• -Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (teneur en sodium: 0,65 mmol par flacon).
• +Saccharum (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum, Acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH), Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH).
• +Chaque flacon contient 0,55 mmol (13 mg) de sodium.
• -Prophylaxie des rejets de greffe chez les receveurs adultes d'une transplantation rénale en association avec l'acide mycophénolique et des corticoïdes.
• -La conversion d'un traitement d'entretien par un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à Nulojix n'est envisageable que chez les patients présentant une intolérance à l'inhibiteur de la calcineurine (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Prophylaxie des rejets de greffe chez les receveurs adultes transplantés rénaux en association à l'acide mycophénolique et des corticoïdes.
• +La conversion d'un traitement d'entretien par un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à NULOJIX n'est envisageable que chez les patients présentant une intolérance à l'inhibiteur de la calcineurine (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement doit être prescrit et surveillé par un médecin spécialisé et expérimenté dans le domaine des thérapies immunosuppressives et le traitement de patients ayant subi une transplantation rénale. Nulojix est réservé à l'usage intraveineux.
• -Chaque flacon de Nulojix doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou la solution de glucose à 5 % pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de glucose à 5 % pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +Le traitement doit être prescrit et surveillé par un médecin spécialisé et expérimenté dans le domaine des thérapies immunosuppressives et le traitement de patients ayant subi une transplantation rénale. NULOJIX est réservé à l'usage intraveineux.
• +Chaque flacon de NULOJIX doit être reconstitué avec 10,5 ml d'un liquide adéquat. Il faut utiliser une seringue sans silicone. Les liquides qui conviennent à la reconstitution sont: l'eau stérile pour injection, la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou la solution de glucose à 5 % pour injection. Avant l'administration intraveineuse, la solution reconstituée doit de nouveau être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de glucose à 5 % pour injection afin d'obtenir une concentration de bélatacept comprise entre 2 mg/ml et 10 mg/ml (voir rubrique «Remarques particulières»).
• -Dose recommandée:
• +Posologie recommandée:
• -La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Aucune prémédication n'est nécessaire avant l'administration de Nulojix. Le traitement par Nulojix ne nécessite aucun suivi thérapeutique pharmacologique.
• -L’administration doit se faire en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose recommandée est établie en fonction du poids corporel (en kg) du patient.
• +La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Aucune prémédication n'est nécessaire avant l'administration de NULOJIX. Le traitement par NULOJIX ne nécessite aucun suivi thérapeutique pharmacologique.
• +L'administration doit se faire en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose recommandée est établie en fonction du poids corporel (en kg) du patient.
• -Dans le cas d'un receveur qui est traité par Nulojix à compter du jour de la transplantation («patient nouvellement transplanté»), le schéma thérapeutique de Nulojix doit être complété par une thérapie d'induction par un antagoniste du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2).
• -La première dose devrait être administrée immédiatement avant ou pendant l'opération, mais dans tous les cas, avant les anastomoses vasculaires du greffon. La dose et la fréquence du traitement sont reprises dans le tableau suivant.
• +Dans le cas d'un receveur traité par NULOJIX à compter du jour de la transplantation («patient nouvellement transplanté»), le schéma thérapeutique de NULOJIX doit être complété par une thérapie d'induction par un antagoniste du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2).
• +La première dose doit être administrée immédiatement avant ou pendant l'opération, mais en tout cas avant les anastomoses vasculaires du greffon.
• +La dose et la fréquence du traitement sont indiquées dans le tableau suivant.
• +Phase initiale:
• +
• -Posologie à partir de la semaine 16 Dose
• -Toutes les 4 semaines (+/- 3 jours) 5 mg/kg
• -Conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien basé sur des inhibiteurs de la calcineurine (ICN):
• -La conversion d’un traitement d’entretien immunosuppresseur incluant un ICN à un schéma thérapeutique par Nulojix augmente le risque de rejet aigu du greffon rénal et d’apparition d’événements indésirables graves. En outre, elle n’est indiquée qu’en cas d’intolérance au ICN.
• -Pour passer d’un traitement d’entretien incluant un ICN à un schéma thérapeutique d’entretien par Nulojix chez des patients ayant subi une transplantation au moins 6 mois auparavant, il est recommandé d’utiliser une dose de 5 mg/kg de Nulojix toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, puis de 5 mg/kg de Nulojix toutes les 4 semaines. Après le début du traitement par Nulojix, l’ICN doit être poursuivi à doses décroissantes pendant au moins 4 semaines après la perfusion de la dose initiale de Nulojix (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Conversion d’un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Les données concernant une conversion thérapeutique dans les 6 premiers mois après la transplantation et chez les patients présentant un risque immunologique plus élevé sont limitées. Une surveillance fréquente des rejets aigus est recommandée pendant au moins 6 mois après la conversion à Nulojix (voir rubrique «Mises en garde et précautions» - «Conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN)»).
• -Ajustement de la posologie / utilisation
• +Phase d'entretien/Posologie à partir de la semaine 16:
• +Toutes les 4 semaines (+/- 3 jours) conformément au tableau suivant:
• +Veuillez prêter attention à la couleur de la boîte pliante et à l'étiquette du flacon, au code de l'emballage et à l'information professionnelle jointe à l'emballage, rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour la dose d'entretien appropriée:
• +Couleur de l'emballage/de l'étiquette Procédé de fabrication Code d'emballage (EAN 13 et code produit (PC)) Dose d'entretien
• +Jaune Nouveau procédé 1 flacon: 7680 61521 003 7 2 flacons: 7680 61521 004 4 6 mg/kg
• +Blanc Ancien procédé 1 flacon: 7680 61521 001 3 2 flacons: 7680 61521 002 0 5 mg/kg
• +
• +Conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien basé sur des inhibiteurs de la calcineurine (ICN):
• +La conversion d'un traitement d'entretien immunosuppresseur incluant un ICN à un schéma thérapeutique par NULOJIX augmente le risque de rejet aigu du greffon rénal et d'apparition d'événements indésirables graves. Elle n'est indiquée qu'en cas d'intolérance au ICN.
• +Pour passer d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un schéma thérapeutique d'entretien par NULOJIX chez des patients ayant subi une transplantation au moins 6 mois auparavant, il est recommandé d'utiliser une dose correspondant à la dose d'entretien indiquée dans le tableau ci-dessus toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, puis une dose correspondant à la dose d'entretien indiquée dans le tableau ci-dessus toutes les 4 semaines. Après le début du traitement par NULOJIX, l'ICN doit être poursuivi à doses décroissantes pendant au moins 4 semaines après la perfusion de la dose initiale de NULOJIX (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Les données sont limitées en ce qui concerne une conversion thérapeutique dans les 6 premiers mois après la transplantation et chez les patients présentant un risque immunologique plus élevé. Une surveillance fréquente des rejets aigus est recommandée pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX (voir rubrique «Mises en garde et précautions» - «Conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN)»).
• +Ajustement de la posologie/titration
• -Aucune adaptation de dose n'est nécessaire (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -L'innocuité et l'efficacité de Nulojix chez les enfants et adolescents de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
• +L'innocuité et l'efficacité de NULOJIX chez les enfants et adolescents de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
• -Dans les études de phases II et III (3 études) chez les patients nouvellement transplantés, l'incidence des SLPT a été plus élevée chez les patients traités par Nulojix que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) et traités par Nulojix présentent un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de Nulojix. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par Nulojix (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Dans les études de phases II et III (3 études) chez les patients nouvellement transplantés, l'incidence des SLPT était plus élevée chez les patients traités par NULOJIX que chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients transplantés séronégatifs pour le virus Epstein-Barr (EBV) et traités par NULOJIX présentent un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (voir rubrique «Effets indésirables»). La sérologie EBV doit être déterminée avant de débuter l'administration de NULOJIX. Les patients séronégatifs pour l'EBV ou dont le statut sérologique EBV n'est pas connu ne devraient pas être traités par NULOJIX (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Chez les patients traités par Nulojix, le SLPT a le plus souvent affecté le système nerveux central (SNC). En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de SLPT doit être envisagé par les médecins.
