• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Exemestan (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion).
• -Hilfsstoffe
• -Mannitolum, Hypromelloseum, Crospovidonum, Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Silicia colloidalis anhydrica.
• -Ãœberzug: Carmellosum natricum, Maltodextrinum, Glucosum monohydricum, Titanii dioxidum (E171), Acidum stearicum, Ferrii oxidum (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 25 mg Exemestan.
• -25 mg Filmtablette: Rund, bikonvex, mit Prägung «E9MT» auf einer und «25» auf der anderen Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit invasivem frühem Mammakarzinom, welche Östrogen- oder Progesteronrezeptor-positiv oder von unbekanntem Rezeptorstatus sind, nach mindestens zwei Jahren initialer adjuvanter Tamoxifen-Therapie.
• -Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung.
• -Exemestan Mylan ist auch angezeigt als Hormonbehandlung der dritten Wahl des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter einer Behandlung mit Antiöstrogenen, nicht-steroidalen Aromatasehemmern oder Gestagenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung von Exemestan Mylan beträgt 1 Filmtablette à 25 mg 1× täglich. Die Einnahme sollte nach einer Mahlzeit immer ungefähr zur selben Tageszeit erfolgen.
• -Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Mylan solange fortgeführt werden, bis eine 5-jährige adjuvante Hormontherapie vollendet ist oder bis ein Wiederauftreten eines Tumors erfolgt.
• -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Mylan solange erfolgen, bis eine Tumorprogression offensichtlich ist.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei mässiger bis schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CLKR] 10-30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Exemestan ist nicht zur Anwendung in der Pädiatrie bestimmt.
• -Kontraindikationen
• -Exemestan Mylan ist kontraindiziert bei
• -·Frauen mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe;
• -·Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus;
• -·schwangeren oder stillenden Frauen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus zweifelhaft scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Oestradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
• -Exemestan sollte nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan aufheben würden.
• -Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (CLKR <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Exemestan verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung, daher kann eine Reduktion der Knochendichte erwartet werden. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Exemestan Mylan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte (BMD, Bone Mineral Density) mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Vor Wechseln der Behandlung von Tamoxifen auf einen Aromatasehemmer ist die BMD zu bestimmen. Bei normaler BMD wird eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D im Rahmen der Ernährung oder in Form von Substitution empfohlen. Bei Patienten mit Osteopenie sollte zusätzlich die BMD alle 1-2 Jahre kontrolliert werden, bei Patienten mit Osteoporose sollte eine Zusatztherapie mit Biphosphonaten erfolgen.
• -Eine routinemässige Bestimmung der Spiegel von 25-Hydroxy-Vitamin-D sollte wegen der hohen Verbreitung von schweren Mangelerscheinungen bei Frauen mit einem frühen Mammakarzinom (EBC, early breast cancer) vor dem Beginn der Behandlung mit einem Aromatasehemmer in Erwägung gezogen werden. Frauen mit einem Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten.
• -Eine höhere Zahl an Myokardinfarkten wurde unter Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms beobachtet. Gegenwärtig kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich um einen Zufallsbefund handelt.
• -Interaktionen
• -In-vitro wurde nachgewiesen, dass Exemestan durch CYP3A4 und Aldoketoreduktasen metabolisiert wird und keines der wichtigen CYP-Isoenzyme hemmt. In einer Interaktionsstudie mit Ketokonazol (CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan. In einer Interaktionsstudie mit Rifampicin (einem potenten CYP3A4-Induktor) zeigte sich eine signifikante Reduktion der AUC und der Cmax von Exemestan. Dies hatte jedoch auf die Wirkung von Exemestan (Senkung des Östrogenspiegels) keinen Einfluss. Eine Dosisanpassung ist daher nicht notwendig.
• -Östrogenhaltige Präparate können die pharmakologische Wirkung von Exemestan Mylan aufheben.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exemestan in der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben schädigende Effekte auf den Fötus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Exemestan Mylan ist nur zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause bestimmt und daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
• -Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch übergeht. Exemestan Mylan darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Exemestan wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Lenken eines Fahrzeugs erforderlichen physischen und/oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt werden können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Hitzewallungen (21.8%), Gelenkschmerzen (17.6%) und Müdigkeit (16.3%). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom traten am häufigsten Erhöhungen von Leberwerten (0.7-34.6%), Hitzewallungen (15.8-31.1%), Ãœbelkeit (14.2-26.2%) und Müdigkeit (9.5-24.4%) auf. Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse in Studien betrug 7.4% bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und 2.8% bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom.
