• -Excipients: acide citrique monohydraté, citrate de sodium (dihydrate), saccharose, polysorbate 80
• +Excipients:
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable: acide citrique monohydraté, citrate de sodium (dihydrate), saccharose, polysorbate 80
• +Solution pour injection sous-cutanée: chlorhydrate de L-arginine, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• +
• -Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable. Chaque flacon-ampoule contient 120 mg ou 400 mg de bélimumab lyophilisé (la solution reconstituée contient 80 mg par ml).
• -
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable: chaque flacon-ampoule contient 120 mg ou 400 mg de bélimumab lyophilisé (la solution reconstituée contient 80 mg par mL).
• +Solution pour injection sous-cutanée: chaque seringue préremplie et chaque auto-injecteur contient 200 mg de bélimumab dans 1 mL de solution stérile (200 mg/mL)
• +
• -L'instauration du traitement par Benlysta exige impérativement la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LED. Les mesures d'urgence pour le traitement de réactions d'hypersensibilité – y compris d'anaphylaxie – doivent être à disposition.
• +Remarques générales
• +On ne dispose pas de données ou de données suffisantes sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de néphrite lupique sévère et active et les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Le bélimumab ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• +En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par le bélimumab, un arrêt du traitement devrait être envisagé.
• -La posologie recommandée chez l'adulte est de 10 mg/kg les jours 0, 14 et 28, ensuite une dose de 10 mg/kg toutes les 4 semaines.
• -Le bélimumab est administré sous forme de perfusion intraveineuse. La solution de perfusion doit être reconstituée et diluée avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La perfusion de bélimumab peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique.
• -Le bélimumab doit être perfusé sur une durée d'une heure.
• -Il ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• +L'instauration du traitement par Benlysta exige impérativement la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LED. Les mesures d'urgence pour le traitement de réactions d'hypersensibilité – y compris d'anaphylaxie – doivent être à disposition.
• +Le bélimumab est administré sous forme de perfusion intraveineuse. La solution de perfusion doit être reconstituée et diluée avant l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La perfusion intraveineuse de bélimumab peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique.
• +Le bélimumab doit être perfusé sur une durée d'une heure (voir «Mises en garde et précautions»). Il ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• -Le débit de perfusion peut être réduit ou interrompu si le patient développe une réaction liée à la perfusion. La perfusion doit immédiatement être stoppée si le patient présente une réaction indésirable susceptible de mettre la vie en péril (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -En l'absence d'amélioration du contrôle de la maladie après un traitement de six mois par le bélimumab, un arrêt du traitement devrait être envisagé.
• -On ne dispose pas de données (suffisantes) sur les effets du bélimumab chez les patients atteints de néphrite lupique sévère et active et les patients atteints de lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central. Le bélimumab ne peut donc pas être recommandé pour le traitement de ces maladies.
• +Le débit de perfusion peut être réduit ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction liée à la perfusion. La perfusion doit immédiatement être stoppée si le patient présente une réaction indésirable susceptible de mettre la vie en péril (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Solution pour injection sous-cutanée:
• +L'efficacité et la sécurité de l'administration sous-cutanée ont été examinées dans le cadre de l'étude BEL112341 (voir «Propriétés/Effets»). Les données disponibles portent sur 1 année.
• +Les flacons-ampoules et les auto-injecteurs ne doivent PAS être utilisés pour des injections intraveineuses.
• +Le traitement avec Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du LED. Il est recommandé de procéder au moins à la première injection sous-cutanée de bélimumab sous supervision médicale, dans un environnement suffisamment équipé pour la gestion d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. Le médecin doit instruire le patient de façon adéquate sur la technique de l'injection sous-cutanée et l'informer sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Après une information et une formation adéquates du patient, le médecin peut décider d'autoriser le patient à faire lui-même l'injection ou demander à un membre du personnel soignant de s'en charger (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le bélimumab peut être administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ou dans la cuisse. Si l'injection se fait à chaque fois dans la même région, on indiquera au patient de choisir chaque semaine un nouveau site d'injection. Les injections ne doivent en aucun cas être faites dans des zones cutanées sensibles, lésées, rougies ou durcies.
