• -Benlysta est utilisé pour réduire l'activité de la maladie chez les patients adultes atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• +Benlysta est utilisé pour réduire l'activité de la maladie chez les patients à partir de 5 ans atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) actif avec présence d'auto-anticorps sous traitement de fond.
• -Benlysta est administré sous forme de perfusion intraveineuse. La solution de perfusion doit être reconstituée et diluée avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La perfusion intraveineuse de Benlysta peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique.
• -Benlysta doit être perfusé sur une durée d'une heure (voir «Mises en garde et précautions»). Benlysta ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• +Benlysta est administré sous forme de perfusion intraveineuse. La solution de perfusion doit être reconstituée et diluée avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La perfusion intraveineuse de Benlysta peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique. Benlysta doit être perfusé sur une durée d'une heure (voir «Mises en garde et précautions»). Benlysta ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +La posologie recommandée pour les enfants à partir de 5 ans et les adolescents est de 10 mg/kg les jours 0, 14 et 28, puis de 10 mg/kg toutes les 4 semaines.
• +On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité du bélimumab pour les enfants de moins de 6 ans.
• +Instructions posologiques particulières
• -Enfants et adolescents
• -Le bélimumab n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité du bélimumab chez ce groupe de patients.
• -Les patients sous Benlysta doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions.
• -Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, de céphalée, douleur des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• -Dans les études cliniques, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalée, de fièvre, d'hypertension, de vertige et de douleur des membres). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant l'administration de Benlysta et pendant une durée appropriée par la suite.
• +Les patients sous Benlysta doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions. Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalée, douleur des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• +Dans les études cliniques, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalée, de fièvre, d'hypertension, de vertige et d'arthralgie). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant l'administration de Benlysta et pendant une durée appropriée par la suite.
• -Chez des patients LED sous traitement immunosuppresseur, notamment par le bélimumab, des cas d'infections graves avec parfois une issue fatale ont été rapportés. Les patients qui développent une infection sous Benlysta doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• +Chez des patients atteints de LED sous traitement immunosuppresseur, notamment par le bélimumab, des cas d'infections graves avec parfois une issue fatale ont été rapportés. Les patients qui développent une infection sous Benlysta doivent être surveillés étroitement et un arrêt du traitement immunosuppresseur est à considérer. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Benlysta est envisagé chez des patients ayant souffert d'infections graves ou chroniques auparavant. Le traitement par Benlysta ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement significative.
• -Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître éventuellement le risque de maladies cancéreuses. Dans les études cliniques, aucune différence du risque de maladies cancéreuses n'a été constatée entre les patients sous bélimumab et les patients sous placebo.
• +Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître éventuellement le risque de maladies cancéreuses. Dans les études cliniques, aucune différence de fréquence des maladies cancéreuses n'a été constatée entre les patients sous bélimumab et les patients sous placebo.
• -Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours précédent et pendant le traitement par Benlysta, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous Benlysta par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de laisser s'écouler un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par Benlysta.
• -Dans une étude qui portait sur la réponse à un vaccin pneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires, après 4 semaines, à différents sérotypes étaient globalement similaires chez les patients LED sous bélimumab et chez les patients LED n'ayant reçu aucun traitement au moment de la vaccination. Cette étude ne portait pas sur le maintien de la réponse au vaccin sur une période plus longue. Des données limitées suggèrent que le bélimumab n'a pas d'influence significative sur l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les patients ayant été immunisés avant de recevoir du bélimumab.
• +Aucun vaccin vivant ne doit être administré dans les 30 jours avant et pendant le traitement par Benlysta, étant donné que la sécurité clinique n'est pas établie. On ne dispose pas de données concernant la transmission secondaire d'une infection à des patients sous Benlysta par des personnes ayant été vaccinées avec un vaccin vivant. Vu son mécanisme d'action, le bélimumab pourrait influencer la réaction d'immunisation. Il convient donc d'envisager de laisser s'écouler un délai approprié entre la vaccination de rappel et le début du traitement par Benlysta.
