulojix interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous Nulojix en traitement associé est environ 40 % plus élevée qu'en association à la ciclosporine.
• +L'administration concomitante simultanée ou quasi simultanée de globuline anti-thymocyte et de bélatacept peut accroître le risque de thrombose veineuse du greffon rénal chez les patients présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à cette maladie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer / contraception chez l'homme et la femme
• -La sécurité de Nulojix chez des patients transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase 2 et deux études de phase 3 (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association avec le basiliximab, le MMF et les corticoïdes. La posologie de Nulojix doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de PTLD du SNC, d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables ont été comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
• +Patients nouvellement transplantés:
• +La sécurité de Nulojix chez des patients nouvellement transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase II et deux études de phase III (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association avec le basiliximab, le MMF et les corticoïdes. La posologie de Nulojix doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de syndrome lymphoprolifératif du système nerveux central post-transplantation (SLPT du SNC), d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables ont été comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies ont été: infections des voies urinaires, infections à CMV, fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
• -Les effets secondaires les plus fréquents (≥20%) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept ont été: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdème périphérique, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies ont été: infections des voies urinaires, infections à cytomégalovirus (CMV), fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept ont été: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdème périphérique, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
• -Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥0,5% des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Effets indésirables dans les études cliniques
• -Infections
• -Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1%), infections des voies aériennes supérieures (16,2%), infections à cytomégalovirus (12,0%), bronchite (10,3%)
• -Fréquents: Sepsis, pneumonie, influenza, gastro-entérite, zona, sinusite, herpès simplex, candidose orale, pyélonéphrite, onychomycose, infections par le virus BK, infections des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infections des plaies, infections locales, infections par le virus de l'herpès
• -Occasionnels: LEMP, infections fongiques cérébrales, colite à CMV, néphropathie liée au polyomavirus, herpès génital, infections à staphylocoques.
• -Tumeurs
• +Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥0,5 % des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).
• +Effets indésirables observés chez les patients nouvellement transplantés dans les études cliniques
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1 %), infections des voies aériennes supérieures (16,2 %), infections à cytomégalovirus (12,0 %), bronchite (10,3 %).
• +Fréquents: Sepsis, pneumonie, influenza, gastro-entérite, zona, sinusite, herpès simplex, candidose orale, pyélonéphrite, onychomycose, infections par le virus BK, infections des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infections des plaies, infections locales, infections par le virus de l'herpès.
• +Occasionnels: leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infections fongiques cérébrales, colite à cytomégalovirus (CMV), néphropathie liée au polyomavirus, herpès génital, infections à staphylocoques.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Occasionnels: PTLD (syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié au virus Epstein-Barr).
• +Occasionnels: SLPT (syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié au virus Epstein-Barr).
• -Très fréquents: Anémie (39,5%), leucopénie (20,8%).
• +Très fréquents: Anémie (39,5 %), leucopénie (20,8 %).
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: Tachycardie, bradycardie.
• -Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3%), hypokaliémie (18,7%), dyslipidémie (17,0%), hyperkaliémie (15,7%), hyperglycémie (14,8%), hypocalcémie (10,5%).
• +Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3 %), hypokaliémie (18,7 %), dyslipidémie (17,0 %), hyperkaliémie (15,7 %), hyperglycémie (14,8 %), hypocalcémie (10,5 %).
• -Très fréquents: Insomnies (16,9%).
• +Très fréquents: Insomnies (16,9 %).
• -Très fréquents: Céphalées (19,6%).
• +Très fréquents: Céphalées (19,6 %).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Tachycardie, bradycardie.
• +
• -Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9%), hypotension artérielle (15,5%).
• +Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9 %), hypotension artérielle (15,5 %).
• -Affections respiratoires
• -Très fréquents: Dyspnée (10,6%), toux (22,6%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Dyspnée (10,6 %), toux (22,6 %).
• -Très fréquents: Diarrhée (39,5%), constipation (30,9%), nausées (25,5%), vomissements (19,9%), douleurs abdominales (15,5%).