• +Les doses oubliées doivent être rattrapées le plus rapidement possible une fois l'oubli constaté. Les patients peuvent ensuite poursuivre les administrations hebdomadaires au jour de la semaine habituel ou au jour de la semaine au cours duquel la dose oubliée a été rattrapée.
• +Lors du passage du traitement intraveineux au traitement sous-cutané par bélimumab, la première dose sous-cutanée est administrée environ 2 semaines après la dernière dose intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Posologie:
• +Adultes
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• +La posologie recommandée pour les adultes est de 10 mg/kg les jours 0, 14 et 28, puis une dose de 10 mg/kg toutes les 4 semaines.
• +Solution pour injection sous-cutanée:
• +La posologie recommandée est de 200 mg une fois par semaine, sous forme d'injection sous-cutanée dans l'abdomen ou dans la cuisse, administrée à chaque fois le même jour de la semaine.
• +Poids corporel
• +L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement de la dose en fonction du poids corporel n'est recommandé (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité
• -Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration de bélimumab. Dans les études cliniques, on a rapport des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalée, de fièvre, d'hypertension, de vertige et d'arthralgie. Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité. Ces réactions ont été observées plus souvent au cours des deux premiers jours de perfusion et moins souvent lors des infusions administrées par la suite.
• -Dans le cas d'une réaction sévère, l'administration de bélimumab doit être stoppée et un traitement médical approprié doit être instauré.
• -Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 0,4% des patients. Les patients qui ont des allergies médicamenteuses multiples ou des antécédents d'hypersensibilité significative peuvent avoir un risque accru.
• -La perfusion de bélimumab peut être précédée par l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique. Il est incertain si une prémédication permet de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion.
• -Une apparition retardée de réactions d'hypersensibilité a été observée ainsi qu'une réapparition de réactions cliniquement significatives après une régression initiale des symptômes grâce à un traitement. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant l'administration de bélimumab et pendant une durée appropriée par la suite. Les patients doivent être informés au sujet des signes, symptômes et risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: rash ou urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, maux de tête, arthralgies et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• +Réactions liées à la perfusion et à l'injection et hypersensibilité
• +Des réactions systémiques liées à la perfusion ou à l'injection et des réactions d'hypersensibilité – éventuellement sévères ou même mortelles – peuvent se produire lors de l'administration tant intraveineuse que sous-cutanée de bélimumab. Ces réactions peuvent aussi survenir avec un effet retardé, au cours des jours qui suivent l'administration.
• +Dans le cas d'une réaction sévère, l'administration de bélimumab doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré. Un arrêt définitif du traitement a été rapporté chez 0,4% des patients traités par voie intraveineuse et chez 0,2% des patients traités par voie sous-cutanée avec le bélimumab. Les patients qui ont des allergies médicamenteuses multiples ou des antécédents d'hypersensibilité significative peuvent présenter un risque accru.
• +Lors de l'administration intraveineuse, ces réactions se sont développées plus fréquemment lors des deux premières administrations et elles ont eu tendance à être plus rares lors des administrations suivantes.
• +Une apparition tardive de réactions d'hypersensibilité a été observée ainsi qu'une réapparition de réactions cliniquement significatives après une régression initiale des symptômes suite à un traitement.
• +Les patients sous bélimumab doivent être avertis que des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir le jour de l'administration ou encore plusieurs jours après celle-ci et ils doivent être informés des signes et symptômes possibles de telles réactions, ainsi que de la possibilité d'une réapparition de ces réactions.
• +Les patients doivent être informés au sujet des risques potentiels de ce type de réactions et ils doivent être instruits de l'importance de contacter immédiatement le médecin dans un tel cas. Les symptômes correspondants sont, par exemple, une réaction anaphylactique, une bradycardie, une hypotension, un angio-œdème et une dyspnée. Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, de céphalée, douleur des membres et œdème du visage. Les patients doivent être instruits de signaler immédiatement tous les symptômes de telles réactions.