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden (z.B. Hitzewallungen).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% - <10%), gelegentlich (≥0.1% - <1%), selten (≥0.01% - <0.1%).
• -Störungen des Immunsystems
• -Post-Marketing Erfahrung: Gelegentlich Fälle von Ãœberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gesteigerter Appetit, Anorexia.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Depressionen (6.2-13.3%), Schlafstörungen (10.5-12.9%).
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (9.5-13.6%), Schwindel (8.4-11.5%).
• -Häufig: Karpaltunnel-Syndrom.
• -Post-Marketing Erfahrung: häufige Fälle von Parästhesie.
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15.8-31.1%).
• -Häufig: Hypertonie.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Atemnot.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (8.9-26.2%), abdominale Schmerzen (6.2-10.3%).
• -Häufig: Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.
• -Leber
• -Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1.1-32.3%), Hyperbilirubinämie (1.7-12.8%), erhöhte alkalische Phosphatase (0.7-34.6%).
• -Selten: Hepatitis einschliesslich cholestatische Hepatitis.
• -Haut
• -Sehr häufig: Verstärktes Schwitzen (7.8-12%).
• -Häufig: Hautausschlag, Alopecia.
• -Post-Marketing Erfahrung: häufige Fälle von Urtikaria, Pruritus. Seltene Fälle von akuter generalisierter exanthematöser Pustulosis.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Gelenks- und Skelettmuskelschmerzen (einschliesslich Arthralgie (4.8-17.6%), und weniger häufig Rückenschmerzen (4.6-10.5%), Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteife).
• -Häufig: Knochenfraktur, Osteoporose.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Gelegentlich: Vaginale Blutung.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (9.5-24.4%), Schmerzen (1.3-16.4%).
• -Häufig: Periphere Ödeme.
• -Bei knapp 20% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ist unter Exemestan ein gelegentlicher Rückgang der Lymphozyten beobachtet worden, besonders bei Patientinnen mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Dieser Effekt wurde bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom nicht beobachtet.
• -Ãœberdosierung
• -Erfahrungen mit Ãœberdosierungen liegen nicht vor. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte die Patientin engmaschig kontrolliert und falls nötig symptomatisch behandelt werden. In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg gegeben, entsprechend einer gleichzeitigen Einnahme von 48 Tabletten, wobei keine relevante Toxizität beobachtet wurde.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BG06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Exemestan (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion), der Wirkstoff von Exemestan Mylan, ist ein irreversibler, steroidaler Aromataseinaktivator, der in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion ähnlich ist.
• -Der Östrogenentzug stellt eine hoch wirksame und selektive Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Bei Frauen nach der Menopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt.
• -Die Wirkung von Exemestan Mylan beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
• -Exemestan Mylan hat keine gestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich durch das 17-Hydroxy-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen (≥400 mg) beobachtet. Eine Unterdrückung der Steroidsynthese der Nebennierenrinde wurde nicht beobachtet. Es ist nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren.
• -Eine leichte dosisunabhängige Erhöhung der Serumspiegel für LH und FSH ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückkoppelung mit der Hypophyse, die durch das Absinken des Östrogenspiegels zur Sekretion von Gonadotropinen bei postmenopausalen Frauen stimuliert wird.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms
• -In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2 – 3 jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2 – 3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
• -Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Ãœberleben (disease free survival) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67, 0.88); p= 0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71 – 1.02); p = 0.07; nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75, 0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77, 1.02); p=0.08972).
• -Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie war die Inzidenz für Frakturen während der Behandlung über 30 Monate bei Patienten unter Exemestan höher verglichen mit Tamoxifen (4.5% vs. 3.3%, p= 0.038).
• -Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
• -In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Ãœberlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p= 0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
• +Composition
• +Principe actif:
• +Exemestanum (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione).