• +Chez les patients traités par NULOJIX, le SLPT a le plus souvent affecté le système nerveux central (SNC). En cas de survenue ou d'aggravation de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, le diagnostic différentiel de SLPT doit être envisagé par les médecins.
• -L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont Nulojix, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] et la rubrique «Effets indésirables»).
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs, dont NULOJIX, peut majorer le risque d'infection, y compris les infections d'évolution fatale, les infections opportunistes, la tuberculose et l'herpès (voir la mise en garde ci-après concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] et la rubrique «Effets indésirables»).
• -Des cas de tuberculose ont également été observés chez les patients traités par Nulojix (voir rubrique «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par Nulojix, la recherche d'une tuberculose, y compris d'une infection latente, devrait être effectuée. Le traitement d'une tuberculose latente devrait être instauré avant l'utilisation de Nulojix.
• +Des cas de tuberculose ont également été observés chez les patients traités par NULOJIX (voir rubrique «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par NULOJIX, la recherche d'une tuberculose, y compris d'une infection latente, devrait être effectuée. Le traitement d'une tuberculose latente devrait être instauré avant l'utilisation de NULOJIX.
• -La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus John Cunningham (JC). Dans les études cliniques sur Nulojix, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu Nulojix à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI [posologie plus faible]) en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de Nulojix et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA) ne devraient pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).
• +La leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare du SNC, d'évolution souvent rapide et fatale, provoquée par le virus John Cunningham (JC). Dans les études cliniques sur NULOJIX, 2 cas de LEMP ont été observés chez des patients ayant reçu NULOJIX à des doses supérieures à la dose recommandée (schéma thérapeutique LI [posologie plus faible]) en association au mycophénolate mofétil (MMF) et à des corticoïdes. L'un des cas est apparu après une transplantation rénale, l'autre après une transplantation hépatique (voir rubrique «Effets indésirables»). La LEMP étant liée à une forte immunosuppression, les doses recommandées de NULOJIX et des immunosuppresseurs administrés en concomitance, dont le MMF et l'acide mycophénolique (MPA), ne doivent pas être dépassées (voir rubrique «Interactions»).
• -Outre le SLPT, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont Nulojix) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
• -Conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien incluant un ICN
• -Chez les receveurs d’un greffon rénal stables, la conversion d’un traitement d’entretien incluant un ICN à un traitement d’entretien par bélatacept n’est indiquée que si le patient est intolérant à l’ICN. Il n’existe aucune donnée concernant les patients qui, dans les trois mois précédant leur participation à l’étude, ont été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), ou qui ont eu une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de Banff de grade IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l’allogreffe actuelle ou la perte d’une allogreffe antérieure due à un RAPB, ou qui présentaient un cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle.
• -Chez les patients cliniquement stables, la conversion d’un schéma thérapeutique d’entretien incluant un ICN à un traitement par Nulojix augmente le risque de rejet aigu et le risque d’apparition d’événements indésirables graves (voir rubrique «Propriétés/Effets» - «Conversion d’un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Dans tous les cas, il est recommandé de surveiller étroitement les signes de rejet aigu pendant au moins 6 mois après la conversion à Nulojix.
• +Outre le PTLD, le risque de tumeurs malignes, incluant le cancer de la peau, augmente chez les patients traités par immunosuppresseurs (dont NULOJIX) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'exposition à la lumière solaire et aux UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation de crèmes solaires avec un indice de protection élevé.
• +Conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un ICN
• +Chez les receveurs d'un greffon rénal stables, la conversion d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un traitement d'entretien par bélatacept n'est indiquée que si le patient est intolérant à l'ICN. Il n'existe aucune donnée concernant les patients qui, dans les trois mois précédant leur participation à l'étude, ont été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB) ou qui ont eu une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de Banff de grade IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle ou qui avaient perdu une allogreffe antérieure due à un RAPB, ou qui présentaient un cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle.
• +Chez les patients cliniquement stables, la conversion d'un schéma thérapeutique d'entretien incluant un ICN à un traitement par NULOJIX augmente le risque de rejet aigu et le risque d'apparition d'événements indésirables graves (voir rubrique «Propriétés/Effets» - «Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept»). Dans tous les cas, il est recommandé de surveiller étroitement les signes de rejet aigu pendant au moins 6 mois après la conversion à NULOJIX.
• -Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'a été administré, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Dans les études cliniques, aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie, observée chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Quinze minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, le patient a développé une réaction anaphylactique. Le patient a répondu au traitement de l'anaphylaxie et s'est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par Nulojix doit être immédiatement interrompu, et un traitement adapté doit être instauré.
• +Lors des études cliniques dans lesquelles aucun traitement de prévention des réactions allergiques n'était prescrit, des patients ont occasionnellement présenté des réactions dues à la perfusion lors de l'administration du bélatacept (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques au bélatacept ou à l'un des excipients. Aucun cas d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au médicament n'a été rapporté dans les études cliniques. Les notifications spontanées post-commercialisation incluent un cas d'anaphylaxie, observé chez un patient dont le traitement par bélatacept avait été interrompu durant une infection systémique par la varicelle. Le patient a développé une réaction anaphylactique, 15 minutes après le début de la deuxième perfusion de bélatacept, administrée après la guérison, Le patient a répondu au traitement de l'anaphylaxie et s'est rétabli (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique sévère ou de réaction anaphylactique, le traitement par NULOJIX doit être immédiatement interrompu et un traitement adapté doit être instauré.
• -L'immunosuppression peut perturber la réponse aux vaccinations. C'est pourquoi les vaccins peuvent être moins efficaces pendant le traitement par Nulojix, bien que ceci n'ait pas été étudié dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
• -Patients sous régime hyposodé contrôlé
• -Ce médicament contient 0,65 mmol ou 15 mg de sodium par flacon. Il faut en tenir compte pour le traitement de patients suivant un régime pauvre en sel contrôlé.
• -
• +L'immunosuppression peut perturber la réponse aux vaccinations. C'est pourquoi les vaccins peuvent être moins efficaces pendant le traitement par NULOJIX, bien que ceci n'ait pas été étudié dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
• -Théoriquement, le traitement par Nulojix peut majorer le risque de processus auto-immuns (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Théoriquement, le traitement par NULOJIX peut majorer le risque de processus auto-immuns (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -La sécurité et l'efficacité de Nulojix n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de 0 à 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de NULOJIX n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de 0 à 18 ans.
• -La sécurité et l'efficacité de Nulojix chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
• +La sécurité et l'efficacité de NULOJIX chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée dans ce cas. Lors d'une étude clinique de phase II chez des patients transplantés hépatiques de novo, une augmentation du nombre de décès a été observée dans 2 des 3 schémas d'administration du bélatacept. Ces schémas d'administration étaient différents de ceux utilisés pour la transplantation rénale.
• -La réduction de la dose de corticoïde chez les patients recevant Nulojix doit être mise en oeuvre avec précaution. Lors de l'expérience post-commercialisation, on a observé des indices suggérant un taux élevé de rejets aigus, y compris de rejets de Grade III, en particulier chez les patients présentant 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains), ainsi que d'autres facteurs de risque immunologique et recevant un traitement d'induction associant Nulojix au basiliximab, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes et pour lesquels la dose de corticoïde a été diminuée rapidement à 5 mg/jour dans les 6 semaines post-transplantation; cependant, cela n'a pas mené à une augmentation de la fréquence des pertes du greffon. Dans les études pivots, la dose de corticoïde a été réduite plus prudemment à 10 mg/jour sur une période de 6 mois (voir également «Propriétés/Effets»).
• +La réduction de la dose de corticoïde chez les patients recevant NULOJIX doit être mise en œuvre avec précaution. Lors de l'expérience post-commercialisation, on a observé des indices suggérant un taux élevé de rejets aigus, y compris de rejets de Grade III, en particulier chez les patients présentant 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains), ainsi que d'autres facteurs de risque immunologique et recevant un traitement d'induction associant NULOJIX au basiliximab, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes et pour lesquels la dose de corticoïde a été diminuée rapidement à 5 mg/jour dans les 6 semaines post-transplantation sans mener toutefois à une augmentation de la fréquence des pertes du greffon. Dans les études pivots, la dose de corticoïde a été réduite plus prudemment à 10 mg/jour sur une période de 6 mois (voir également «Propriétés/Effets»).
