• -Exémestane Sandoz est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
• +Exémestane Sandoz 25 est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
• -Le traitement par Exémestane Sandoz sera poursuivi chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce jusqu'à la fin d'un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu'à la réapparition d'un cancer.
• -Chez les patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le traitement par Exémestane Sandoz sera poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la tumeur soit évidente.
• +Le traitement par Exémestane Sandoz 25 sera poursuivi chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce jusqu'à la fin d'un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu'à la réapparition d'un cancer.
• +Chez les patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le traitement par Exémestane Sandoz 25 sera poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la tumeur soit évidente.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLCR] 10-30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal ([CLCR] <10 ml/min).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLCR] 10–30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal ([CLCR] <10 ml/min).
• -Exémestane Sandoz est contre-indiqué chez
• +Exémestane Sandoz 25 est contre-indiqué chez
• -Les préparations contenant des estrogènes peuvent annuler l'effet pharmacologique Exémestane Sandoz.
• +Les préparations contenant des estrogènes peuvent annuler l'effet pharmacologique Exémestane Sandoz 25.
• -Aucune donnée clinique sur l'utilisation d'exémestane pendant la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont démontré des effets nuisibles sur le foetus (voir «Données précliniques»). Exémestane Sandoz est destiné uniquement pour le traitement de la femme ménopausée. C'est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• -On ignore si l'exémestane passe dans le lait maternel. Exémestane Sandoz ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
• +Aucune donnée clinique sur l'utilisation d'exémestane pendant la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont démontré des effets nuisibles sur le fœtus (voir «Données précliniques»). Exémestane Sandoz 25 est destiné uniquement pour le traitement de la femme ménopausée. C'est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +On ignore si l'exémestane passe dans le lait maternel. Exémestane Sandoz 25 ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes avec un cancer du sein précoce étaient bouffées de chaleur (21.8%), douleurs articulaires (17.6%) et fatigue (16.3%). Chez les patientes avec un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: élévation des valeurs hépatiques (0.7-34.6%), bouffées de chaleur (15.8-31.1%), nausée (14.2-26.2%) et fatigue (9.5-24.4%). Dans les études, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables était de 7.4% chez les patientes avec un cancer du sein précoce et de 2.8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes avec un cancer du sein précoce étaient bouffées de chaleur (21,8%), douleurs articulaires (17,6%) et fatigue (16,3%). Chez les patientes avec un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: élévation des valeurs hépatiques (0,7–34,6%), bouffées de chaleur (15,8–31,1%), nausée (14,2–26,2%) et fatigue (9,5–24,4%). Dans les études, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables était de 7,4% chez les patientes avec un cancer du sein précoce et de 2,8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
• -Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%-<10%), occasionnel (≥0.1%-<1%), rare (≥0.01%-<0.1%).
• -Troubles du système immunitaire
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles métaboliques et nutritionnels
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles psychiatriques
• -Très fréquent: dépressions (6.2-13.3%), troubles du sommeil (10.5-12.9%).
• -Système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (9.5-13.6%), vertiges (8.4-11.5%).
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: dépressions (6,2–13,3%), troubles du sommeil (10,5–12,9%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (9,5–13,6%), vertiges (8,4–11,5%).
• -Vaisseaux
• -Très fréquent: bouffées de chaleur (15.8-31.1%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (15,8–31,1%).
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausée (8.9-26.2%), douleurs abdominales (6.2-10.3%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausée (8,9–26,2%), douleurs abdominales (6,2–10,3%).
• -Foie
• -Très fréquent: augmentation des transaminases (1.1-32.3%), hyperbilirubinémie (1.7-12.8%), élévation des phosphatases alcalines (0.7-34.6%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: augmentation des transaminases (1,1–32,3%), hyperbilirubinémie (1,7–12,8%), élévation des phosphatases alcalines (0,7–34,6%).
• -Peau
• -Très fréquent: sudation accrue (7.8-12%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: sudation accrue (7,8–12%).
• -Système musculosquelettique
• -Très fréquent: douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris arthralgies (4.8-17.6%) et, moins fréquemment, dorsalgies (4.6-10.5%), courbatures, ostéoarthrite, arthrite, myalgies et raideur articulaire).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris arthralgies (4,8–17,6%) et, moins fréquemment, dorsalgies (4,6–10,5%), courbatures, ostéoarthrite, arthrite, myalgies et raideur articulaire).