• +Dans une étude qui portait sur la réponse à un vaccin pneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires, après 4 semaines, à différents sérotypes étaient globalement similaires chez les patients atteints de LED sous bélimumab et chez les patients atteints de LED n'ayant reçu aucun traitement au moment de la vaccination. Cette étude ne portait pas sur le maintien de la réponse au vaccin sur une période plus longue. Des données limitées suggèrent que le bélimumab n'a pas d'influence significative sur l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les patients ayant été immunisés avant de recevoir du bélimumab.
• +Aucune donnée concluante n'est disponible sur la réponse au vaccin et l'obtention d'une réaction immunitaire protectrice chez les enfants et les adolescents traités par le bélimumab.
• +Lupus érythémateux disséminé chez les enfants et les adolescents
• +Les enfants présentent plus souvent une évolution atypique de la maladie et il faut notamment s'attendre à des poussées plus sévères de la maladie. Contrairement au lupus érythémateux disséminé d'origine polygénique de l'adulte, des anomalies monogéniques du système immunitaire nécessitant un traitement ciblé spécifique peuvent être à l'origine du tableau clinique observé dans la population pédiatrique, notamment chez les enfants de moins de 12 ans. De telles anomalies génétiques doivent être recherchées chez les enfants atteints de lupus érythémateux disséminé avant d'envisager un traitement par Benlysta.
• +
• -Chez les mères allaitantes, il est recommandé d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés à Benlysta ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• +Chez les mères allaitantes traitées par Benlysta, il est recommandé d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés à Benlysta ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• +Adultes
• +
• -Très fréquent ≥1/10
• -Fréquent ≥1/100 et <1/10
• -Occasionnel ≥1/1000 et <1/100
• +Très fréquents ≥1/10
• +Fréquents ≥1/100 et <1/10
• +Occasionnels ≥1/1000 et <1/100
• -Très fréquent: Infections (70%).
• -Fréquent: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastro-entérite virale.
• +Très fréquents: Infections (70%).
• +Fréquents: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastro-entérite virale.
• -Fréquent: Leucopénie.
• +Fréquents: Leucopénie.
• -Occasionnel: Bradycardies.
• +Occasionnels: Bradycardies.
• -Fréquent: Réaction d'hypersensibilité.
• -Occasionnel: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
• +Fréquents: Réaction d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
• -Fréquent: Dépression.
• -Occasionnel: pensées suicidaires, comportement suicidaire.
• +Fréquents: Dépression.
• +Occasionnels: pensées suicidaires, comportement suicidaire.
• -Fréquent: Migraine.
• +Fréquents: Migraine.
• -Très fréquent: Nausée (15%), diarrhée (12%).
• +Très fréquents: Nausée (15%), diarrhée (12%).
• -Occasionnel: Éruption cutanée, urticaire.
• +Occasionnels: Éruption cutanée, urticaire.
• -Fréquent: Douleur des membres.
• +Fréquents: Douleur des membres.
• -Fréquent: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
• +Fréquents: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
• +Enfants et adolescents
• +Le profil d'effets indésirables chez les patients pédiatriques repose sur les données de sécurité d'une étude contrôlée versus placebo de 52 semaines, dans laquelle 53 patients atteints de LED ont reçu, en plus de leurs médications concomitantes, 10 mg/kg de Benlysta par voie intraveineuse aux jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques a correspondu à celui observé dans les études cliniques chez les adultes.
• +
• -Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament. Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux).
• +Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• +Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux).
• +Une étude réalisée auprès de 53 patients pédiatriques n'a montré aucun cas de développement d'anticorps anti-bélimumab.
• +
• -Chez les patients ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
• -Sous bélimumab, une diminution des lymphocytes B circulants, qu'il s'agisse des lymphocytes B transitionnels, naïfs et activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52. Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B autoréactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.