• +Très fréquents: Diarrhée (39,5 %), constipation (30,9 %), nausées (25,5 %), vomissements (19,9 %), douleurs abdominales (15,5 %).
• -Affections de la peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques
• -Très fréquents: Arthralgie (14,9%), dorsalgie (13,9%), douleurs au niveau des extrémités (12,2%).
• -Fréquents: Myalgie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Arthralgie (14,9 %), dorsalgie (13,9 %), douleurs au niveau des extrémités (12,2 %).
• +Fréquents: Myalgie
• -Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2%), protéinurie (14,6%), augmentation du taux de créatinine (14,5%), dysurie (10,1%).
• +Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2 %), protéinurie (14,6 %), augmentation du taux de créatinine (14,5 %), dysurie (10,1 %).
• -Investigations
• -Fréquents: Elévation de la protéine C-réactive.
• -Très fréquents: Œdème périphérique (34,6%), fièvre (27,7%).
• +Très fréquents: Œdème périphérique (34,6 %), fièvre (27,7 %).
• -Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)
• -Le PTLD est survenu plus souvent dans les deux groupes bélatacept que dans le groupe ciclosporine.
• -Le PTLD a été plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3%; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6%; 3/476); 9 cas de PTLD sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
• -Les patients séronégatifs pour l'EBV traités par immunosuppresseurs présentent un risque particulièrement accru de PTLD. Lors des études cliniques, le risque de PTLD chez les transplantés séronégatifs pour l'EBV (virus Epstein-Barr) traités par bélatacept a été supérieur au risque des patients séropositifs pour l'EBV.
• +Investigations
• +Fréquents: Élévation de la protéine C-réactive.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires (patients nouvellement transplantés)
• +Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT)
• +Le SLPT est survenu plus souvent dans les deux groupes bélatacept que dans le groupe ciclosporine.
• +Le SLPT a été plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3 %; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6 %; 3/476); 9 cas de SLPT sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
• +Les patients séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) traités par immunosuppresseurs présentent un risque particulièrement accru de SLPT. Lors des études cliniques, le risque de SLPT chez les transplantés séronégatifs pour l'EBV traités par bélatacept a été supérieur au risque des patients séropositifs pour l'EBV.
• -Dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept, 2 cas de LEMP ont été diagnostiqués. Chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI, un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le MMF et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase 3, l'évolution de la LEMP a été fatale. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase 2 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept, 2 cas de LEMP ont été diagnostiqués. Chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI (posologie plus intensive), un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase III, l'évolution de la LEMP a été fatale. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase II (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des trois ans, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5% des patients du groupe bélatacept MI et 4,4% des patients du groupe bélatacept LI. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés ont été l'hypotension artérielle, l'hypertension artérielle, les bouffées congestives (flushing) et les céphalées. La plupart de ces événements n'ont pas été graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo ont été administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
• -Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d’anaphylaxie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des trois ans, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients du groupe bélatacept MI (posologie plus intensive) et 4,4 % des patients du groupe bélatacept LI (posologie plus faible). Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés ont été l'hypotension artérielle, l'hypertension artérielle, les bouffées congestives (flushing) et les céphalées. La plupart de ces événements n'ont pas été graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo ont été administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
• +Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Un total de 45 patients sur 847 (5,3%) ont développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients examinés de nouveau au moins 56 jours (soit 7 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5%) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant et devenait souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
• -Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8 (27,6%) des patients. La signification clinique de la formation d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
• +Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) ont développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients examinés de nouveau au moins 56 jours (soit 7 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5 %) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant et devenait souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
• +Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8 (27,6 %) des patients. La signification clinique de la formation d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
• -La fréquence d'événements auto-immuns a été de 1,7% pour le bélatacept et 1,9% pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
• +La fréquence d'événements auto-immuns a été de 1,7 % pour le bélatacept et 1,9 % pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L04AA28
• -Le bélatacept, inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
• +Code ATC
• +L04AA28
• +Le bélatacept, inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
• -Suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90% des récepteurs CD86 a été observée, 85% le premier mois suivant la transplantation, 70% les deuxième et troisième mois et 65% jusqu'au douzième mois.