• +Excipients:
• +Mannitolum, Hypromellosum, Crospovidonum, Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
• +Enrobage: Carmellosum natricum, Maltodextrinum, Glucosum monohydricum, Titanii dioxidum (E171), Acidum stearicum, Ferrii oxidum (E172).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 25 mg d'exémestane.
• +Comprimés pelliculés de 25 mg: ronde, biconvexe, avec l'inscription «E9MT» sur une face et «25» sur l'autre.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement adjuvant des femmes ménopausées avec cancer du sein invasif précoce, qui présentent des récepteurs positifs aux estrogènes ou la progestérone ou dont l'état des récepteurs est inconnu, après au minimum 2 ans de traitement initial adjuvant par le tamoxifène.
• +Traitement du carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par des antiestrogènes.
• +Exemestan Mylan est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée d'Exemestan Mylan est d'une comprimés pelliculés à 25 mg 1 fois par jour. Les comprimés pelliculés se prennent après un repas, chaque jour plus ou moins à la même heure. Le traitement par Exemestan Mylan sera poursuivi chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce jusqu'à la fin d'un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu'à la réapparition d'un cancer.
• +Chez les patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le traitement par Exemestan Mylan sera poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la tumeur soit évidente.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLCR] 10-30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal ([CLCR] <10 ml/min).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la patiente âgée.
• +L'exémestane n'est pas destiné pour l'utilisation en pédiatrie.
• +Contre-indications
• +Exemestan Mylan est contre-indiqué chez
• +·la femme présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients;
• +·la femme présentant un équilibre hormonal de préménopause;
• +·la femme enceinte ou qui allaite.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant le début du traitement, les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol doivent être déterminés chez les patientes dont le statut ménopausique semble douteux, afin de confirmer la ménopause.
• +L'exémestane ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant des estrogènes, car ceux-ci annulent l'effet pharmacologique de l'exémestane.
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal (CLCR <10 ml/min).
• +L'exémestane provoque une baisse marquée des estrogènes. Une diminution de la densité osseuse peut donc être attendue. Chez les femmes souffrant d'ostéoporose ou chez celles à risque d'ostéoporose, la densité osseuse (DMO, densité minérale osseuse) sera mesurée par densitométrie osseuse au début d'un traitement adjuvant par Exemestan Mylan ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, une prévention ou un traitement de l'ostéoporose seront initiés et surveillés attentivement.
• +La DMO doit être déterminée avant de substituer un inhibiteur de l'aromatase à un traitement par le tamoxifène. Si la DMO est normale, il est recommandé d'effectuer une prophylaxie de l'ostéoporose par un apport alimentaire de calcium et de vitamine D ou par des produits de substitution. Chez les patients souffrant d'ostéopénie, la DMO devrait en outre être contrôlée à des intervalles de 1 à 2 ans; chez les patients atteints d'ostéoporose, il faut instaurer un traitement additionnel par des biphosphonates.
• +Une détermination routinière du taux de 25hydroxyvitamine D devrait être envisagée avant le début d'un traitement par un inhibiteur de l'aromatase car les carences sévères sont très répandues chez les femmes présentant un carcinome mammaire précoce (EBC, early breast cancer). Les femmes présentant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.
• +Un taux plus élevé d'infarctus du myocarde a été observé sous exémestane par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce. A l'heure actuelle, on ne peut pas exclure qu'il s'agisse d'un résultat dû au hasard.