• -Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +Chez les patients ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par le bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
• +Sous bélimumab, une diminution des lymphocytes B circulants, qu'il s'agisse des lymphocytes B transitionnels, naïfs et activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52. Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B auto-réactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.
• +Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée avec administration intraveineuse, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dL. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• +La réponse pharmacodynamique observée dans une étude chez des patients pédiatriques a correspondu aux données constatées chez des adultes.
• +
• -Infusion intraveineuse
• -Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab administré par voie intraveineuse et dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III (1 mg vs 10 mg/kg), effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1'684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/mL]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude. Ont en outre été exclus les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, des antigènes de surface de l'hépatite B ou des anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• +Perfusion intraveineuse chez les adultes
• +Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab administré par voie intraveineuse et dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III (1 mg vs 10 mg/kg), effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/mL]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude. Ont en outre été exclus les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, des antigènes de surface de l'hépatite B ou des anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• -L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs/Caucasiens, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs/Afro-américains. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
• +L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'Est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs/Caucasiens, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs/Afro-américains. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
• -Placebo (n = 275) Bélimumab 1 mg/kg* (n = 271) Bélimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Bélimumab 1 mg/kg* (n=288) Bélimumab 10 mg/kg (n = 290)
• -SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p = 0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• +Placebo (n = 275) Bélimumab 1 mg/kg* (n = 271) Bélimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Bélimumab 1 mg/kg* (n = 288) Bélimumab 10 mg/kg (n = 290)
• +SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p = 0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p = 0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• -* La dose de 1mg/kg n'est pas autorisée.
• -Dans une analyse cumulée des deux études, le pourcentage de patients ayant reçu initialement >7,5 mg par jour de prednisone (ou équivalent) et dont la dose moyenne du corticostéroïde était réduite d'au moins 25% (à l'équivalent de ≤7,5 mg de prednisone par jour) aux semaines 40 à 52 par rapport au début de l'étude a été de 17,9% dans le groupe traité par bélimumab et de 12,3% dans le groupe sous placebo (p = 0,0451).
• +* La dose de 1 mg/kg n'est pas autorisée.
• +Dans une analyse cumulée des deux études, le pourcentage de patients ayant reçu initialement >7,5 mg par jour de prednisone (ou équivalent) et dont la dose moyenne du corticostéroïde était réduite d'au moins 25% (à l'équivalent de ≤7,5 mg de prednisone par jour) aux semaines 40 à 52 par rapport au début de l'étude a été de 17,9% dans le groupe traité par le bélimumab et de 12,3% dans le groupe sous placebo (p = 0,0451).
• +Perfusion intraveineuse chez les enfants et les adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Benlysta ont été évaluées dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (BEL114055), menée auprès de 93 patients pédiatriques atteints d'un LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients présentaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI d'au moins 6 et une positivité des auto-anticorps à l'inclusion, ce qui correspond à la définition utilisée dans les études chez l'adulte. Les patients recevaient un traitement stable du LED (traitement standard). Les critères d'inclusion et d'exclusion ont correspondu à ceux des études chez l'adulte. Les patients atteints d'une néphrite lupique active sévère, d'un lupus actif sévère du SNC, d'un déficit immunitaire primaire, d'un déficit en IgA ou d'infections aiguës ou chroniques nécessitant un traitement ont été exclus de l'étude. L'étude n'était pas conçue pour réaliser des comparaisons statistiques et toutes les données sont descriptives.
• +Cette étude a été réalisée aux USA, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L'âge médian des patients était de 15,0 ans (de 6 à 17 ans). Dans le groupe des 5 à 11 ans, 10 patients ont reçu le bélimumab et 3 patients le placebo; le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 13. Dans le groupe des 5 à 11 ans, les trois patients les plus jeunes avaient 6 et 7 ans à l'inclusion. Aucun des trois n'était un répondeur SRI à 52 semaines, et deux d'entre eux étaient traités par le bélimumab. Les autres enfants de ce groupe étaient âgés de 9 ans ou plus.