• -Efficacité clinique et sécurité
• -Dans les études cliniques, deux schémas posologiques de bélatacept (posologie plus faible LI et posologie intensive MI) ont été comparés à la ciclosporine, avec une thérapie d'induction par basiliximab et une association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes.
• -Une étude de phase 2 a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) a été similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons a été comparable.
• +Suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée, 85 % le premier mois suivant la transplantation, 70 % les deuxième et troisième mois et 65 % jusqu'au douzième mois.
• +Efficacité clinique
• +Dans les études cliniques, deux schémas posologiques de bélatacept (posologie plus faible [LI] et posologie plus intensive [MI]) ont été comparés à la ciclosporine, avec une thérapie d'induction par basiliximab et une association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes.
• +Une étude de phase II a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) a été similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons a été comparable.
• -Une étude de phase 3 a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard. Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide <24 heures). L'âge médian était de 45 ans; 58% des organes étaient issus de donneurs vivants; 3% des patients étaient retransplantés; 69% étaient de sexe masculin; 61% des patients étaient de race blanche, 8% de race noire/afro-américaine et 31% d'autres races; 16% avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥10%; et 41% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 ​​mg et 10 ​​mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• -Une étude de phase 3 a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥60 ans; (2) âge du donneur ≥50 ans et autres comorbidités du donneur (≥2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie >1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67% étaient de sexe masculin; 75% des patients étaient de race blanche, 13% de race noire/afro-américaine et 12% d'autres races; 3% avaient un PRA ≥10%; et 53% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 ​​mg et 10 ​​mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• -Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase 3 étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS); échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥30% (étude avec critères élargis) ou ≥50% (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
• +Études 2 et 3: études de phase III chez des patients nouvellement transplantés
• +Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard.
• +Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide < 24 heures). L'âge médian était de 45 ans; 58% des organes étaient issus de donneurs vivants; 3% des patients étaient retransplantés; 69% étaient de sexe masculin; 61% des patients étaient de race blanche, 8% de race noire/afro-américaine et 31% d'autres races; 16% avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥10%; et 41% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• +Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥60 ans; (2) âge du donneur ≥50 ans et autres comorbidités du donneur (≥2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie > 1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67% étaient de sexe masculin; 75% des patients étaient de race blanche, 13% de race noire/afro-américaine et 12% d'autres races; 3% avaient un PRA ≥10%; et 53% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• +Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase III étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS); échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥30 % (étude avec critères élargis) ou ≥50 % (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
• -·critère combiné de survie du patient et du greffon à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 10%.
• -·critère combiné de DFG (débit de filtration glomérulaire) mesuré <60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• -·incidence des rejets aigus (RA) à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 20% (critère d'évaluation secondaire pour l'étude effectuée avec des greffons issus de donneurs à critères élargis).
• -Dans les deux études, le bélatacept a été non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus ont présenté dans les deux groupes sous bélatacept un grade histologique plus élevé (≥IIb) selon Banff 97 (environ 5 à 10% dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3% dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80%) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu ont été plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des PTLD; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu a été similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques ont été rares dans tous les groupes de traitement (5%). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8% des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25% des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants a été similaire entre les groupes de traitement (<3% avec deux épisodes ou plus).
• +·critère combiné de survie du patient et du greffon à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 10 %.
• +·critère combiné de débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• +·incidence des rejets aigus (RA) à 12 mois, par un protocole de non-infériorité avec un écart de 20 % (critère d'évaluation secondaire pour l'étude effectuée avec des greffons issus de donneurs à critères élargis).