• +Informations supplémentaires concernant l'administration intraveineuse:
• +Dans les études cliniques, on a rapporté des réactions liées à la perfusion chez 17% des patients sous bélimumab et 15% des patients sous placebo (dont des cas graves d'anaphylaxie, d'hypotension, d'angio-œdème, d'urticaire ou d'éruption cutanée, de prurit et de dyspnée, de bradycardie, de myalgie, de céphalée, de fièvre, d'hypertension, de vertige et de douleur des membres). Moins de 1% des patients ont subi une réaction grave liée à la perfusion ou d'hypersensibilité. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant l'administration de bélimumab et pendant une durée appropriée par la suite.
• +La perfusion de bélimumab peut être précédée de l'administration d'un antihistaminique oral associé ou non à un antipyrétique. Il est incertain si une prémédication permet de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion.
• +
• -Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections. Dans les études cliniques, l'incidence d'infections a été de 70% au total dans le groupe sous bélimumab et de 67% dans le groupe sous placebo. Les infections survenues chez au moins 3% des patients sous bélimumab et qui étaient au moins 1% plus fréquentes que chez les patients sous placebo étaient des rhinopharyngites, des bronchites, des pharyngites, des cystites et des gastro-entérites virales. Des infections graves ont été observées chez 5% des patients, aussi bien sous bélimumab que sous placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient des pneumonies et des infections des voies urinaires (fréquence >0,5%). Dans des études cliniques sur 18 mois, les infections opportunistes graves observées étaient numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo).
• +Comme d'autres agents immunomodulateurs, le bélimumab présente un mécanisme d'action susceptible d'accroître le risque d'infections. Dans les études cliniques portant sur l'administration intraveineuse, l'incidence d'infections a été de 70% au total dans le groupe sous bélimumab et de 67% dans le groupe sous placebo. Les infections survenues chez au moins 3% des patients sous bélimumab et qui étaient au moins 1% plus fréquentes que chez les patients sous placebo étaient des rhinopharyngites, des bronchites, des pharyngites, des cystites et des gastro-entérites virales. Des infections graves ont été observées chez 5% des patients, aussi bien sous bélimumab que sous placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient des pneumonies et des infections des voies urinaires (fréquence >0,5%).
• +Dans l'étude clinique sur l'administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, respectivement 0,2% et 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes. Dans certains cas, les infections ont eu une évolution grave ou fatale.
• +Dans des études cliniques sur 18 mois (données poolées pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo).
• +Maladies psychiatriques, dépression et tendances suicidaires
• +Dans les études cliniques contrôlées menées avec Benlysta administré par voie intraveineuse (N=2133), des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%). Il s'agissait principalement d'événements liés à la dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), d'insomnies (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et d'anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% pour la dose de 1 mg/kg, 1,2% pour 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression grave est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides ont été enregistrés sous Benlysta (0,1%).
• +Dans l'étude contrôlée avec administration sous-cutanée de Benlysta (N = 836), des événements psychiatriques ont été rapportés chez 6% des patients sous Benlysta et chez 11% des patients sous placebo. Des événements liés à la dépression ont été rapportés chez 2,7% des patients sous Benlysta et chez 3,6% des patients sous placebo. Des événements psychiatriques graves ont été rapportés chez 0,2% des patients sous Benlysta et ils n'ont été constatés chez aucun patient sous placebo. Des idées suicidaires ont été rapportées chez 2 patients sous Benlysta et ne se sont manifestées chez aucun patient sous placebo.
• +Chez la majorité des patients souffrant de dépression grave ou présentant un comportement suicidaire ou d'autres troubles psychiatriques graves connus dans l'anamnèse, la plupart étaient traités avec des médicaments psychoactifs. On ignore si le traitement par Benlysta s'accompagne d'un risque accru d'événements de ce type.
• +Les patients sous traitement par Benlysta doivent être informés qu'ils doivent s'adresser à leur médecin si une dépression, des pensées suicidaires ou des fluctuations de l'humeur surviennent pour la première fois ou s'aggravent.
• +
• -Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les interactions entre le bélimumab et d'autres médicaments.
• -Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et statines) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes et d'IEC entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement).
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer les interactions entre le bélimumab et d'autres médicaments.