• +Patients sous régime hyposodé contrôlé
• +NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion contient env. 13 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à env. 0,64 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +
• -Le bélatacept est une protéine de fusion qui ne n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les UDP-glucuronyl-transférases (UGT). On n'attend pas d'effet inhibiteur ou inducteur du bélatacept sur les CYP et UGT.
• -Les effets potentiels du bélatacept de modifier les concentrations systémiques de médicaments étant des substrats de CYP450 ont été étudiés dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de Nulojix avec un «cocktail» (la caféine - CYP1A2, le losartan - CYP2C9, le dextrométhorphane - CYP2D6, le midazolam - CYP3A et l'oméprazole - CYP2C19) a démontré que Nulojix n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec Nulojix.
• -De plus, les modifications au regard des CYP et UGT suite à l'administration de médicaments associés avec Nulojix ne devraient avoir aucun effet sur le métabolisme et l'élimination du bélatacept. C'est pourquoi on n'attend aucune interaction avec le bélatacept.
• -On ne s'attend pas à ce que Nulojix interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous Nulojix en traitement associé est environ 40 % plus élevée qu'en association à la ciclosporine.
• +Le bélatacept est une protéine de fusion qui n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les UDP-glucuronyl-transférases (UGT). Aucun effet inhibiteur ou inducteur du bélatacept sur les CYP et UGT n'est attendu.
• +Le potentiel du bélatacept à modifier les concentrations systémiques de médicaments qui sont des substrats de CYP450 a été étudié dans le cadre d'un essai clinique. L'administration de NULOJIX avec un «cocktail» (la caféine - CYP1A2, le losartan - CYP2C9, le dextrométhorphane - CYP2D6, le midazolam - CYP3A et l'oméprazole - CYP2C19) a démontré que NULOJIX n'a pas modifié la pharmacocinétique de ces substances de façon cliniquement significative. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par les CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A ou CYP2C19 lorsque ces substances sont co-administrées avec NULOJIX.
• +De plus, les modifications au regard des CYP et UGT suite à l'administration de médicaments associés à NULOJIX ne devraient avoir aucun effet sur le métabolisme et l'élimination du bélatacept. C'est pourquoi on ne s'attend pas à une interaction avec le bélatacept.
• +On ne s'attend pas à ce que NULOJIX interrompe le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). Pour une dose donnée de mycophénolate mofétil (MMF), l'exposition au MPA sous NULOJIX en traitement associé est environ 40 % plus élevée qu'en association à la ciclosporine.
• -Femmes en âge de procréer / contraception chez l'homme et la femme
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez l'homme et la femme
• -L'administration quotidienne de bélatacept à une dose ≥20 mg/kg chez des femelles du rat durant la gestation et la phase de lactation (correspondant à ≥3 fois la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain, basée sur l'AUC) a été associée à des infections chez une faible proportion des mères et n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain).
• -L'abatacept, une protéine de fusion qui se distingue du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86, présente une activité plus importante chez les rongeurs. Les études précliniques effectuées sur abatacept sont également pertinentes pour l'évaluation de la sécurité du bélatacept. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la progéniture des femelles du rat auxquelles on avait administré tous les trois jours jusqu'à 45 mg/kg d'abatacept (correspondant à 3 fois la DMR chez l'être humain du bélatacept) au stade précoce de la gestation et pendant la phase de lactation. A la dose de 200 mg/kg (soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain), on a toutefois observé une multiplication par 9 de la réponse des anticorps dépendant des cellules T chez les jeunes femelles et une inflammation de la thyroïde chez une seule jeune femelle.
• -Nulojix ne doit être utilisé chez la femme enceinte que lorsque cela est absolument nécessaire.
• +L'administration quotidienne de bélatacept à une dose ≥ 20 mg/kg chez des femelles du rat durant la gestation et la phase de lactation (correspondant à ≥ 3 fois la dose maximale recommandée [DMR] chez l'être humain, basée sur l'AUC) était associée à des infections chez une faible proportion des mères et n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain).
• +L'abatacept, une protéine de fusion qui se distingue du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86, présente une activité plus importante chez les rongeurs. Les études précliniques effectuées sur abatacept sont également pertinentes pour l'évaluation de la sécurité du bélatacept. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la progéniture des femelles du rat auxquelles on avait administré tous les trois jours jusqu'à 45 mg/kg d'abatacept (correspondant à 3 fois la DMR chez l'être humain du bélatacept) au stade précoce de la gestation et pendant la phase de lactation. À la dose de 200 mg/kg (soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain), on a toutefois observé une multiplication par 9 de la réponse des anticorps dépendant des cellules T chez les jeunes femelles et une inflammation de la thyroïde chez une seule jeune femelle.
• +NULOJIX ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.
• -Le profil d'effets secondaires des immunosuppresseurs est souvent difficile à déterminer en raison des événements cliniques liés aux maladies de base et de l'utilisation concomitante de différents autres médicaments.
• +Le profil d'effets secondaires des immunosuppresseurs est souvent difficile à déterminer en raison des événements cliniques liés aux maladies de fond et de l'utilisation concomitante de plusieurs 'autres médicaments.
• -La sécurité de Nulojix chez des patients nouvellement transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase II et deux études de phase III (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association avec le basiliximab, le MMF et les corticoïdes. La posologie de Nulojix doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de syndrome lymphoprolifératif du système nerveux central post-transplantation (SLPT du SNC), d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables ont été comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
• -La population étudiée pour la sécurité comprenait 949 patients sous bélatacept (477 suivant le schéma posologique MI et 472 suivant le schéma posologique LI) ainsi que 476 patients sous ciclosporine. La durée médiane de traitement dans les 3 études était de >3 ans. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients a reçu une thérapie prophylactique antivirale et antibactérienne.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies ont été: infections des voies urinaires, infections à cytomégalovirus (CMV), fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
• -Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept ont été: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdème périphérique, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
• -Les événements indésirables entraînant l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par bélatacept chez ≥1% des patients au cours des 3 ans ont été: thrombose veineuse rénale et infection à CMV.
• -Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥0,5 % des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).
• -Effets indésirables observés chez les patients nouvellement transplantés dans les études cliniques
• +La sécurité de NULOJIX chez des patients nouvellement transplantés rénaux a été étudiée dans trois études multicentriques contrôlées, une étude de phase II et deux études de phase III (voir rubrique «Propriétés/Effets»), dans lesquelles deux posologies différentes de bélatacept (posologie intensive [MI] et posologie plus faible [LI]) ont été testées en comparaison à la ciclosporine, toujours en association au basiliximab, au MMF et aux corticoïdes. La posologie de NULOJIX doit correspondre au schéma posologique LI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique MI, qui a été plus souvent administré dans les six mois suivant la transplantation et à une posologie supérieure au schéma posologique LI, a entraîné une exposition au bélatacept deux fois supérieure au schéma posologique LI entre le deuxième et le septième mois suivant la transplantation. Sous le schéma posologique LI, on a observé moins de décès et moins d'effets indésirables graves et d'infections graves que sous le traitement par la ciclosporine. Par rapport au schéma posologique MI, le schéma posologique LI a entraîné moins d'infections graves, de tumeurs malignes, de syndrome lymphoprolifératif du système nerveux central post-transplantation (SLPT du SNC), d'infections par le polyomavirus, d'infections du SNC et d'infections fongiques. La plupart des autres effets indésirables étaient comparables sous les schémas posologiques MI et LI.
• +La population étudiée pour la sécurité comprenait 949 patients sous bélatacept (477 suivant le schéma posologique MI et 472 suivant le schéma posologique LI) ainsi que 476 patients sous ciclosporine. La durée médiane de traitement dans les 3 études était de > 3 ans. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients a reçu une thérapie prophylactique antivirale et antibactérienne.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) après 3 ans de traitement par bélatacept aux deux posologies étaient: infections des voies urinaires, infections à cytomégalovirus (CMV), fièvre, augmentation du taux de créatinine, pyélonéphrite, diarrhées, gastro-entérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 20 %) après 3 ans observés chez les patients durant le traitement par bélatacept étaient: diarrhées, anémie, infections des voies urinaires, œdèmes périphériques, constipation, hypertension artérielle, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.