• +Dans le groupe des 12 à 17 ans (n = 79), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 20. Les sujets étaient pour la majorité de sexe féminin (94,6%).
• +Le principal critère d'efficacité était le SLE-Responder-Index (SRI) à 52 semaines, tel que décrit dans les études avec administration intraveineuse chez l'adulte. Une proportion plus importante de patients pédiatriques traités par Benlysta que de patients sous placebo a obtenu une réponse SRI. La réponse concernant les différentes composantes du critère a correspondu à la réponse SRI globale.
• +Tableau 2: Taux de réponse à la semaine 52 en pédiatrie
• +Réponse Placebo (n = 40) Benlysta 10 mg/kg (n = 53)
• +SLE-Responder-Index Odds ratio (IC à 95%) vs placebo 43,6% 52,8% 1,49 (0,64; 3,46)
• +Composantes du SLE-Responder-Index
• +Pourcentage de patients avec réduction ≥4 du score SELENA-SLEDAI Odds ratio (IC à 95%) vs placebo 43,6% 54,7% 1,62 (0,69; 3,78)
• +Pourcentage de patients sans aggravation d'après l'indice BILAG (%) Odds ratio (IC à 95%) vs placebo 61,5% 73,6% 1,96 (0,77; 4,97)
• +Pourcentage de patients sans aggravation d'après le PGA (%) Odds ratio (IC à 95%) vs placebo 66,7% 75,5% 1,70 (0,66; 4,39)
• +
• +Les patients pédiatriques traités par Benlysta 10 mg/kg ont présenté une réduction de 62% du risque de poussées sévères par rapport au groupe placebo (Hazard ratio 0,38; IC à 95%: 0,18–0,82). Parmi les patients ayant souffert d'une poussée sévère, le délai médian de survenue de la première poussée sévère a été de 82 jours dans le groupe placebo et de 159,5 jours dans le groupe Benlysta. Ceci a correspondu aux résultats des études cliniques avec administration intraveineuse menées chez l'adulte.
• +Sur la base des critères d'évaluation de la réponse lupique juvénile du Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), une proportion plus importante de patients pédiatriques traités par Benlysta que de patients sous placebo a présenté une amélioration.
• +
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'administration sous-cutanée traités ci-après se basent sur des estimations pharmacocinétiques de population tirés des données de 661 participants, dont 554 patients atteints de LED et 107 personnes en bonne santé, qui ont reçu le bélimumab par voie sous-cutanée.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'administration sous-cutanée traités ci-après se basent sur des estimations pharmacocinétiques de population tirées des données de 661 participants, dont 554 patients atteints de LED et 107 personnes en bonne santé, qui ont reçu le bélimumab par voie sous-cutanée.
• -Après administration intraveineuse, les concentrations sériques maximales (Cmax) de bélimumab sont généralement observées à la fin de la perfusion ou peu après celle-ci. La Cmax s'est élevée à 313 µg/mL à l'équilibre d'accumulation.
• -Cette valeur repose sur la simulation du profil de concentration-temps avec les valeurs typiques de paramètres du modèle pharmacocinétique de population.
• +Après administration intraveineuse, les concentrations sériques maximales (Cmax) de bélimumab sont généralement observées à la fin de la perfusion ou peu après celle-ci. La Cmax s'est élevée à 313 µg/mL à l'état d'équilibre. Cette valeur repose sur la simulation du profil de concentration-temps avec les valeurs typiques de paramètres du modèle pharmacocinétique de population.
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les immunoglobulines comme le bélimumab sont dégradés par le système réticulo-endothélial. Il est donc peu probable que les altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination du bélimumab.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bélimumab. Les immunoglobulines comme le bélimumab sont dégradées par le système réticulo-endothélial. Il est donc peu probable que les altérations de la fonction hépatique aient une influence sur l'élimination du bélimumab.
• -On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et les adolescents.