• +Dans les études cliniques auprès de patients atteints de LED, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil, d'azathioprine ou d'hydroxychloroquine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab (administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée). De même, un large spectre d'autres médications concomitantes (AINS, aspirine et inhibiteurs de réductase HMG-CoA) n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-administration de corticostéroïdes, d'IEC et de bélimumab administré par voie intraveineuse entraîne une augmentation significative de la clairance systémique de bélimumab (6,0% et 8,5% respectivement). Ce n'est pas le cas lorsque le bélimumab est administré par voie sous-cutanée.
• -Fertilité
• -On ne dispose pas de données concernant les effets du bélimumab sur la fertilité chez l'être humain. Aucune expérimentation animale n'a été conduite sur la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme
• +Lorsque, au vu d'une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir ci-dessous), la prévention d'une grossesse est indiquée, il convient d'appliquer des mesures préventives de contraception appropriées chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par le bélimumab et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration de bélimumab.
• -Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous traitement par le bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité. Lorsqu'en raison d'une évaluation des risques englobant cette incertitude, la prévention d'une grossesse est indiquée, il convient d'appliquer des mesures préventives de contraception appropriées chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par le bélimumab et au moins quatre mois au-delà de la dernière administration de bélimumab.
• +Des malformations congénitales ont été observées chez des femmes sous traitement par le bélimumab. Toutefois, les données limitées dont on dispose ne permettent pas de conclure à un lien de causalité.
• -La sécurité d'utilisation du bélimumab pendant la période d'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel. Chez les mères allaitantes, il est recommandé d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés au bélimumab ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• +La sécurité d'utilisation du bélimumab pendant la période d'allaitement n'est pas établie. On ne dispose pas de données sur l'excrétion du bélimumab dans le lait maternel ou sur l'absorption systémique du bélimumab après une prise orale. Chez des macaques de Java, le bélimumab est toutefois passé dans le lait maternel.
• +Chez les mères allaitantes, il est recommandé d'envisager l'arrêt de l'allaitement en tenant compte à la fois des avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme, ainsi que d'éventuels effets indésirables pour l'enfant allaité qui sont liés au bélimumab ou à la pathologie sous-jacente de la mère. Il convient éventuellement de consulter un pédiatre concernant l'évaluation du risque pour l'enfant allaité.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données concernant les effets du bélimumab sur la fertilité chez l'être humain. Aucune expérimentation animale n'a été conduite sur la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +
• -La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées versus placebo.
• -Les données présentées ci-dessous sur l'utilisation du bélimumab reposent sur le traitement de 674 patients atteints de LED, dont 472 ont été traités pendant au moins 52 semaines. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS. Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquence. Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées:
• -Très fréquent ≥1/10.
• -Fréquent ≥1/100 et <1/10.
• -Occasionnel ≥1/1000 et <1/100.
• +La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées versus placebo portant sur l'administration intraveineuse de bélimumab et dans une étude contrôlée versus placebo portant sur l'administration sous-cutanée de bélimumab.
• +Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux par le bélimumab de 674 patients atteints de LED (10 mg/kg aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), dont 472 ont été traités pendant au moins 52 semaines, et sur le traitement sous-cutané par le bélimumab de 556 patients (200 mg une fois par semaine pendant 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients. Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
• +Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquence. Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées:
• +Très fréquent ≥1/10
• +Fréquent ≥1/100 et <1/10
• +Occasionnel ≥1/1000 et <1/100
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: Bradycardies.
• +Affections du système immunitaire
• -Occasionnel: Réaction anaphylactique, angio-œdème.
• -Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: rash ou urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, maux de tête, arthralgies et œdème du visage.
• -Troubles psychiatriques
• +Occasionnel: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
• +Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels que: urticaire ou rash, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, maux de tête, douleur des membres et œdème du visage.
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: Réactions au site d'injection* (lors d'une administration sous-cutanée).
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Fréquent: Courbatures.
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• -Fréquent: Pyrexie, réaction liée à la perfusion, insomnie.