• +Les événements indésirables entraînant l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par bélatacept chez ≥ 1 % des patients au cours des 3 ans étaient: thrombose veineuse rénale et infection à CMV.
• +Les effets indésirables (liés au médicament selon le médecin investigateur) rapportés chez ≥ 0,5 % des patients et les événements cliniquement significatifs, cumulés pendant 3 ans, sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).
• +Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients nouvellement transplantés
• -Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1 %), infections des voies aériennes supérieures (16,2 %), infections à cytomégalovirus (12,0 %), bronchite (10,3 %).
• -Fréquents: Sepsis, pneumonie, influenza, gastro-entérite, zona, sinusite, herpès simplex, candidose orale, pyélonéphrite, onychomycose, infections par le virus BK, infections des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infections des plaies, infections locales, infections par le virus de l'herpès.
• -Occasionnels: leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infections fongiques cérébrales, colite à cytomégalovirus (CMV), néphropathie liée au polyomavirus, herpès génital, infections à staphylocoques.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquents: Carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire, papillome cutané.
• -Occasionnels: SLPT (syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié au virus Epstein-Barr).
• +Très fréquents: Infections des voies urinaires (35,1 %), infections des voies aériennes supérieures (16,2 %), infections à cytomégalovirus (12,0 %), bronchite (10,3 %)
• +Fréquents: Sepsis, pneumonie, influenza, gastro-entérite, zona, sinusite, herpès simplex, candidose orale, pyélonéphrite, onychomycose, infections par le virus BK, infections des voies respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infections des plaies, infections locales, infections par le virus de l'herpès
• +Occasionnels: leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infections fongiques cérébrales, colite à cytomégalovirus (CMV), néphropathie liée au polyomavirus, herpès génital, infections à staphylocoques
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: Carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire, papillome cutané
• +Occasionnels: SLPT (syndrome lymphoprolifératif post-transplantation lié au virus Epstein-Barr)
• -Fréquents: Thrombocytopénie, neutropénie, leucocytose, polyglobulie, lymphopénie.
• -Occasionnels: Monocytopénie.
• +Fréquents: Thrombocytopénie, neutropénie, leucocytose, polyglobulie, lymphopénie
• +Occasionnels: Monocytopénie
• -Occasionnels: Hypogammaglobulinémie (IgG, IgM).
• +Occasionnels: Hypogammaglobulinémie (IgG, IgM)
• -Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3 %), hypokaliémie (18,7 %), dyslipidémie (17,0 %), hyperkaliémie (15,7 %), hyperglycémie (14,8 %), hypocalcémie (10,5 %).
• -Fréquents: Prise de poids, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, acidose.
• +Très fréquents: Hypophosphatémie (19,3 %), hypokaliémie (18,7 %), dyslipidémie (17,0 %), hyperkaliémie (15,7 %), hyperglycémie (14,8 %), hypocalcémie (10,5 %)
• +Fréquents: Prise de poids, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, acidose
• -Très fréquents: Insomnies (16,9 %).
• +Très fréquents: Insomnies (16,9 %)
• -Très fréquents: Céphalées (19,6 %).
• -Fréquents: Tremblements, paresthésies.
• -Occasionnels: Encéphalite, syndrome de Guillain-Barré.
• +Très fréquents: Céphalées (19,6 %)
• +Fréquents: Tremblements, paresthésies
• +Occasionnels: Encéphalite, syndrome de Guillain-Barré
• -Fréquents: Tachycardie, bradycardie.
• +Fréquents: Tachycardie, bradycardie
• -Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9 %), hypotension artérielle (15,5 %).
• -Occasionnels: Thrombose veineuse.
• +Très fréquents: Hypertension artérielle (28,9 %), hypotension artérielle (15,5 %)
• +Occasionnels: Thrombose veineuse
• -Très fréquents: Dyspnée (10,6 %), toux (22,6 %).
• -Fréquents: Œdème pulmonaire, respiration sifflante, douleurs de la bouche et du pharynx.
• +Très fréquents: Dyspnée (10,6 %), toux (22,6 %)
• +Fréquents: Œdème pulmonaire, respiration sifflante, douleurs de la bouche et du pharynx
• -Très fréquents: Diarrhée (39,5 %), constipation (30,9 %), nausées (25,5 %), vomissements (19,9 %), douleurs abdominales (15,5 %).
• -Fréquents: Dyspepsie, stomatite aphteuse.
• -Occasionnels: Troubles gastro-intestinaux.
• +Très fréquents: Diarrhée (39,5 %), constipation (30,9 %), nausées (25,5 %), vomissements (19,9 %), douleurs abdominales (15,5 %)
• +Fréquents: Dyspepsie, stomatite aphteuse
• +Occasionnels: Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: Hépatite cytolytique, élévation des enzymes hépatiques.
• +Fréquents: Hépatite cytolytique, élévation des enzymes hépatiques
• -Fréquents: Acné, prurit, alopécie, lésions cutanées, rash, sueurs nocturnes, hyperhidrose.
• +Fréquents: Acné, prurit, alopécie, lésions cutanées, rash, sueurs nocturnes, hyperhidrose
• -Très fréquents: Arthralgie (14,9 %), dorsalgie (13,9 %), douleurs au niveau des extrémités (12,2 %).
• +Très fréquents: Arthralgie (14,9 %), dorsalgie (13,9 %), douleurs au niveau des extrémités (12,2 %)
• -Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2 %), protéinurie (14,6 %), augmentation du taux de créatinine (14,5 %), dysurie (10,1 %).
• -Fréquents: Nécrose tubulaire rénale, thrombose veineuse rénale, néphropathie chronique d'allogreffe (NCA).
• -Occasionnels: Thrombose de l'artère rénale.
• +Très fréquents: Dysfonctionnement du greffon (23,2 %), protéinurie (14,6 %), augmentation du taux de créatinine (14,5 %), dysurie (10,1 %)
• +Fréquents: Nécrose tubulaire rénale, thrombose veineuse rénale, néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)
• +Occasionnels: Thrombose de l'artère rénale
• -Très fréquents: Œdème périphérique (34,6 %), fièvre (27,7 %).
• -Fréquents: Douleurs thoraciques, fatigue, sensation de malaise.
• +Très fréquents: Œdème périphérique (34,6 %), fièvre (27,7 %)
• +Fréquents: Douleurs thoraciques, fatigue, sensation de malaise
• -Fréquents: Élévation de la protéine C-réactive.
• +Fréquents: Élévation de la protéine C-réactive
• -Le SLPT a été plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3 %; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6 %; 3/476); 9 cas de SLPT sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
• +Le SLPT était plus fréquent chez les patients traités par bélatacept à la dose recommandée (1,3 % ; 6/472) que chez les patients du groupe ciclosporine (0,6 % ; 3/476) ; 9 cas de SLPT sur 14 chez les patients traités par bélatacept étaient localisés dans le système nerveux central (SNC) et l'évolution de 8 de ces 14 cas durant la durée d'observation a été fatale.
• -Dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept, 2 cas de LEMP ont été diagnostiqués. Chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI (posologie plus intensive), un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase III, l'évolution de la LEMP a été fatale. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase II (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Deux cas de LEMP ont été diagnostiqués dans le cadre du programme d'études cliniques sur le bélatacept. L'évolution de la LEMP a été fatale chez un transplanté rénal traité pendant 2 ans par bélatacept MI (posologie plus intensive), un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase III. L'autre cas concernait un transplanté hépatique traité pendant 6 mois par une dose de bélatacept supérieure au schéma MI, par MMF à une dose supérieure à celle recommandée et par des corticoïdes dans le cadre d'une étude de phase II (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des trois ans, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients du groupe bélatacept MI (posologie plus intensive) et 4,4 % des patients du groupe bélatacept LI (posologie plus faible). Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés ont été l'hypotension artérielle, l'hypertension artérielle, les bouffées congestives (flushing) et les céphalées. La plupart de ces événements n'ont pas été graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo ont été administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
• +Au cours des trois années, des réactions aiguës liées à la perfusion (apparues dans un délai d'une heure suivant la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients du groupe bélatacept MI (posologie plus intensive) et 4,4 % des patients du groupe bélatacept LI (posologie plus faible). Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes dans les traitements associés étaient une hypotension artérielle, une hypertension artérielle, des bouffées congestives (flushing) et des céphalées. La plupart de ces événements n'étaient pas graves, mais d'intensité légère à modérée et ne sont survenus qu'une seule fois. Aucune différence de fréquence des événements n'a été observée entre le bélatacept et le placebo (les perfusions de placebo étaient administrées aux semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI, afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).