• +Les paramètres pharmacocinétiques reposent sur des estimations de paramètres individuels tirées de l'analyse pharmacocinétique de population des données de 53 participants à une étude chez des patients pédiatriques. Les expositions au bélimumab étaient comparables chez les patients atteints de LED pédiatriques et adultes.
• -L'administration intraveineuse et souscutanée a conduit chez le singe à la réduction attendue du taux de lymphocytes B périphériques et des tissus lymphatiques, sans que cet effet ait été associé à des constats toxicologiques.
• -Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines. Cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme. Le traitement par bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• +L'administration intraveineuse et sous-cutanée a conduit chez le singe à la réduction attendue du taux de lymphocytes B périphériques et des tissus lymphatiques, sans que cet effet ait été associé à des constats toxicologiques.
• +Dans les études de reproduction, des femelles gravides de macaques de Java ont reçu du bélimumab 150 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant des périodes atteignant jusqu'à 21 semaines. Cette dose correspond à une exposition environ 9 fois supérieure à l'exposition maximale attendue chez l'homme. Le traitement par le bélimumab n'a pas été associé à des effets nuisibles directs ou indirects dans le sens d'une toxicité maternelle, d'une toxicité développementale ou d'une tératogénicité. Les constats pathologiques attribuables au traitement étaient limités aux réductions réversibles attendues du taux de lymphocytes B chez la mère et chez les petits ainsi qu'à une réduction réversible des taux d'IgM chez les petits. Après l'arrêt d'administration du bélimumab, le taux de lymphocytes B est revenu à la normale chez les guenons adultes en l'espace d'un an post-partum et chez les petits en l'espace de 3 mois après la naissance. Les taux d'IgM des petits exposés in utero se sont normalisés en l'espace de 6 mois après la naissance.
• -Remarques concernant le stockage
• -Flacons-ampoules intacts
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Flacons intacts
• -Protéger contre la lumière. Conserve dans la boîte d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• +Protéger de la lumière. Conserver dans la boîte d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• -Laisser le flacon-ampoule adopter la température ambiante pendant 10 à 15 minutes.
• -L'utilisation d'une aiguille de calibre 21 à 25 G est recommandée pour traverser le bouchon du flacon-ampoule lors de la reconstitution et de la dilution.
• +Laisser le flacon adopter la température ambiante pendant 10 à 15 minutes.
• +L'utilisation d'une aiguille de calibre 21 à 25 G est recommandée pour traverser le bouchon du flacon lors de la reconstitution et de la dilution.
• -Le jet d'eau stérile doit être dirigé vers la paroi latérale du flacon-ampoule afin d'éviter la formation de mousse dans la mesure du possible. Agiter délicatement le flacon-ampoule pendant 60 secondes. Laisser le flacon-ampoule à température ambiante pendant la reconstitution; agiter délicatement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer.
• +Le jet d'eau stérile doit être dirigé vers la paroi latérale du flacon afin d'éviter la formation de mousse dans la mesure du possible. Agiter délicatement le flacon pendant 60 secondes. Laisser le flacon à température ambiante pendant la reconstitution; agiter délicatement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer.
• +Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 40 kg, l'emploi de poches ou de flacons de perfusion contenant 100 mL du solvant mentionné peut être envisagé, la concentration finale de bélimumab ne devant pas dépasser 4 mg/mL dans la poche ou le flacon de perfusion.
• +
• -Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL de solution injectable de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de bélimumab nécessaire pour la dose. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de bélimumab dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner prudemment la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Les résidus éventuels de solution dans le flacon-ampoule doivent être jetés.
• +Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL (ou de 100 mL) de solution injectable de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de bélimumab nécessaire pour la dose. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de bélimumab dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner prudemment la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Les résidus éventuels de solution dans le flacon doivent être jetés.
• -Flacon-ampoule contenant 120 mg (A).
• -Flacon-ampoule contenant 400 mg (A).
• +Flacon contenant 120 mg (A).
• +Flacon contenant 400 mg (A).
• -Octobre 2019.
• +Février 2020.