• +Dans les deux études, le bélatacept a été non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus ont présenté dans les deux groupes sous bélatacept un grade histologique plus élevé (≥ IIb) selon Banff 97 (environ 5 à 10 % dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3 % dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80 %) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu ont été plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des SLPT; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu a été similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques ont été rares dans tous les groupes de traitement (5 %). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8 % des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25 % des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants a été similaire entre les groupes de traitement (< 3 % avec deux épisodes ou plus).
• - Etude 2: donneurs avec critères standard Etude 3: donneurs avec critères élargis
• - Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine
• - N = ​219 N = ​226 N = ​221 N = ​184 N = ​175 N = ​184
• -Survie patients et greffons n (%) [IC à 95%] Année 1 209 (95,4) [92,7-98,2] 218 (96,5) [94,1-98,9] 206 (93,2) [89,9-96,5] 159 (86,4) [81,5-91,4] 155 (88,6) [83,9-93,3] 157 (85,3) [80,2-90,4]
• -Réaction de rejet aigu n (%) [IC à 95%] Année 1 49 (22,4) [16,9-27,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 16 (7,2) [3,8-10,7] 32 (17,4) [11,9-22,9] 31 (17,7) [12,1-23,4] 26 (14,1) [9,1-19,2]
• -Survie patients et greffons n (%) [IC à 95%] Année 3 202 (92,2) [88,7-95,8] 208 (92,0) [88,5-95,6] 196 (88,7) [84,5-92,9] 148 (80,4) [74,7-86,2] 144 (82,3) [76,6-87,9] 147 (79,9) [74,1-85,7]
• -Réaction de rejet aigu n (%) [IC à 95%] Année 3 53 (24,2) [18,5-29,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 21 (9,5) [5,6-13,4] 33 (17,9) [12,4-23,5] 33 (18,9) [13,1-24,7] 29 (15,8) [10,5-21,0]
• -DFG <60 ml/min/1,73 m2 ou diminution du DFG mesuré ≥10 ml/min/1,73 m2 entre le mois 3 et le mois 12 n (%) [IC à 95%] 115 (55,0) [48,3-61,8] 116 (54,2) [47,5-60,9] 166 (77,9) [72,4-83,5] 124 (70,5) [63,7-77,2] 131 (76,6) [70,3-83,0] 151 (84,8) [79,6-90,1]
• -Valeur p <0,0001 <0,0001 0,0018 NS
• -DFG moyen mesuré (SD) ml/min/1,73 m2 Année 2 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• -Valeur p <0,0001 <0,0001 NS NS
• -NCA n (%) [IC à 95%] 42 (19,2) [14,0-24,4] 54 (23,9) [18,3-29,5] 73 (33,3) [27,1-39,6] 84 (45,9) [38,7-53,1] 82 (47,1) [39,7-54,5] 96 (52,2) [45,0-59,4]
• + Etude 2: donneurs avec critères standard Etude 3: donneurs avec critères élargis
• + Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine Bélatacept MI Bélatacept LI Ciclo-sporine
• + N = 219 N = 226 N = 221 N = 184 N = 175 N = 184
• +Survie patients et greffons n (%) [IC à 95 %] Année 1 209 (95,4) [92,7-98,2] 218 (96,5) [94,1-98,9] 206 (93,2) [89,9-96,5] 159 (86,4) [81,5-91,4] 155 (88,6) [83,9-93,3] 157 (85,3) [80,2-90,4]
• +Réaction de rejet aigu n (%) [IC à 95 %] Année 1 49 (22,4) [16,9-27,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 16 (7,2) [3,8-10,7] 32 (17,4) [11,9-22,9] 31 (17,7) [12,1-23,4] 26 (14,1) [9,1-19,2]
• +Survie patients et greffons n (%) [IC à 95 %] Année 3 202 (92,2) [88,7-95,8] 208 (92,0) [88,5-95,6] 196 (88,7) [84,5-92,9] 148 (80,4) [74,7-86,2] 144 (82,3) [76,6-87,9] 147 (79,9) [74,1-85,7]
• +Réaction de rejet aigu n (%) [IC à 95 %] Année 3 53 (24,2) [18,5-29,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 21 (9,5) [5,6-13,4] 33 (17,9) [12,4-23,5] 33 (18,9) [13,1-24,7] 29 (15,8) [10,5-21,0]
• +DFG < 60 ml/min/1,73 m2 ou diminution du DFG mesuré ≥10 ml/min/1,73 m2 entre le mois 3 et le mois 12 n (%) [IC à 95 %] 115 (55,0) [48,3-61,8] 116 (54,2) [47,5-60,9] 166 (77,9) [72,4-83,5] 124 (70,5) [63,7-77,2] 131 (76,6) [70,3-83,0] 151 (84,8) [79,6-90,1]