• +Interactions
• +Des études in vitro ont montré que l'exémestane est métabolisé par le CYP3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome. Dans une étude d'interaction avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Exemestan Mylan n'a été observé. Dans une étude d'interaction avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), une diminution significative de l'AUC et de la Cmax de l'exémestane a été observée, sans que l'effet de l'exémestane (baisse du taux d'estrogènes) soit influencé. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Les préparations contenant des estrogènes peuvent annuler l'effet pharmacologique d'Exemestan Mylan.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune donnée clinique sur l'utilisation d'exémestane pendant la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont démontré des effets nuisibles sur le fÅ“tus (voir «Données précliniques»). Exemestan Mylan est destiné uniquement pour le traitement de la femme ménopausée. C'est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +On ignore si l'exémestane passe dans le lait maternel. Exemestan Mylan ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Une obnubilation, une somnolence, une asthénie et des vertiges ont été rapportés en relation avec l'utilisation d'Exemestan Mylan. Les patientes doivent être averties que leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire un véhicule peuvent être altérées.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes avec un cancer du sein précoce étaient bouffées de chaleur (21.8%), douleurs articulaires (17.6%) et fatigue (16.3%). Chez les patientes avec un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: élévation des valeurs hépatiques (0.7-34.6%), bouffées de chaleur (15.8-31.1%), nausée (14.2-26.2%) et fatigue (9.5-24.4%). Dans les études, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables était de 7.4% chez les patientes avec un cancer du sein précoce et de 2.8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
• +La plupart des effets indésirables sont imputables à la privation en estrogènes (par ex. bouffées de chaleur).
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% - <10%), occasionnels (≥0.1% - <1%), rares (≥0.01% - <0.1%).
• +Affections du système immunitaire
• +Expérience post-marketing: cas occasionnels d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: augmentation de l'appétit, anorexie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: dépressions (6.2-13.3%), troubles du sommeil (10.5-12.9%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (9.5-13.6%), vertiges (8.4-11.5%).
• +Fréquent: syndrome du canal carpien.
• +Expérience post-marketing: cas fréquents de paresthésies.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (15.8-31.1%).
• +Fréquent: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: détresse respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausée (8.9-26.2%), douleurs abdominales (6.2-10.3%).
• +Fréquent: vomissement, constipation, diarrhée, dyspepsie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: augmentation des transaminases (1.1-32.3%), hyperbilirubinémie (1.7-12.8%), élévation des phosphatases alcalines (0.7-34.6%).
• +Rare: hépatite, y compris hépatite cholestatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: sudation accrue (7.8-12%).
• +Fréquent: éruption cutanée, alopécie.
• +Expérience post-marketing: fréquents cas d'urticaire, prurit. Rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris arthralgies (4.8-17.6%) et, moins fréquemment, dorsalgies (4.6-10.5%), douleurs articulaires, ostéoarthrite, arthrite, myalgies et raideur articulaire).
• +Fréquent: fracture osseuse, ostéoporose.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: saignements vaginaux.
• +Troubles généraux
• +Très fréquent: fatigue (9.5-24.4%), douleurs (1.3-16.4%).
• +Fréquent: Å“dèmes périphériques.
• +Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé sous exémestane, surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n'était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation significative des infections virales n'a été observée. Cet effet n'a pas été observé chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce.
• +Surdosage
• +On ne dispose d'aucune expérience relative aux surdosages. Dans le cas d'un surdosage, la patiente devra faire l'objet d'un contrôle étroit, et, le cas échéant, bénéficier d'un traitement symptomatique. Dans le cadre d'études cliniques, des doses uniques, pouvant aller jusqu'à 1200 mg, correspondant à la prise simultanée de 48 comprimés, ont été administrées, sans qu'une toxicité importante n'ait été observée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BG06
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione), le principe actif d'Exemestan Mylan, est un inactivateur stéroïdien irréversible de l'aromatase et ressemble par sa structure au substrat naturel, l'androstènedione.
• +La privation en estrogènes représente un traitement hautement efficace et sélectif chez les femmes ménopausées atteintes d'un carcinome mammaire hormono-dépendant. Chez les femmes ménopausées, la synthèse primaire des estrogènes a lieu dans les tissus périphériques. Les androgènes y sont transformés en estrogènes par l'enzyme aromatase.
• +L'action d'Exemestan Mylan repose sur une liaison irréversible au centre actif de l'aromatase, ce qui conduit à l'inactivation de l'aromatase. La preuve a été faite que les concentrations sériques d'estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative en commençant par 5 mg d'Exemestan Mylan, jusqu'à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L'administration quotidienne de 25 mg a réduit l'activité totale de l'aromatase d'environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein.
• +Exemestan Mylan n'exerce aucun effet progestatif ou estrogénique. Une légère activité androgénique a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg), vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy. Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n'a été observée. Il n'est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes.