• -14* cas de décès ont été enregistrés dans les études cliniques contrôlées parmi les patients traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée de lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• -* En plus de ce nombre, un patient du groupe traité par 1 mg/kg est décédé après la fin de l'étude.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: Douleur des membres.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
• +* Réactions au site d'injection:
• +Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et un durcissement) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
• +Cas de décès
• +Dans les études cliniques contrôlées avec la formulation intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
• +** En plus de ce nombre, un patient du groupe traité par 1 mg/kg est décédé après la fin de l'étude.
• +Dans l'étude de phase III avec la formulation sous-cutanée, cinq cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
• +Immunogénicité
• +Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse de bélimumab, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
• +Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux). Au demeurant, l'apparition d'anticorps anti-bélimumab chez des patients recevant le bélimumab par voie intraveineuse est relativement rare et, au vu du faible nombre de patients qui présentent des anticorps anti-bélimumab, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives sur les répercussions d'une immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.
• +Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée du bélimumab, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée avec placebo.
• +
• -Le stimulateur de lymphocytes B (BLyS, également appelé BAFF et TNF SF-13) appartient à la famille des ligands du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il inhibe l'apoptose des lymphocytes B et stimule la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines. Le BLyS est surexprimé chez les patients atteints de LED. Il existe une forte corrélation entre l'activité du LED (évaluée à l'aide du «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) et les taux plasmatiques de BLyS.
• +Le stimulateur de lymphocytes B (BLyS, également appelé BAFF et TNFSF13) appartient à la famille des ligands du facteur de nécrose tumorale (TNF). C'est la molécule cible du bélimumab. Le BLyS inhibe l'apoptose des lymphocytes B et stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.
• +Le BLyS est surexprimé chez les patients atteints de LED. Il existe une forte corrélation entre l'activité du LED (évaluée à l'aide du «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) et les taux plasmatiques de BLyS.
• -Parmi les patients ayant présenté une hypergammaglobulinémie au début de l'étude, une normalisation des taux d'IgG a été observée à 52 semaines chez 49% des patients sous bélimumab et 20% des patients sous placebo. Parmi les patients ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 8. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16% des patients sous bélimumab, par rapport à 7% des patients sous placebo.
• -Chez les patients ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38% et 44% des patients sous bélimumab, par rapport à 17% et 19% des patients sous placebo.
• -Sous bélimumab, une diminution significative des lymphocytes B circulants, qu'il s'agissent des lymphocytes B naïfs, activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52.
• -Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B auto-réactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.
• -Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• -Immunogénicité
• -Dans les deux études de phase III, 4 patients sur 563 (0,7%) sous 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) sous 1 mg/kg ont développé des anticorps persistants dirigés contre le bélimumab. La fréquence rapportée dans le groupe traité par 10 mg/kg est peut-être inférieure à la fréquence réelle, étant donné que la sensibilité du test est réduite en présence de fortes concentrations médicamenteuses.
• -Des anticorps neutralisants ont été trouvés chez 3 patients sous bélimumab 1 mg/kg. Toutefois, la survenue d'anticorps dirigés contre le bélimumab a été relativement rare et vu le faible nombre de patients ayant développé des anticorps contre le bélimumab, il est impossible de tirer des conclusions définitives au sujet de l'influence de l'immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.
• -
• +Dans des études avec administration intraveineuse ou sous-cutanée, les concentrations médianes d'IgG ont diminué de 11 à 15% jusqu'à la 52e semaine chez les patients sous bélimumab et de 2,5 à 0,7% chez les patients sous placebo.
• +Parmi les patients ayant présenté des anticorps anti-ADN double brin au début de l'étude, une réduction a été observée sous bélimumab dès la semaine 4. À 52 semaines, les anticorps anti-ADN double brin étaient indétectables chez 16 à 18% des patients sous bélimumab, par rapport à 7 à 15% des patients sous placebo.
• +Chez les patients ayant présenté de faibles taux de complément au début de l'étude, le traitement par bélimumab a provoqué une augmentation des taux de complément (C3 et C4). Cette augmentation a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue par la suite. À 52 semaines, les taux de C3 et de C4 étaient normalisés chez 38 à 42% et 44 à 53% des patients sous bélimumab, par rapport à 17 à 21% et 19 à 20% des patients sous placebo.