• -Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) ont développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients examinés de nouveau au moins 56 jours (soit 7 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5 %) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant et devenait souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
• +Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) a développé des anticorps pendant le traitement par bélatacept. Le taux d'immunogénicité est de 2,0 à 2,1 pour 100 années-patients. Sur les 153 patients réexaminés au moins 56 jours (soit 6 demi-vies) après la fin du traitement par bélatacept, 10 (6,5 %) avaient développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non persistant, et souvent indétectable avec la poursuite du traitement.
• -La fréquence d'événements auto-immuns a été de 1,7 % pour le bélatacept et 1,9 % pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
• +La fréquence d'événements auto-immuns était de 1,7 % pour le bélatacept et de 1,9 % pour la ciclosporine. Un patient traité par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré qui a régressé après l'arrêt du traitement.
• -Le bélatacept, inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
• -Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe leur activation. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement ou de la défaillance du greffon dus à l'immunité. Dans des modèles de transplantations rénales et de cellules d'îlots chez des primates, le bélatacept a permis, aussi bien en monothérapie qu'en association à d'autres thérapies standard de prévention du rejet, une survie du greffon significativement plus longue par rapport au placebo et a inhibé la production d'anticorps anti-donneur.
• +Le bélatacept, un inhibiteur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié du CTLA-4 humain (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) lié à un fragment (charnière -CH2-CH3) du domaine Fc d'une immunoglobuline G1 humaine. Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et exprimé dans des cellules de mammifère (cellules ovariennes de hamster chinois). Deux substitutions d'acides aminés (L104 vers E, A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.
• +Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe leur activation. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement ou de la défaillance du greffon dues à l'immunité. Dans des modèles de transplantations rénales et de cellules d'îlots chez des primates, le bélatacept a permis une survie du greffon significativement plus longue par rapport au placebo, tant en monothérapie qu'en association à d'autres thérapies standard de prévention du rejet, et a inhibé la production d'anticorps anti-donneur.
• -Dans les études cliniques, deux schémas posologiques de bélatacept (posologie plus faible [LI] et posologie plus intensive [MI]) ont été comparés à la ciclosporine, avec une thérapie d'induction par basiliximab et une association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes.
• -Une étude de phase II a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) a été similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons a été comparable.
• -La sécurité et l'efficacité de Nulojix administré en prophylaxie de la défaillance ou du dysfonctionnement du greffon après une transplantation rénale ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans.
• +Dans les études cliniques, deux schémas posologiques de bélatacept (posologie plus faible [LI] et posologie plus intensive [MI]) ont été comparés à la ciclosporine, avec une thérapie d'induction par basiliximab et en association au mycophénolate mofétil et à des corticoïdes.
• +Une étude de phase II a été conduite dans le but d'optimiser la posologie du bélatacept. La répartition des épisodes de rejet aigu en fonction du degré de sévérité (selon le grade histologique) était similaire dans les 3 groupes de traitement. La survie des patients et des greffons était comparable.
• -Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard.
• -Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide < 24 heures). L'âge médian était de 45 ans; 58% des organes étaient issus de donneurs vivants; 3% des patients étaient retransplantés; 69% étaient de sexe masculin; 61% des patients étaient de race blanche, 8% de race noire/afro-américaine et 31% d'autres races; 16% avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥10%; et 41% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• -Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥60 ans; (2) âge du donneur ≥50 ans et autres comorbidités du donneur (≥2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie > 1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67% étaient de sexe masculin; 75% des patients étaient de race blanche, 13% de race noire/afro-américaine et 12% d'autres races; 3% avaient un PRA ≥10%; et 53% avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• -Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase III étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS); échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥30 % (étude avec critères élargis) ou ≥50 % (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
• +La sécurité et l'efficacité de NULOJIX administré en prophylaxie de la défaillance ou du dysfonctionnement du greffon après une transplantation rénale ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans.
• +Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères standard. Cette étude incluait 666 patients recevant des organes de donneur vivant ou décédé (avec un temps d'ischémie froide < 24 heures). L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneurs vivants ; 3 % des patients étaient retransplantés ; 69 % étaient de sexe masculin; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine et 31 % d'autres races ; 16 % avaient un PRA (panel reactive antibodies) ≥ 10 %; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA (antigènes des leucocytes humains). La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• +Une étude de phase III a été effectuée avec des greffons rénaux de donneurs à critères élargis. Cette étude incluait 543 patients recevant le rein de donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants: (1) âge du donneur ≥ 60 ans; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes: accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatininémie > 1,5 mg/dl); (3) don d'organe après arrêt cardiaque ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'âge médian des patients était de 58 ans; 67 % étaient de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine et 12 % d'autres races ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 %; et 53 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA. La dose médiane de corticoïdes a été diminuée après la transplantation à 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.
• +Les critères d'exclusion pour ces deux études de phase III étaient: patients atteints d'une maladie sous-jacente, telle que la glomérulosclérose segmentaire et focale primaire (FSGS), la glomérulonéphrite membranoproliférative de type II (MPGN) et le syndrome hémolytique et urémique (HUS) ; échantillons croisés positifs aux lymphocytes T et taux PRA (panel reactive antibodies) ≥ 30 % (étude avec critères élargis) ou ≥ 50 % (étude avec critères standard) et retransplantation (étude avec critères élargis).
• -·critère combiné de débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• +·critère combiné de débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 à 12 mois ou diminution du DFG ≥ 10 ml/min/1,73 m2 entre les mois 3 et 12, par un test de supériorité.
• -Dans les deux études, le bélatacept a été non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus ont présenté dans les deux groupes sous bélatacept un grade histologique plus élevé (≥ IIb) selon Banff 97 (environ 5 à 10 % dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3 % dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80 %) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu ont été plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des SLPT; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu a été similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques ont été rares dans tous les groupes de traitement (5 %). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8 % des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25 % des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants a été similaire entre les groupes de traitement (< 3 % avec deux épisodes ou plus).
• -Les patients traités par bélatacept ont présenté une meilleure fonction rénale (mesurée selon le débit de filtration glomérulaire DFG). L'efficacité en termes de survie du patient et du greffon ainsi que de la fonction rénale a pu être maintenue pendant 3 ans.
• -La fréquence de néphropathie chronique d'allogreffe (NCA) a été inférieure chez les patients traités par bélatacept que chez les patients traités par ciclosporine.
• +Dans les deux études, le bélatacept était non inférieur à la ciclosporine aux deux schémas posologiques en termes de survie des patients et du greffon à un an. Un rejet aigu est survenu plus souvent sous bélatacept que sous ciclosporine, ce résultat était frappant lors de la transplantation selon les critères standard (étude 2) et moins marqué dans l'étude avec des critères élargis. Les rejets aigus présentaient un grade histologique plus élevé selon Banff 97 (≥ IIb) dans les deux groupes sous bélatacept (environ 5 à 10 % dans les deux groupes sous bélatacept et 1 à 3 % dans les groupes sous ciclosporine). La majorité des réactions de rejet aigu (environ 80 %) est apparue dans les 3 premiers mois, plus rarement après 6 mois. Les réactions de rejet aigu étaient plus souvent traitées par une thérapie de déplétion des lymphocytes T (facteur de risque des PTLD ; voir rubrique «Mises en garde et précautions») dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Le rétablissement de la créatinine sérique après une réaction de rejet aigu était similaire dans tous les groupes de traitement. Au cours de la première année, les rejets aigus infracliniques étaient rares dans tous les groupes de traitement (5 %). Chez les patients ayant présenté un rejet aigu dans les 3 ans, des anticorps spécifiques contre le greffon (rejet induit par les anticorps) étaient présents chez 6 à 8 % des patients traités par bélatacept et chez 19 à 25 % des patients traités par ciclosporine. Au cours des 3 ans, le taux de rejets aigus récidivants était similaire entre les groupes de traitement (< 3 % avec deux épisodes ou plus).