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• -Très fréquent: fatigue (9.5-24.4%), douleurs (1.3-16.4%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue (9,5–24,4%), douleurs (1,3–16,4%).
• -Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé sous Exémestane Sandoz, surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n'était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation significative des infections virales n'a été observée. Cet effet n'a pas été observé chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce.
• +Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé sous exémestane, surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n'était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation significative des infections virales n'a été observée. Cet effet n'a pas été observé chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce.
• -L'exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione), le principe actif d'Exémestane Sandoz, est un inactivateur stéroïdien irréversible de l'aromatase et ressemble par sa structure au substrat naturel, l'androstènedione.
• +L'exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione), le principe actif d'Exémestane Sandoz 25, est un inactivateur stéroïdien irréversible de l'aromatase et ressemble par sa structure au substrat naturel, l'androstènedione.
• -L'action d'Exémestane Sandoz repose sur une liaison irréversible au centre actif de l'aromatase, ce qui conduit à l'inactivation de l'aromatase. La preuve a été faite que les concentrations sériques d'estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative en commençant par 5 mg d'exémestane, jusqu'à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L'administration quotidienne de 25 mg a réduit l'activité totale de l'aromatase d'environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein.
• -Exémestane Sandoz n'exerce aucun effet progestatif ou estrogénique. Une légère activité androgénique a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg), vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy. Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n'a été observée. Il n'est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes.
• +L'action d'Exémestane Sandoz 25 repose sur une liaison irréversible au centre actif de l'aromatase, ce qui conduit à l'inactivation de l'aromatase. La preuve a été faite que les concentrations sériques d'estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative en commençant par 5 mg d'exémestane, jusqu'à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L'administration quotidienne de 25 mg a réduit l'activité totale de l'aromatase d'environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein.
• +Exémestane Sandoz 25 n'exerce aucun effet progestatif ou estrogénique. Une légère activité androgénique a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg), vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy. Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n'a été observée. Il n'est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes.
• -Une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle (Intergroup Exemestane Study [IES]) a inclus 4724 femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2-3 ans par tamoxifène. Elles ont été traitées par exémestane (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2-3 ans jusqu'à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
• -Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie (disease free survival, DFS), caractérisée par un rapport des risques (hazard ratio) de 0.76 (IC à 95% 0.67; 0.88); p=0.00015. En termes de survie globale (overall survival, OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès (hazard ratio 0.85; (IC à 95% 0.71; 1.02); p=0.07); après 87 mois, l'hazard ratio était de 0.84 pour DFS (IC à 95% 0.75; 0.94); p=0.002 et, en termes de OS, 373 décès contre 420 ont été observés (hazard ratio 0.89 (IC à 95% 0.77; 1.02); p=0.08972).
• -Les résultats d'une sous-étude portant sur les os ont indiqué une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par exémestane. Il est apparu dans l'étude principale que l'incidence des fractures mesurée chez les patients traités sur plus de 30 mois par exémestane était plus élevée que celle observée avec le tamoxifène (4.5% vs 3.3%, p=0.038).
• +Une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle (Intergroup Exemestane Study [IES]) a inclus 4724 femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2–3 ans par tamoxifène. Elles ont été traitées par exémestane (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2–3 ans jusqu'à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
• +Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie (disease free survival, DFS), caractérisée par un rapport des risques (hazard ratio) de 0,76 (IC à 95% 0,67; 0,88); p=0,00015. En termes de survie globale (overall survival, OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès (hazard ratio 0,85; (IC à 95% 0,71; 1,02); p=0,07); après 87 mois, l'hazard ratio était de 0,84 pour DFS (IC à 95% 0,75; 0,94); p=0,002 et, en termes de OS, 373 décès contre 420 ont été observés (hazard ratio 0,89 (IC à 95% 0,77; 1,02); p=0,08972).
• +Les résultats d'une sous-étude portant sur les os ont indiqué une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par exémestane. Il est apparu dans l'étude principale que l'incidence des fractures mesurée chez les patients traités sur plus de 30 mois par exémestane était plus élevée que celle observée avec le tamoxifène (4,5% vs 3,3%, p = 0,038).