• +Sous bélimumab, une diminution des lymphocytes B circulants, qu'il s'agisse des lymphocytes B transitionnels, naïfs et activés, des plasmocytes et des lymphocytes B auto-réactifs du LED, a été observée à la semaine 52. Les réductions de lymphocytes naïfs, de plasmocytes, de plasmocytes à courte durée de vie et de lymphocytes B auto-réactifs du LED étaient constatables dès la semaine 8. Le taux de lymphocytes B à mémoire a augmenté au début, puis baissé lentement aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 52.
• +Dans une étude d'extension à long terme non contrôlée menée avec le bélimumab intraveineux, des lymphocytes B (entre autres des lymphocytes naïfs, activés, des plasmocytes et le sous-groupe de lymphocytes B auto-réactifs du LED) ainsi que les concentrations d'IgG ont été observés sur plus de 7 ans sous traitement. Une régression marquée, durable et progressive de différents sous-groupes de lymphocytes B a été constatée, qui a entraîné une diminution médiane des lymphocytes B naïfs de 87%, des lymphocytes à mémoire de 67%, des lymphocytes B activés de 99% et des plasmocytes de 92% après un traitement de plus de 7 ans. Après environ 7 ans, une diminution médiane des concentrations d'IgG de 28% a été observée, 1,6% des patients ayant montré une régression des concentrations d'IgG sous 400 mg/dl. L'incidence des effets indésirables signalés est restée globalement stable ou a légèrement reculé au cours de l'étude.
• -Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/ml]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude.
• +Perfusion intraveineuse
• +Dans une étude de phase II auprès de 449 patients qui ont été traités au bélimumab intraveineux dosé à 1,4 vs 10 mg/kg, un effet n'a été observé que chez les patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN). Deux études randomisées de phase III (1 mg vs 10 mg/kg), effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo, ont inclus 1'684 patients présentant un LED actif avec un score SELENA-SLEDAI ≥6 et un titre d'AAN ≥1:80 et/ou des anticorps anti-ADN double brin [≥30 unités/mL]). Les patients atteints de néphrite lupique sévère et active ou de lupus sévère du système nerveux central étaient exclus d'une participation à cette étude. Ont en outre été exclus les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, des antigènes de surface de l'hépatite B ou des anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• -L'étude 1 (HGS1006-C1056) a été réalisée essentiellement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 70% de Blancs, 14% de Noirs, 13% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 3% d'Asiatiques. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (76%), des immunosuppresseurs (56%) et des antipaludiques (63%).
• -L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
• +L'étude 1 (HGS1006-C1056) a été réalisée essentiellement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 70% de Blancs/Caucasiens, 14% de Noirs/Afro-américains, 13% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 3% d'Asiatiques. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (76%), des immunosuppresseurs (56%) et des antipaludiques (63%).
• +L'étude 2 (HGS1006-C1057) a été réalisée en Amérique du Sud, en Europe de l'est, en Asie et en Australie. Les origines ethniques étaient réparties comme suit parmi les participants: 38% d'Asiatiques, 26% de Blancs/Caucasiens, 32% d'indigènes d'Alaska/Amérique et 4% de Noirs/Afro-américains. Les médicaments utilisés pour le traitement de fond ont englobé entre autres des corticostéroïdes (96%), des immunosuppresseurs (42%) et des antipaludiques (67%).
• -À 52 semaines, le bélimumab avait induit des améliorations significatives du SLE-Responder-Index et des différentes composantes du score SELENA-SLEDAI (voir tableau) pour les deux études. À 76 semaines, le SRI (SLE-Responder-Index) sous bélimumab ne présentait pas de différence significative par rapport au placebo (39% et 32% respectivement) dans l'étude 1.
• -Taux de réponse à 52 semaines
• +À 52 semaines, le bélimumab avait induit des améliorations significatives du SLE-Responder-Index et de ses différentes composantes (voir Tableau 1) pour les deux études. À 76 semaines, le SRI (SLE-Responder-Index) sous bélimumab ne présentait pas de différence significative par rapport au placebo (39% et 32% respectivement) dans l'étude 1.