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001 0,0018 NS
• +DFG moyen mesuré (SD) ml/min/1,73 m2 année 2 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001 NS NS
• +NCA n (%) [IC à 95 %] 42 (19,2) [14,0-24,4] 54 (23,9) [18,3-29,5] 73 (33,3) [27,1-39,6] 84 (45,9) [38,7-53,1] 82 (47,1) [39,7-54,5] 96 (52,2) [45,0-59,4]
• -Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas diagnostiqués de diabète sucré a été de 5% sous bélatacept et de 10% sous ciclosporine et après 3 ans, de 8% sous bélatacept contre 10% sous ciclosporine.
• +Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas diagnostiqués de diabète sucré a été de 5 % sous bélatacept et de 10 % sous ciclosporine et après 3 ans, de 8 % sous bélatacept contre 10 % sous ciclosporine.
• +Étude de conversion NCT01820572 (phase III):
• +Tous les critères d’évaluation décrits, notamment le critère d’évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d’évaluation principal composite était la proportion de sujets ayant survécu au mois 24, avec un greffon fonctionnel. Dans l’ensemble, 446 receveurs de greffe de rein avec un schéma d’entretien à base d’un ICN (ciclosporine [CsA] : 48 patients ou tacrolimus [TAC] : 398 patients), qui avaient reçu une allogreffe de rein d’un donneur vivant ou décédé entre 6 et 60 mois avant leur participation à l’étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l’étude, avaient été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), avaient une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l’allogreffe actuelle, la perte d’une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient un cross-match en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 de manière à continuer à recevoir un schéma incluant un ICN ou à passer à un schéma à base de bélatacept. La réduction de l’ICN et la phase de conversion au bélatacept ont suivi un schéma similaire à celui de l’étude de conversion NCT00402168 (phase II) (voir ci-dessous). L’étude a duré 24 mois.
• +La proportion de patients ayant survécu avec un greffon fonctionnel était similaire dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (97,3 % ; 217/223) après le mois 24. Dans chaque groupe, quatre patients (1,8 %) sont décédés et deux patients (0,9 %) du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN ont présenté un rejet de greffon. Au mois 12, un RAPB a été rapporté chez 18 patients sur 223 (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 patients sur 223 (1,8 %) dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Au mois 24, aucun cas supplémentaire de RAPB n’avait été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept, alors que 5 cas supplémentaires ont été observés dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (au total 9/223 [4 %] au mois 24). Dans le groupe de conversion au bélatacept, la majorité des cas de RAPB sont survenus au cours des 6 premiers mois. Tous ces cas ont été traités avec succès, sans perte du greffon. Après la conversion au bélatacept, le taux de sévérité total des événements de RAPB était supérieur à celui du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Dans le cadre de l’analyse du DFGc (DFG calculé) moyen ajusté au mois 24 (avec l’imputation d’une valeur nulle pour les décès et la perte du greffon), le groupe de conversion au bélatacept présentait une valeur de 55,5 ml/min/1,73 m2 contre 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Les modifications ajustées correspondantes de la valeur du DFGc par rapport à la valeur initiale étaient de +5,2 contre -1,9 ml/min/1,73 m2.