• +Les patients traités par bélatacept présentaient une meilleure fonction rénale (mesurée selon le débit de filtration glomérulaire DFG). L'efficacité en termes de survie du patient et du greffon ainsi que de la fonction rénale a pu être maintenue pendant 3 ans.
• +La fréquence de néphropathie chronique d'allogreffe (NCA) était inférieure chez les patients traités par bélatacept à celle des patients traités par ciclosporine.
• - Etude 2: donneurs avec critères standard Etude 3: donneurs avec critères élargis
• + Étude 2: donneurs avec critères standard Étude 3: donneurs avec critères élargis
• -Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas diagnostiqués de diabète sucré a été de 5 % sous bélatacept et de 10 % sous ciclosporine et après 3 ans, de 8 % sous bélatacept contre 10 % sous ciclosporine.
• +Après 1 an, la fréquence de nouveaux cas de diabète sucré diagnostiqués était de 5 % sous bélatacept et de 10 % sous ciclosporine et, après 3 ans, de 8 % sous bélatacept contre 10 % sous ciclosporine.
• +Conversion d'un schéma incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) à un schéma par bélatacept
• +
• -Tous les critères d’évaluation décrits, notamment le critère d’évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d’évaluation principal composite était la proportion de sujets ayant survécu au mois 24, avec un greffon fonctionnel. Dans l’ensemble, 446 receveurs de greffe de rein avec un schéma d’entretien à base d’un ICN (ciclosporine [CsA] : 48 patients ou tacrolimus [TAC] : 398 patients), qui avaient reçu une allogreffe de rein d’un donneur vivant ou décédé entre 6 et 60 mois avant leur participation à l’étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l’étude, avaient été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), avaient une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l’allogreffe actuelle, la perte d’une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient un cross-match en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 de manière à continuer à recevoir un schéma incluant un ICN ou à passer à un schéma à base de bélatacept. La réduction de l’ICN et la phase de conversion au bélatacept ont suivi un schéma similaire à celui de l’étude de conversion NCT00402168 (phase II) (voir ci-dessous). L’étude a duré 24 mois.
• -La proportion de patients ayant survécu avec un greffon fonctionnel était similaire dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (97,3 % ; 217/223) après le mois 24. Dans chaque groupe, quatre patients (1,8 %) sont décédés et deux patients (0,9 %) du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN ont présenté un rejet de greffon. Au mois 12, un RAPB a été rapporté chez 18 patients sur 223 (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 patients sur 223 (1,8 %) dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Au mois 24, aucun cas supplémentaire de RAPB n’avait été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept, alors que 5 cas supplémentaires ont été observés dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (au total 9/223 [4 %] au mois 24). Dans le groupe de conversion au bélatacept, la majorité des cas de RAPB sont survenus au cours des 6 premiers mois. Tous ces cas ont été traités avec succès, sans perte du greffon. Après la conversion au bélatacept, le taux de sévérité total des événements de RAPB était supérieur à celui du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Dans le cadre de l’analyse du DFGc (DFG calculé) moyen ajusté au mois 24 (avec l’imputation d’une valeur nulle pour les décès et la perte du greffon), le groupe de conversion au bélatacept présentait une valeur de 55,5 ml/min/1,73 m2 contre 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Les modifications ajustées correspondantes de la valeur du DFGc par rapport à la valeur initiale étaient de +5,2 contre -1,9 ml/min/1,73 m2.
• +Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de sujets ayant survécu au mois 24 avec un greffon fonctionnel. Un total de 446 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien à base d'un ICN (ciclosporine [CsA]: 48 patients ou tacrolimus [TAC]: 398 patients), ayant reçu une allogreffe de rein d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 60 mois avant leur participation à l'étude, a été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB), avaient une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient un cross-match en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 de manière à poursuivre leur schéma incluant un ICN ou à passer à un schéma à base de bélatacept. La réduction de l'ICN et la phase de conversion au bélatacept suivaient un schéma similaire à celui de l'étude de conversion NCT00402168 (phase II) (voir ci-dessous). L'étude a duré 24 mois.
• +La proportion de patients ayant survécu avec un greffon fonctionnel était similaire dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (97,3 % ; 217/223) après le mois 24. Dans chaque groupe, quatre patients (1,8 %) sont décédés et deux patients (0,9 %) du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN ont présenté un rejet de greffon. Au mois 12, un RAPB a été rapporté chez 18 patients sur 223 (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 patients sur 223 (1,8 %) dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Au mois 24, aucun cas supplémentaire de RAPB n'avait été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept, alors que 5 cas supplémentaires avaient été observés dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN (au total 9/223 [4 %] au mois 24). Dans le groupe de conversion au bélatacept, la majorité des cas de RAPB sont survenus au cours des 6 premiers mois. Tous ces cas ont été traités avec succès, sans perte du greffon. Après la conversion au bélatacept, le degré de gravité total des événements de RAPB était supérieur à celui du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Dans le cadre de l'analyse du DFGc (DFG calculé) moyen ajusté au mois 24 (avec l'imputation d'une valeur nulle pour les décès et la perte du greffon), le groupe de conversion au bélatacept présentait une valeur de 55,5 ml/min/1,73 m2 contre 48,5 ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Les modifications ajustées correspondantes de la valeur du DFGc par rapport à la valeur initiale étaient de +5,2 contre -1,9 ml/min/1,73 m2.
• -Tous les critères d’évaluation décrits, notamment le critère d’évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d’évaluation principal était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la valeur initiale) au mois 12. Dans l’ensemble, 173 receveurs de greffe de rein avec un schéma d’entretien incluant un ICN (ciclosporine [CsA] : 76 patients, ou tacrolimus [TAC] : 97 patients), qui avaient reçu une allogreffe rénale d’un donneur vivant ou décédé entre 6 et 36 mois avant leur participation à l’étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l’étude, avaient été traités pour un RAPB, une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l’allogreffe actuelle, ou la perte d’une allogreffe précédente due à un RAPB ou en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre un traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement par bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose de 5 mg/kg de bélatacept a été administrée au Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines. La dose d’ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29 : au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d’ICN, puis 40-60 % de la dose au Jour 15, 20-30 % de la dose au Jour 23 et aucune dose au Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose de 5 mg/kg de bélatacept a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, dès la 12e semaine après la première dose (voir «Posologie/mode d’emploi»). L’étude a duré 12 mois, avec une période d’extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36.
• -Au mois 12, les 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept mais chez aucun patient du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d’ELT (sous-population en ITT-LT [Intention to treat-Long term, intention de traiter à long terme]), 97 % (79/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept et 98,8 % (80/81) des patients dans le groupe de poursuite de l’ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l’ICN pendant la période d’ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, un des cas de RAPB ont été observés chez 6,2 % (5/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l’ICN. Parmi les RAPB, aucun n’était de grade Banff III. Dans chaque groupe présentant un RABP, un patient a par la suite subit une perte du greffon. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84), contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l’ICN (N = 89). Jusqu’au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l’ICN (N = 69).
