• -Le traitement devrait être instauré avec 2× 250 mg/jour et augmenté après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• +Le traitement devrait être instauré avec 2× 250 mg/jour et, après 2 semaines, la dose sera augmentée à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• -En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La dose efficace la plus faible sera utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de ≥40 kg est la même que chez l'adulte.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La dose efficace la plus faible sera utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de >40 kg est la même que chez l'adulte.
• -10 kg1 100 mg (1 ml) deux fois par jour 300 mg (3 ml) deux fois par jour
• -15 kg1 150 mg (1.5 ml) deux fois par jour 450 mg (4.5 ml) deux fois par jour
• -20 kg1 200 mg (2 ml) deux fois par jour 600 mg (6 ml) deux fois par jour
• +10 kg(1) 100 mg (1 ml) deux fois par jour 300 mg (3 ml) deux fois par jour
• +15 kg(1) 150 mg (1.5 ml) deux fois par jour 450 mg (4.5 ml) deux fois par jour
• +20 kg(1) 200 mg (2 ml) deux fois par jour 600 mg (6 ml) deux fois par jour
• -plus de 40 kg2 500 mg (5 ml) deux fois par jour 1500 mg (15 ml) deux fois par jour
• +plus de 40 kg(2) 500 mg (5 ml) deux fois par jour 1500 mg (15 ml) deux fois par jour
• -1 Chez les enfants jusqu'à 20 kg, il est préférable de débuter le traitement avec la solution buvable Levetiracetam-Mepha.
• -2 La posologie chez les enfants et les adolescents à partir de 40 kg correspond à celle des adultes.
• +(1) Chez les enfants jusqu'à 20 kg, il est préférable de débuter le traitement avec la solution buvable Levetiracetam-Mepha.
• +(2) La posologie chez les enfants et les adolescents à partir de 40 kg correspond à celle des adultes.
• -CLcr (ml/min.) = [(140-âge (années)] × poids (kg): [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme).
• +CLcr (ml/min) = [(140-âge (années)] × poids (kg) : 72× créatinine sérique (mg/dl) (× 0,85 pour la femme)
• -CLcr (ml/min./1,73 m²) = CLcr (ml/min.): SC Patient (m²) × 1,73.
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m²) × 1,73.
• -Fonction rénale Clairance de la créatinine (ml/min./1,73 m²) Dose d'entretien et fréquence
• +Fonction rénale Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) Dose d'entretien et fréquence
• -La CLcr en ml/min./1,73 m2 peut être déterminée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante (formule de Schwartz) pour les adolescents et les enfants:
• -CLcr (ml/min./1,73 m2) = taille (cm) × ks : créatinine sérique (mg/dl).
• +La CLcr en ml/min/1,73 m2 peut être déterminée sur la base de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante (formule de Schwartz) pour les adolescents et les enfants:
• +CLcr (ml/min/1,73 m2) = taille (cm) x ks : créatinine sérique (mg/dl)
• -Patients sous dialyse - 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 1×/jour 1 2
• +Patients sous dialyse - 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 1×/jour (1) (2)
• -1 Le premier jour du traitement par lévétiracétam, une dose initiale de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée.
• -2 Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
• +(1) Le premier jour du traitement par lévétiracétam, une dose initiale de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée.
• +(2) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
• -Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien journalière est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min./1,73 m2.
• +Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien journalière est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
• -Ouvrir le flacon: appuyer sur le bouchon et le tourner dans le sens opposé des aiguilles d'une montre (figure 1). (image)
• -Insérer l'adaptateur de la pipette doseuse dans le col du flacon (figure 2). S'assurer qu'il soit bien fixé. L'adaptateur reste dans le col du flacon. Prendre la pipette doseuse et la mettre dans l'ouverture de l'adaptateur (figure 2). (image)
• +Ouvrir le flacon: appuyer sur le bouchon et tournez-le dans le sens opposé des aiguilles d'une montre (figure 1). (image)
• +Insérez l'adaptateur de la pipette doseuse dans le col du flacon (figure 2). S'assurer qu'il soit bien fixé. L'adaptateur reste dans le col du flacon. Prendre la pipette doseuse et la mettre dans l'ouverture de l'adaptateur (figure 2). (image)
• +Hémogramme
• +En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).
• +
• -Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois et plus de prise ont cependant aussi été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• -In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 chez l'homme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.
• -À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1'500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• +In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 chez l'homme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque et il n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes humains.
• +À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• -On ne dispose pas d'études suffisantes et fiables concernant l'utilisation du lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l'issue de la grossesse chez plus d'un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
• -Si la plupart des données n'indiquent pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d'exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d'autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres anti-épileptiques induisent un risque plus élevé d'effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Levetiracetam-Mepha ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée - selon sa combinaison - à un risque plus élevé de malformations congénitales.
• +Grossesse
• +Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par le lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec du lévétiracétam in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.
• +Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
• -Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.
• -Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• -L'interruption d'un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l'enfant à naître.
• +Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• +Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.
• -Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.
• +Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.
• -Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42,2% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• -Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»); réactions anaphylactiques.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide et suicide.
• +Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide.
• -Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie.
• +Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
• +Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang¹.
• +Description des effets indésirables sélectionnés:
• +¹ La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• -Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
• +Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises quotidiennes égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. À utiliser dans un délai de 7 mois après ouverture de la solution.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Après ouverture, la solution est à utiliser dans un délai de 7 mois.
• -Conserver Levetiracetam-Mepha dans l'emballage original, au sec et à température ambiante (15–25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, au sec et à température ambiante (15–25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• -Septembre 2016.
• -Numéro de version interne: 6.1
• +Décembre 2017.
• +Numéro de version interne: 8.1