• +Étude de conversion NCT00402168 (phase II):
• +Tous les critères d’évaluation décrits, notamment le critère d’évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d’évaluation principal était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la valeur initiale) au mois 12. Dans l’ensemble, 173 receveurs de greffe de rein avec un schéma d’entretien incluant un ICN (ciclosporine [CsA] : 76 patients, ou tacrolimus [TAC] : 97 patients), qui avaient reçu une allogreffe rénale d’un donneur vivant ou décédé entre 6 et 36 mois avant leur participation à l’étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l’étude, avaient été traités pour un RAPB, une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l’allogreffe actuelle, ou la perte d’une allogreffe précédente due à un RAPB ou en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre un traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement par bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose de 5 mg/kg de bélatacept a été administrée au Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines. La dose d’ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29 : au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d’ICN, puis 40-60 % de la dose au Jour 15, 20-30 % de la dose au Jour 23 et aucune dose au Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose de 5 mg/kg de bélatacept a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, dès la 12e semaine après la première dose (voir «Posologie/mode d’emploi»). L’étude a duré 12 mois, avec une période d’extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36.
• +Au mois 12, les 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept mais chez aucun patient du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d’ELT (sous-population en ITT-LT [Intention to treat-Long term, intention de traiter à long terme]), 97 % (79/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept et 98,8 % (80/81) des patients dans le groupe de poursuite de l’ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l’ICN pendant la période d’ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, un des cas de RAPB ont été observés chez 6,2 % (5/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l’ICN. Parmi les RAPB, aucun n’était de grade Banff III. Dans chaque groupe présentant un RABP, un patient a par la suite subit une perte du greffon. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84), contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l’ICN (N = 89). Jusqu’au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l’ICN (N = 69).
• -Dans le cadre d'une étude de phase 2 et de deux études de phase 3, 217 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu du bélatacept.
• +Dans le cadre d'une étude de phase II et de deux études de phase III, 217 patients âgés de 65 ans et plus nouvellement transplantés ont reçu du bélatacept.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept ont été linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après l'administration intraveineuse par perfusion d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 5 et 10 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux ont été: Cmax, 139 (80-176) et 247 (161-340) μg/ml; AUC(TAU), 14090 (7906-20510) et 22252 (13575-42144) μg●h/ml; aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les concentrations minimales moyennes (fourchette) de bélatacept ont été respectivement de 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) et 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.
• +Absorption
• +Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept ont été linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après l'administration intraveineuse par perfusion d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 5 et 10 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux ont été: Cmax, 139 (80-176) et 247 (161-340) μg/ml; AUC(TAU), 14090 (7906-20510) et 22252 (13575-42144) μg h/ml; aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les concentrations minimales moyennes (fourchette) de bélatacept ont été respectivement de 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) et 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.
• +Métabolisme
• +Comme toutes les protéines, le bélatacept est métabolisé par le foie.
• +
• -Comme toutes les protéines, le bélatacept est métabolisé par le foie. Demi-vie d'élimination: 8,2 (3,1-11,9) et 9,8 (6,1-15,1) jours; clairance systémique: 0,51 (0,33-0,75) et 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.
• +Demi-vie d'élimination: 8,2 (3,1-11,9) et 9,8 (6,1-15,1) jours; clairance systémique: 0,51 (0,33-0,75) et 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.
• -Populations spécifiques
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Aucun potentiel mutagène ni clastogène n'a été observé avec l'abatacept dans une série de tests in vitro. Dans une étude de carcinogenèse chez la souris, des augmentations de l'incidence de lymphomes malins et de tumeurs mammaires (chez les femelles) ont été observées.
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel mutagène ni clastogène n'a été observé avec l'abatacept dans une série de tests in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude de carcinogenèse chez la souris, des augmentations de l'incidence de lymphomes malins et de tumeurs mammaires (chez les femelles) ont été observées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Autres données
• +
• -Conservation
• +Stabilité
• -Après reconstitution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé dans le flacon-ampoule (et non dans la seringue) à température ambiante (20-25 °C) et avec éclairage de la pièce ou au réfrigérateur (2-8 °C). D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.