• +Tous les critères d'évaluation décrits, notamment le critère d'évaluation principal, sont purement descriptifs. Le critère d'évaluation principal était la fonction rénale (variation du DFGe par rapport à la valeur initiale) au mois 12. Un total de 173 receveurs de greffe de rein avec un schéma d'entretien incluant unICN (ciclosporine [CsA]: 76 patients, ou tacrolimus [TAC]: 97 patients), qui avaient reçu une allogreffe rénale d'un donneur vivant ou décédé entre 6 et 36 mois avant leur participation à l'étude, ont été inclus dans une étude multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Les patients qui, dans les 3 mois précédant leur participation à l'étude, avaient été traités pour un RAPB, une récidive de RAPB, un rejet cellulaire de grade Banff IIA ou supérieur, un rejet dû aux anticorps de l'allogreffe actuelle, ou qui avaient perdu une allogreffe précédente due à un RAPB ou qui présentaient cross-match positif en lymphocytotoxicité sur lymphocytes T au moment de la transplantation actuelle, étaient considérés comme des patients présentant un risque immunologique plus élevé et exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour poursuivre un traitement incluant un ICN ou pour passer à un traitement par bélatacept. Pendant la phase de conversion, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a été administrée au Jour 1 et toutes les deux semaines pendant les 8 premières semaines. La dose d'ICN a été diminuée progressivement entre le Jour 1 et le Jour 29: au Jour 1, les patients ont reçu 100 % de la dose d'ICN, puis 40-60 % de la dose au Jour 15, 20-30 % de la dose au Jour 23 et aucune dose au Jour 29. Après la phase de conversion initiale de 8 semaines, une dose de bélatacept correspondant à la dose d'entretien a ensuite été administrée toutes les 4 semaines, dès la 12e semaine après la première dose (voir «Posologie/mode d'emploi»). L'étude a duré 12 mois, avec une période d'extension à long terme (ELT) du mois 12 au mois 36.
• +Au mois 12, les 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun patient du groupe de poursuite du traitement incluant un ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT [Intention to treat-Long term, intention de traiter à long terme]), 97 % (79/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept et 98,8 % (80/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN avaient survécu avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, un des cas de RAPB a été observé chez 6,2 % (5/81) des patients dans le groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade Banff III. Dans chaque groupe présentant un RABP, un patient a ensuite subi une perte du greffon. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84), contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Jusqu'au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la valeur initiale était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69).
• -Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept ont été linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après l'administration intraveineuse par perfusion d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 5 et 10 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux ont été: Cmax, 139 (80-176) et 247 (161-340) μg/ml; AUC(TAU), 14090 (7906-20510) et 22252 (13575-42144) μg●h/ml; aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les concentrations minimales moyennes (fourchette) de bélatacept ont été respectivement de 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) et 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de bélatacept étaient linéaires et l'exposition au bélatacept a augmenté proportionnellement chez les sujets sains après une perfusion intraveineuse d'une dose unique de 1 à 20 mg/kg. Les moyennes géométriques (CV%) des paramètres pharmacocinétiques du bélatacept après plusieurs perfusions intraveineuses de 6 mg/kg chez des sujets transplantés rénaux (simulées d'après le modèle pharmacocinétique de population) étaient: Cmax, 164 (23) μg/ml ; AUC(TAU), 10100 (22) μg●h/ml. Aux mois 1, 4 et 6 post-transplantation, les moyennes géométriques (CV%) des concentrations minimales moyennes prédites de bélatacept étaient respectivement de 24 (31), 5,3 (50) et 3,1 (49) μg/ml.
• -Volume de distribution (état d'équilibre): 0,12 (0,09-0,17) et 0,11 (0,067-0,17) l/kg. A la dose recommandée, la concentration sérique a atteint généralement l'état d'équilibre avant la semaine 8 dans la phase d'induction après la transplantation et avant le 6e mois dans la phase d'entretien.
• +Volume de distribution (état d'équilibre): 0,15 (21) l/kg. À la dose recommandée, la concentration sérique avait généralement atteint l'état d'équilibre avant la semaine 8 dans la phase d'induction après la transplantation et avant le 6e mois dans la phase d'entretien.
• -Elimination
• -Demi-vie d'élimination: 8,2 (3,1-11,9) et 9,8 (6,1-15,1) jours; clairance systémique: 0,51 (0,33-0,75) et 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.
• +Élimination
• +Demi-vie d'élimination: 9,6 (27) jours; clairance systémique: 0,59 (22) ml/h/kg.
• -Le bélatacept a une action plus faible chez les rongeurs que l'abatacept, protéine de fusion qui diffère du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86. En raison de la similitude de la structure et du mécanisme d'action de l'abatacept et du bélatacept et du fait de son action plus importante chez les rongeurs, l'abatacept a été utilisé en tant qu'homologue plus actif du bélatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les études précliniques conduites avec l'abatacept ont été utilisées pour démontrer la sécurité du bélatacept, en plus des études menées avec le bélatacept.
• +Chez les rongeurs, le bélatacept a une action plus faible que l'abatacept, protéine de fusion qui diffère du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86. En raison de la similitude de la structure et du mécanisme d'action de l'abatacept et du bélatacept et du fait de son action plus importante chez les rongeurs, l'abatacept a été utilisé en tant qu'homologue plus actif du bélatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les études précliniques conduites avec l'abatacept ont été utilisées pour démontrer la sécurité du bélatacept, en plus des études menées avec le bélatacept.
• -L'incidence accrue des lymphomes et des tumeurs mammaires observés chez les souris traitées par l'abatacept pourrait être associée à une diminution du contrôle du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire respectivement, dans le cadre d'une immunomodulation à long terme. Aucune toxicité significative n'a été observée dans une étude de toxicité à six mois et à un an avec le bélatacept et l'abatacept chez le singe cynomolgus. Des effets pharmacologiques réversibles ont comporté une diminution minime de l'IgG sérique et une déplétion minime à sévère des centres germinaux de la rate et/ou des nodules lymphatiques.
• -Aucun signe de lymphomes ou de modifications morphologiques prétumorales n'a été observé lors des études, en dépit de la présence dans l'étude sur l'abatacept d'un virus, le lymphocryptovirus, connu pour causer des lésions chez les singes immunodéprimés dans le délai de ces études. Le statut viral n'a pas été déterminé dans l'étude sur le bélatacept. Ce virus étant toutefois répandu chez le singe, il était vraisemblablement présent chez ces singes également.
• +L'incidence accrue des lymphomes et des tumeurs mammaires observés chez les souris traitées par l'abatacept pourrait être associée à une diminution du contrôle du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire respectivement, dans le cadre d'une immunomodulation à long terme. Aucune toxicité significative n'a été observée dans une étude de toxicité à six mois et à un an avec le bélatacept et l'abatacept chez le singe cynomolgus. Les effets pharmacologiques réversibles comportaient une diminution minime de l'IgG sérique et une déplétion minime à sévère des centres germinaux de la rate et/ou des nodules lymphatiques.
• +Aucun signe de lymphomes ou de modifications morphologiques prétumorales n'a été observé lors des études, en dépit de la présence dans l'étude sur l'abatacept d'un virus, le lymphocryptovirus, connu pour causer des lésions chez les singes immunodéprimés au cours de ces études. Le statut viral n'a pas été déterminé dans l'étude sur le bélatacept. Ce virus étant toutefois répandu chez le singe, il était vraisemblablement présent chez ces singes également.
• -Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles et des femelles. Le bélatacept n'a pas eu d'effet tératogène lors de l'administration chez des rates et des lapines gravides à des doses journalières allant respectivement jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg, soit environ 16 et 19 fois l'exposition à la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain de 10 mg/kg sur la base de l'aire sous la courbe (AUC). Le bélatacept, administré quotidiennement aux rates pendant la gestation et pendant la période de lactation, a été associé à des infections chez un faible pourcentage des mères à toutes les doses (≥20 mg/kg, ≥3 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC) et n'a pas induit d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC). Chez les rates et les lapines, le bélatacept a traversé la barrière placentaire. L'abatacept administré à des rates tous les trois jours durant la gestation et la période de lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la progéniture à des doses atteignant 45 mg/kg, ce qui représente 3 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain de 10 mg/kg, sur la base de l'AUC. Toutefois, à 200 mg/kg – soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain – des altérations de la fonction immunitaire ont été observées, entraînant une augmentation multipliée par 9 de la réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T chez des femelles de la portée et une inflammation de la thyroïde chez une femelle de la portée. On ignore si ces résultats indiquent un risque de maladies auto-immunes chez l'être humain exposé in utero à l'abatacept ou au bélatacept.