• +Une légère augmentation indépendante de la dose des taux sériques de LH et de FSH est vraisemblablement le résultat d'un rétrocontrôle par l'hypophyse, qui, chez les femmes ménopausées, est stimulée par la baisse des taux estrogéniques et sécrète des gonadotrophines.
• +Efficacité clinique
• +Traitement adjuvant du cancer du sein précoce
• +Une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle (Intergroup Exemestane Study [IES]) a inclus 4724 femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les Å“strogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2-3 ans par tamoxifène. Elles ont été traitées par Exemestan Mylan (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2-3 ans jusqu'à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
• +Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie (disease free survival, DFS), caractérisée par un rapport des risques (hazard ratio) de 0.76 (IC à 95% 0.67; 0.88); p=0.00015. En termes de survie globale (overall survival, OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès (hazard ratio 0.85; (IC à 95% 0.71; 1.02); p=0.07); après 87 mois, l'hazard ratio était de 0.84 pour la DFS (IC à 95% 0.75; 0.94); p=0.002 et, en termes d'OS, 373 décès contre 420 ont été observés (hazard ratio 0.89 (IC à 95% 0.77; 1.02); p=0.08972).
• +Les résultats d'une sous-étude portant sur les os ont indiqué une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par Exemestan Mylan. Il est apparu dans l'étude principale que l'incidence des fractures mesurée chez les patients traités sur plus de 30 mois par Exemestan Mylan était plus élevée que celle observée avec le tamoxifène (4.5% vs 3.3%, p = 0.038).
• +Traitement du cancer du sein avancé
• +Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane) présentant une progression du carcinome mammaire métastasé après un traitement préliminaire au tamoxifène (à titre d'adjuvant ou lors d'un stade avancé de la maladie), l'exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l'acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l'exémestane était de 15.0% contre 12.4% pour l'acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p=0.039), du temps jusqu'à l'entrée de la progression (TTP = time to progression) (20.3 contre 16.6 semaines, p=0.037) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF = time traitement failure) (16.3 contre 15.7 semaines, p=0.042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique varie linéairement en fonction de la dose. Après administration journalière répétée de 25 mg, les concentrations plasmatiques du médicament sous forme inchangée étaient légèrement plus basses qu'après une dose unique.
• -Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein «First-pass»-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• +Après administration orale, l'absorption de l'exémestane est rapide et s'élève à 42% au moins. Il existe un effet de premier passage. Lors d'une dose unique postprandiale de 25 mg, les pics plasmatiques moyens de 18 ng/ml sont atteints 2 heures après l'administration. En cas de prise simultanée d'un repas riche en lipides, l'absorption s'intensifie et les concentrations plasmatiques peuvent augmenter de 40%.
• -Exemestan hat ein grosses Verteilungsvolumen und wird extensiv in die peripheren Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90% (hydrophobe Bindung) und die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Gesamtkonzentration. Die Verteilung von Exemestan und seinen Metaboliten in die Blutzellen ist vernachlässigbar gering.
• -Metabolismus
• -Die hepatische Clearance von Exemestan ist hoch. Die Biotransformation geschieht durch die Oxidation der Methylengruppe an Position 6 des Steroidgrundgerüstes über das CYP3A4-Isoenzym und/oder durch die Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch die Aldoketoreduktasen.
• -In der Folge entstehen viele sekundäre Metaboliten, jeder für sich macht einen geringen Betrag der Gesamtdosis aus. Die Metaboliten sind hinsichtlich der Hemmung der Aromataseaktivität entweder inaktiv oder weniger aktiv als die Muttersubstanz.
• +L'exémestane possède un grand volume de distribution et est largement distribué dans les tissus périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 90% environ (liaison hydrophobe) et la fraction liée ne dépend pas de la concentration totale. La distribution d'exémestane et de ses métabolites dans les cellules sanguines est négligeable.
• +Métabolisme
• +La clairance hépatique de l'exémestane est élevée. La biotransformation a lieu par oxydation du groupe méthylène en position 6 du cycle stéroïde par l'isoenzyme CYP 3A4 et/ou par réduction du groupe 17-céto par les aldocétoréductases.
• +Par la suite, de nombreux métabolites secondaires se forment, chacun d'eux constituant une petite partie de la dose totale. L'activité des métabolites sur l'inhibition de l'activité de l'aromatase est soit nulle, soit plus faible que celle de la substance mère.