• -Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane) présentant une progression du carcinome mammaire métastasé après un traitement préliminaire au tamoxifène (à titre d'adjuvant ou lors d'un stade avancé de la maladie), l'exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l'acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l'exémestane était de 15.0% contre 12.4% pour l'acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p=0.039), du temps jusqu'à l'entrée de la progression (TTP = time to progression) (20.3 contre 16.6 semaines, p=0.037) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF = time traitement failure) (16.3 contre 15.7 semaines, p=0.042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol.
• +Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane) présentant une progression du carcinome mammaire métastasé après un traitement préliminaire au tamoxifène (à titre d'adjuvant ou lors d'un stade avancé de la maladie), l'exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l'acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l'exémestane était de 15,0% contre 12,4% pour l'acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p=0,039), du temps jusqu'à l'entrée de la progression (TTP = time to progression) (20,3 contre 16,6 semaines, p=0,037) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF = time traitement failure) (16,3 contre 15,7 semaines, p=0,042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol.
• -Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d'exémestane chutent de façon pluri-exponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d'environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42.1%) et l'urine (42.2%). Après administration orale d'une dose unique d'exémestane radiomarqué, l'élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète après une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d'exémestane chutent de façon pluri-exponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d'environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42,1%) et l'urine (42,2%). Après administration orale d'une dose unique d'exémestane radiomarqué, l'élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète après une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
• -La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l'exposition systémique à l'exémestane après une dose unique d'exémestane était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l'être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu'à huit fois la dose recommandée.
• +La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (CLCR 10–30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l'exposition systémique à l'exémestane après une dose unique d'exémestane était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l'être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu'à huit fois la dose recommandée.
• -La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d'exémestane, l'exposition systémique chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique était 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s'attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l'insuffisance rénale.
• +La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d'exémestane, l'exposition systémique chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique était 2–3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s'attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l'insuffisance rénale.
• -L'administration de plus de 4 mg d'exémestane par kg et par jour a provoqué chez le rat des augmentations de la taille du placenta, des troubles lors de la mise bas (dystocie) ainsi qu'un allongement de la durée de gestation. Les mêmes doses ont en outre provoqué une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de foetus vivants, une réduction du poids foetal et un retard de l'ossification. L'utilisation d'exémestane chez le rat à une posologie de 50 mg/kg/jour pendant l'organogenèse a augmenté également le nombre de résorptions foetales. A ce jour, aucun indice suggérant l'existence d'un effet tératogène pour des doses pouvant aller jusqu'à 810 mg/kg/jour n'a été constaté. Chez le lapin, l'administration d'exémestane à des doses de 270 mg/kg/jour pendant l'organogenèse a provoqué des avortements spontanés et une augmentation du nombre de résorptions ainsi qu'une réduction du poids corporel des foetus. Ici également, aucun indice suggérant une tératogénicité n'existe.
• +Dans des études de reproduction chez des rats et des lapins, l'exémestane était embryotoxique, fœtotoxique et abortif. Lors de l'utilisation d'exémestane chez des rats, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au 15e ou 20e jour de gestation, avec reprise pour les 21 jours d'allaitement, une augmentation du poids du placenta a été constatée à partir d'une dose de 4 mg/kg/jour. Des doses à partir de 20 mg/kg/jour ont également eu pour effet une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de fœtus vivants, une réduction du poids fœtal, un retard de l'ossification, un allongement de la durée de gestation ainsi qu'une mise bas anormale ou difficile. L'utilisation d'exémestane chez le lapin pendant l'organogenèse à une dose de 90 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids du placenta. A une dose de 270 mg/kg/jour et en présence d'une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une augmentation de la résorption et une réduction du poids fœtal ont également été constatés. L'utilisation d'exémestane chez des rates ou des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à une dose de 810 et 270 mg/kg/jour respectivement, n'a pas entraîné de malformations.
• -Exémestane Sandoz à 25 mg: 15, 30 ou 90 Dragées [B]
• +Exémestane Sandoz 25 à 25 mg: 15, 30 ou 90 Dragées [B]
• -Janvier 2015.
• +Août 2017.