• -Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée, puis diluée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (2-8 °C) ou à température ambiante (20-25 °C). D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Après reconstitution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé dans le flacon-ampoule (et non dans la seringue) à température ambiante (20°C - 25°C) et avec éclairage de la pièce ou au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.
• +Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée, puis diluée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (20°C - 25°C). D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
• -Vous trouverez sous la rubrique «Conservation» les conditions de conservation de la solution reconstituée ou du produit dilué.
• +Vous trouverez sous la rubrique «Stabilité» les conditions de conservation de la solution reconstituée ou du produit dilué.
• -·Une modification de la dose de Nulojix n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10%.
• +·Une modification de la dose de Nulojix n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10 %.
• -En respectant les conditions d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un solvant adéquat (eau stérile pour préparation injectable, solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou solution de glucose à 5% pour injection). Utiliser pour cela une seringue jetable sans silicone (pour éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18 à 21 G. Une seringue sans silicone est incluse dans chaque boîte de Nulojix.
• +En respectant les conditions d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un solvant adéquat (eau stérile pour préparation injectable, solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou solution de glucose à 5 % pour injection). Utiliser pour cela une seringue jetable sans silicone (pour éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18 à 21 G. Une seringue sans silicone est incluse dans chaque boîte de Nulojix.
• -Après la reconstitution, Nulojix doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou avec une solution de glucose à 5% pour injection, jusqu'à un volume total de 50 ml à 250 ml (pour la plupart des patients et des doses, un volume de perfusion de 100 ml est approprié). La concentration de bélatacept dans la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Pour ce faire, prélevez du récipient de perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou de solution de glucose à 5% pour injection égal au volume (ml= dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de Nulojix nécessaire pour obtenir la dose, puis jeter la solution prélevée. La seringue est graduée par paliers de 0,5 ml, il faut donc arrondir la dose calculée au 0,5 ml le plus proche. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de Nulojix reconstituée de chaque flacon-ampoule dans le récipient de perfusion. Utiliser pour cela la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger avec précaution le contenu dans le récipient de perfusion.
• +Après la reconstitution, Nulojix doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou avec une solution de glucose à 5 % pour injection, jusqu'à un volume total de 50 ml à 250 ml (pour la plupart des patients et des doses, un volume de perfusion de 100 ml est approprié). La concentration de bélatacept dans la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Pour ce faire, prélevez du récipient de perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou de solution de glucose à 5 % pour injection égal au volume (ml= dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de Nulojix nécessaire pour obtenir la dose, puis jeter la solution prélevée. La seringue est graduée par paliers de 0,5 ml, il faut donc arrondir la dose calculée au 0,5 ml le plus proche. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de Nulojix reconstituée de chaque flacon-ampoule dans le récipient de perfusion. Utiliser pour cela la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger avec précaution le contenu dans le récipient de perfusion.
• -Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions d'asepsie, la solution pour perfusion de Nulojix peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. La solution pour perfusion peut être conservée à température ambiante (20-25 °C) et avec éclairage de la pièce pendant 4 heures ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures. Avant l'administration, la solution pour perfusion de Nulojix doit être inspectée pour détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observés. La perfusion de Nulojix parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes. Utiliser pour cela un set de perfusion et un filtre stérile apyrogène à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
• +Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions d'asepsie, la solution pour perfusion de Nulojix peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. La solution pour perfusion peut être conservée à température ambiante (20°C - 25°C) et avec éclairage de la pièce pendant 4 heures ou au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à 24 heures. Avant l'administration, la solution pour perfusion de Nulojix doit être inspectée pour détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observés. La perfusion de Nulojix parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes. Utiliser pour cela un set de perfusion et un filtre stérile apyrogène à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
• -61521 (Swissmedic).
• +61521 (Swissmedic)
• -Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
• +Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
• -Décembre 2017.
• +Juillet 2022