• +Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles et des femelles. Le bélatacept n'a pas eu d'effet tératogène lors de l'administration chez des rates et des lapines gravides à des doses journalières allant respectivement jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg, soit environ 16 et 19 fois l'exposition à la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain de 10 mg/kg sur la base de l'aire sous la courbe (AUC). Le bélatacept, administré quotidiennement aux rates pendant la gestation et pendant la période de lactation, était associé à des infections chez un faible pourcentage des mères à toutes les doses (≥20 mg/kg, ≥3 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC) et n'a pas induit d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC). Chez les rates et les lapines, le bélatacept a traversé la barrière placentaire. L'abatacept administré à des rates tous les trois jours durant la gestation et la période de lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la progéniture à des doses atteignant 45 mg/kg, ce qui représente 3 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain de 10 mg/kg, sur la base de l'AUC. Toutefois, à 200 mg/kg – soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain – des altérations de la fonction immunitaire ont été observées, entraînant une augmentation multipliée par 9 de la réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T chez des femelles de la portée et une inflammation de la thyroïde chez une femelle de la portée. On ignore si ces résultats indiquent un risque de maladies auto-immunes chez l'être humain exposé in utero à l'abatacept ou au bélatacept.
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Nulojix ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
• -Nulojix ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées afin d'éviter la formation d'agrégats (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. NULOJIX ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
• +NULOJIX ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées afin d'éviter la formation d'agrégats (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Flacon-ampoule non ouvert: Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Après reconstitution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé dans le flacon-ampoule (et non dans la seringue) à température ambiante (20°C - 25°C) et avec éclairage de la pièce ou au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.
• -Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée, puis diluée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (20°C - 25°C). D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures.
• +Flacon fermé: Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Après reconstitution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé dans le flacon (et non dans la seringue) à température ambiante (20 °C – 25 °C) et avec éclairage de la pièce ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.
• +Après dilution: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée puis diluée a été démontrée sur 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou à température ambiante (20 °C – 25 °C). Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures.
• -Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• -Vous trouverez sous la rubrique «Stabilité» les conditions de conservation de la solution reconstituée ou du produit dilué.
• +Vous trouverez les conditions de conservation de la solution reconstituée ou du produit dilué dans la rubrique «Stabilité».
• -Déterminez la dose et le nombre de flacons-ampoules nécessaires. Chaque flacon-ampoule de Nulojix contient 250 mg de bélatacept.
• -·Poids du patient en kg multiplié par la dose de bélatacept en mg/kg (5 ou 10 mg/kg, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») = dose totale en mg.
• -·Volume requis de la solution reconstituée (ml) = dose de bélatacept en mg ÷ 25 (La concentration de Nulojix dans la solution reconstituée est de 25 mg/ml.)
• -·Une modification de la dose de Nulojix n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10 %.
• +Déterminez la dose et le nombre de flacons de NULOJIX nécessaires. Chaque flacon de NULOJIX contient 250 mg de bélatacept.
• +·Poids du patient en kg multiplié par la dose de bélatacept en mg/kg (5 ou 6 ou 10 mg/kg, voir tableau correspondant dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») = dose totale en mg.
• +·Volume requis de la solution reconstituée (ml) = dose de bélatacept en mg ÷ 25 (la concentration de NULOJIX dans la solution reconstituée est de 25 mg/ml.)
• +·Une modification de la dose de NULOJIX n'est pas recommandée pour une modification du poids corporel inférieure à 10 %.
• -En respectant les conditions d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un solvant adéquat (eau stérile pour préparation injectable, solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou solution de glucose à 5 % pour injection). Utiliser pour cela une seringue jetable sans silicone (pour éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18 à 21 G. Une seringue sans silicone est incluse dans chaque boîte de Nulojix.
• -Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une lingette alcoolisée. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc. Diriger le liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non vers la masse lyophilisée. Retirer la seringue une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été ajoutés au flacon. Pour minimiser la formation de mousse, agiter et retourner doucement le flacon pendant au moins 30 secondes jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Bien que de la mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, chaque flacon contient un excédent de bélatacept suffisant pour compenser les pertes. Ainsi, 10 ml d'une solution de bélatacept de 25 mg/ml peuvent être prélevés de chaque flacon. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules troubles, de changement de couleur ou de corps étrangers.
• +En respectant les conditions d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml d'un solvant adéquat (eau stérile pour préparation injectable, solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou solution de glucose à 5 % pour injection). Utiliser pour cela une seringue jetable sans silicone (pour éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18 à 21 G. Une seringue sans silicone est incluse dans chaque boîte de NULOJIX.
• +Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une lingette alcoolisée. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc. Diriger le jet du liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non vers la masse lyophilisée. Retirer la seringue une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été ajoutés au flacon. Pour minimiser la formation de mousse, agiter et retourner doucement le flacon pendant au moins 30 secondes jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Bien que de la mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, chaque flacon contient un excédent de bélatacept suffisant pour compenser les pertes. Ainsi, 10 ml d'une solution de bélatacept de 25 mg/ml peuvent être prélevés de chaque flacon. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules troubles, de changement de couleur ou de corps étrangers.
• -Après la reconstitution, Nulojix doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou avec une solution de glucose à 5 % pour injection, jusqu'à un volume total de 50 ml à 250 ml (pour la plupart des patients et des doses, un volume de perfusion de 100 ml est approprié). La concentration de bélatacept dans la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Pour ce faire, prélevez du récipient de perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou de solution de glucose à 5 % pour injection égal au volume (ml= dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de Nulojix nécessaire pour obtenir la dose, puis jeter la solution prélevée. La seringue est graduée par paliers de 0,5 ml, il faut donc arrondir la dose calculée au 0,5 ml le plus proche. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de Nulojix reconstituée de chaque flacon-ampoule dans le récipient de perfusion. Utiliser pour cela la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger avec précaution le contenu dans le récipient de perfusion.
• +Après la reconstitution, NULOJIX doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou avec une solution de glucose à 5 % pour injection, jusqu'à un volume total de 50 ml à 250 ml (un volume de perfusion de 100 ml est approprié pour la plupart des patients et des doses). La concentration de bélatacept dans la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se situer entre 2 mg/ml et 10 mg/ml. Pour ce faire, prélever du récipient de perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou de solution de glucose à 5 % pour injection égal au volume (ml= dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de NULOJIX nécessaire pour obtenir la dose, puis jeter la solution prélevée. La seringue est graduée par paliers de 0,5 ml, il faut donc arrondir la dose calculée au palier de 0,5 ml le plus proche. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de NULOJIX reconstituée de chaque flacon dans le récipient de perfusion. Utiliser pour cela la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger avec précaution le contenu dans le récipient de perfusion.
• -Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions d'asepsie, la solution pour perfusion de Nulojix peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. La solution pour perfusion peut être conservée à température ambiante (20°C - 25°C) et avec éclairage de la pièce pendant 4 heures ou au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à 24 heures. Avant l'administration, la solution pour perfusion de Nulojix doit être inspectée pour détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observés. La perfusion de Nulojix parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes. Utiliser pour cela un set de perfusion et un filtre stérile apyrogène à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
• +Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions d'asepsie, la solution pour perfusion de NULOJIX peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. La solution pour perfusion peut être conservée à température ambiante (20 °C – 25 °C) et avec éclairage de la pièce pendant 4 heures ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures. Avant l'administration, la solution pour perfusion de NULOJIX doit être inspectée pour détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observés. La perfusion de NULOJIX parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes. Utiliser pour cela un set de perfusion et un filtre stérile apyrogène à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
• -Tout médicament non utilisé, toute solution restante et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Tout médicament non utilisé, toute solution résiduelle et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• -Nulojix est fourni sous forme de poudre contenue dans un flacon-ampoule à usage unique avec seringues jetables sans silicone. Toutes les parties de la seringue sont sans latex. Nulojix est disponible en boîte d'un flacon-ampoule et en boîte de deux flacons-ampoules. (A)
• +NULOJIX est fourni sous forme de poudre contenue dans un flacon à usage unique avec seringues jetables sans silicone. Toutes les parties de la seringue sont sans latex. NULOJIX est disponible en boîte d'un flacon et en boîte de deux flacons. (A)
• -Juillet 2022
• +Octobre 2022