• -Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter
• -Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exemestanexposition und dem Alter der Patientinnen beobachtet werden.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exposition durch Exemestan nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu achtfach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• -Leberinsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames Test), an V79 Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Die klastogene Wirkung von Exemestan auf die Lymphozyten in vitro ist in zwei Studien unter in vivo Bedingungen nicht beobachtet worden.
• -Reproduktionstoxikologie
• -In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen war Exemestan embryotoxisch, fetotoxisch und abortiv. Die Anwendung von Exemestan bei Ratten ab 14 Tagen vor der Verpaarung bis entweder Tag 15 oder 20 der Trächtigkeit mit Wiederaufnahme für die 21 Tagen des Säugens wurde ab einer Dosis von 4 mg/kg/Tag eine Zunahme des Plazentagewichts festgestellt. Dosen ab 20 mg/kg/Tag bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Feten, eine Reduktion des Fetalgewichtes, eine verzögerte Ossifikation, eine verlängerte Trächtigkeit sowie eine abnorme oder schwierige Geburt. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag führte zu einer Verringerung des Plazentagewichts. Bei 270 mg/kg/Tag und bestehender mütterlicher Toxizität wurden ausserdem Spontanaborte, vermehrte Resorptionen und eine Verringerung des Fetalgewichtes festgestellt. Die Anwendung von Exemestan bei trächtigen Ratten oder Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von jeweils 810 und 270 mg/kg/Tag führte nicht zu Fehlbildungen.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Keine bekannt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nicht länger als bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d'exémestane chutent de façon pluri-exponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d'environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42.1%) et l'urine (42.2%). Après administration orale d'une dose unique d'exémestane radiomarqué, l'élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète après une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées
• +Aucune relation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des patientes n'a été observée.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l'exposition systémique à l'exémestane après une dose unique d'exémestane était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l'être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu'à huit fois la dose recommandée.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d'Exemestan Mylan, l'exposition systémique chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique était 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s'attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l'insuffisance rénale.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +L'exémestane n'était pas génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de Hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. L'effet clastogène de l'exémestane sur les lymphocytes in vitro n'a pas été observé dans deux études in vivo.
• +Toxicologie sur la reproduction
• +Dans des études de reproduction chez des rats et des lapins, l'exémestane était embryotoxique, fÅ“totoxique et abortif. Lors de l'utilisation d'exémestane chez des rats, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au 15e ou 20e jour de gestation, avec reprise pour les 21 jours d'allaitement, une augmentation du poids du placenta a été constatée à partir d'une dose de 4 mg/kg/jour. Des doses à partir de 20 mg/kg/jour ont également eu pour effet une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de fÅ“tus vivants, une réduction du poids fÅ“tal, un retard de l'ossification, un allongement de la durée de gestation ainsi qu'une mise bas anormale ou difficile. L'utilisation d'exémestane chez le lapin pendant l'organogenèse à une dose de 90 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids du placenta. A une dose de 270 mg/kg/jour et en présence d'une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une augmentation de la résorption et une réduction du poids fÅ“tal ont également été constatés. L'utilisation d'exémestane chez des rates ou des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à une dose de 810 et 270 mg/kg/jour respectivement, n'a pas entraîné de malformations.
• +Carcinogénicité
• +Aucune tumeur en relation entre le traitement n'a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez le rat femelle. L'étude a été interrompue chez le rat mâle à la semaine 92 à la suite de décès précoces liés à une néphropathie chronique. Une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez la souris des deux sexes à des doses moyennes et élevées (150 et 450 mg/kg/jour). Cette observation pourrait être en relation avec une induction des enzymes hépatiques microsomiales. Cet effet a été observé uniquement chez la souris et non dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires du rein a été observée chez la souris mâle à des doses élevées (450 mg/kg/jour). Cette modification est spécifique à l'espèce et au sexe et a été observée à une exposition 63 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Aucun des effets mentionnés n'a de pertinence clinique lors du traitement de patientes par l'exémestane.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune connue.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2017.
• -[Version 100 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2017.
• +[Version 101 F]