• -La posologie est de 1000 mg par jour en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• +La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour) en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• - 10 mg/kg deux fois par jour 30 mg/kg deux fois par jour
• + 10 mg/kg deux fois par jour 30 mg/kg deux fois par jour
• -·Un flacon de 300 ml avec une pipette doseuse de 10 ml avec intervalles de graduation de 0,25 ml (correspondant à 25 mg).
• +·Un flacon de 300 ml avec une pipette doseuse de 10 ml avec intervalles de graduation de 0.25 ml (correspondant à 25 mg).
• -Retourner le flacon dans le bon sens. Retirer la pipette doseuse de l'adaptateur.
• +Retourner le flacon dans le bon sens. Retirer la pipette doseuse de l'adaptateur.
• -Fermer le flacon avec le bouchon.
• +Fermer le flacon avec le bouchon.
• -Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois et plus de prise ont cependant aussi été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant aussi été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• -In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 chez l'homme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque et il n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes humains.
• +In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 chez l'homme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiraceétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.
• -Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles le lévétiracétam a été employé en association avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.
• -Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. L'incidence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• -Au cours d'un traitement en monothérapie de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• +Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d’études dans lesquelles le lévétiracétam a été employé avec d’autres antiépileptiques. C’est pourquoi l’attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n’était pas toujours possible.
• +Les données sur la sécurité d’emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l’apparition d’effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l’asthénie et l’étourdissement. L’analyse récapitulative des données sur la sécurité d’emploi et la tolérance n’a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Au cours d’un traitement en monothérapie de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• -Une étude menée sur des adultes et des enfants (4 à 65 ans) atteints d'épilepsie idiopathique généralisée accompagnée de crises tonico-cloniques primaires généralisées a montré que 39,2% des patients du groupe traités par lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe traités par placebo présentaient des effets indésirables liés au traitement. L'effet indésirable le plus fréquent était la fatigue.
• +Une étude menée sur des adultes et des enfants (4 à 65 ans) atteints d’épilepsie idiopathique généralisée accompagnée de crises tonico-cloniques primaires généralisées a montré que 39,2 % des patients du groupe traités par lévétiracétam et 29,8 % des patients du groupe traités par placebo présentaient des effets indésirables liés au traitement. L’effet indésirable le plus fréquent était la fatigue.
• -Une étude menée auprès d'enfants (4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo présentaient des effets indésirables; 0%, resp. 1,0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam, resp. du groupe placebo présentaient des effets indésirables sévères.
• -Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l'hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et des céphalées.
• -En outre, des symptômes psychopathologiques tels que l'agitation, une dépersonnalisation, des mouvements réflexes (hyperkinésie), des troubles de la personnalité ont été rapportés. De tels événements comportementaux et psychopathologiques sont survenus plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• -Dans une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur la sécurité dans la population pédiatrique qui jugeait de la «non-infériorité», les effets cognitifs et neurophychologiques du lévétiracétam sur les enfants de 4 à 16 ans souffrant de crises partielles ont été déterminés. Par comparaison avec le placebo, le lévétiracétam était équivalent sur le plan de la différence par rapport aux valeurs initiales de «l'échelle R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per-protocol». Les résultats relatifs au comportement et à l'affectivité indiquent que le comportement agressif s'est détérioré chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été obtenu dans des conditions standardisées et par l'utilisation d'une échelle de mesure validée (CBCL – Aschenbach Child Behavior Checklist). Toutefois, les participants à l'étude qui ont pris du lévétiracétam pendant l'étude de suivi au long cours n'ont montré en moyenne aucune détérioration du comportement et de l'affectivité; les résultats d'un comportement agressif en particulier n'étaient pas plus mauvais que les valeurs initiales.
• -Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:
• -Très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100, <1/10); peu fréquent: (≥1/1'000, <1/100); rare: (≥1/10'000, <1/1'000); très rare: (<1/10'000), cas isolés inclus.
• +Une étude menée auprès d’enfants (4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo présentaient des effets indésirables; 0 %, resp. 1,0 % des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam, resp. du groupe placebo présentaient des effets indésirables sévères.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l’hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l’agitation, l’asthénie, l’anorexie et des céphalées.
• +En outre, des symptômes psychopathologiques tels que l’agitation, une dépersonnalisation, des mouvements réflexes (hyperkinésie), des troubles de la personnalité ont été rapportés. De tels événements comportementaux et psychopathologiques sont survenus plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• +Dans une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur la sécurité dans la population pédiatrique qui jugeait de la «non-infériorité», les effets cognitifs et neurophychologiques du lévétiracétam sur les enfants de 4 à 16 ans souffrant de crises partielles ont été déterminés. Par comparaison avec le placebo, le lévétiracétam était équivalent sur le plan de la différence par rapport aux valeurs initiales de «l’échelle R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per-protocol». Les résultats relatifs au comportement et à l’affectivité indiquent que le comportement agressif s’est détérioré chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été obtenu dans des conditions standardisées et par l’utilisation d’une échelle de mesure validée (CBCL – Aschenbach Child Behavior Checklist). Toutefois, les participants à l’étude qui ont pris du lévétiracétam pendant l’étude de suivi au long cours n’ont montré en moyenne aucune détérioration du comportement et de l’affectivité; les résultats d’un comportement agressif en particulier n’étaient pas plus mauvais que les valeurs initiales.
• +Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe d’organes et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:
• +très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.
• -Infections et infestations
• -Fréquent: infection, rhinopharyngite.
• +Infections et affections parasitaires
• +Très fréquent: rhinopharyngite.
• +Rare: infection.
• +
• -Fréquent: thrombocytopénie.
• +Peu fréquent: thrombocytopénie.
• -Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»); réactions anaphylactiques.
• +Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
• -Fréquent: anorexie, prise de poids.
• +Fréquent: anorexie.
• +Peu fréquent: prise de poids.
• -Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, troubles de la personnalité, réflexion anormale.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide.
• +Fréquent: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.
• +Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.
• +Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.
• +Expérience après commercialisation: trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.
• -Très fréquent: somnolence (5,1–16,8%).
• -Fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.
• -Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche.
• +Très fréquent: somnolence, céphalée.
• +Fréquent: convulsion, étourdissement, tremblement, troubles de l'équilibre.
• +Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire.
• +Rare: hyperkinésie.
• +Expérience après commercialisation: choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche.
• -Fréquent: diplopie, vision trouble.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquent: vertiges.
• +Peu fréquent: diplopie, vision trouble.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vertige.
• -Fréquent: éruption cutanée, eczéma, prurit.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquent: myalgie.
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Peu fréquent: eczéma, prurit.
• +Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Peu fréquent: myalgie.
• -Très fréquent: asthénie (1,3–11,5%), fatigue (7,7–10,1%).
• +Fréquent: asthénie, fatigue.
• -Fréquent: blessures.
• +Peu fréquent: blessures.
• -Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
• +Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.
• -Elimination
• +Élimination
• -Décembre 2017.
• -Numéro de version interne: 8.1
• +Décembre 2018.
• +Numéro de version interne: 9.1