• +Tableau 1: Taux de réponse à 52 semaines
• -Placebo (n = 275) Bélimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Bélimumab 10 mg/kg (n = 290)
• -SLE-Responder-Index 33,8% 43,2% (p = 0,021) 43,6% 57,6% (p = 0,0006)
• +Placebo (n = 275) Bélimumab 1 mg/kg* (n = 271) Bélimumab 10 mg/kg (n = 273) Placebo (n = 287) Bélimumab 1 mg/kg* (n=288) Bélimumab 10 mg/kg (n = 290)
• +SLE-Responder-Index 33,8% 40,6% (p = 0,104) 43,2% (p = 0,021) 43,6% 51,4% (p=0,013) 57,6% (p = 0,0006)
• -Pourcentage de patients avec réduction ≥4 du SELENA-SLEDAI 35,6% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 58,3% (p = 0,0024)
• -Pourcentage de patients sans aggravation d'après l'indice BILAG 65,1% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 81,4% (p = 0,018)
• -Pourcentage de patients sans aggravation d'après le PGA 62,9% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 79,7% (p = 0,0048)
• +Pourcentage de patients avec réduction ≥4 du SELENA-SLEDAI 35,6% 42,8% 46,9% (p = 0,006) 46,0% 53,1% 58,3% (p = 0,0024)
• +Pourcentage de patients sans aggravation d'après l'indice BILAG 65,1% 74,9% 69,2% (p = 0,32) 73,2% 78,5% 81,4% (p = 0,018)
• +Pourcentage de patients sans aggravation d'après le PGA 62,9% 72,7% 69,2% (p = 0,13) 69,3% 78,8% 79,7% (p = 0,0048)
• +* La dose de 1 mg/kg n'est pas autorisée.
• +Injection sous-cutanée:
• +L'efficacité du bélimumab administré par voie sous-cutanée a été examinée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines (HGS1006-C1115; BEL112341), menée auprès de 836 patients atteints de LED diagnostiqué cliniquement selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients remplissant les critères de l'étude avaient un LED actif, défini par un score SELENA-SLEDAI de 8 au minimum, avec des résultats positifs de tests pour les anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADNdb; titre d'AAN de 1:80 au minimum et/ou anticorps anti-ADNdb de 30 unités/mL au minimum) lors de la sélection. Les patients étaient sous un régime thérapeutique stable pour leur LED (traitement standard) incluant les composants suivants (seuls ou en association): corticostéroïdes, antipaludéens, antirhumatismaux non stéroïdiens ou autres immunosuppresseurs. Étaient exclus les patients souffrant d'un lupus sévère et actif avec atteinte du système nerveux central ou de néphrite lupique active sévère, les patients qui avaient reçu un autre médicament biologique encore en phase expérimentale au cours des 3 mois précédents, les patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-VIH, les antigènes de surface de l'hépatite B ou les anticorps dirigés contre l'hépatite C, ainsi que les patients transplantés et les patients souffrant d'hypogammaglobulinémie ou de déficience en IgA.
• +Cette étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie, Les patients avaient un âge médian de 37 ans (fourchette: de 18 à 77 ans) et étaient en majorité (94%) de sexe féminin. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir pendant 52 semaines soit le bélimumab 200 mg soit le placebo une fois par semaine.
• +Le critère primaire d'efficacité était un critère composite (SLE-Responder-Index, SRI), à l'aide duquel ont été définis comme répondeurs les patients qui, au bout de 52 semaines, satisfaisaient à tous les critères suivants par rapport au début de l'étude:
• +·régression du score SELENA-SLEDAI de 4 points au minimum et
• +·aucune nouvelle implication de systèmes d'organes BILAG-A ou absence de 2 nouvelles implications de systèmes d'organes BILAG-B (BILAG = British Isles Lupus Assessment Group), ainsi que
• +·aucune aggravation (élévation de <0,30 point) du score PGA (PGA = Physician's Global Assessment).
• +L'index SLE-Responder se base sur le score SELENA-SLEDAI comme mesure objective de la diminution de l'activité globale de la maladie, sur l'index BILAG pour exclure une aggravation significative dans un système d'organes spécifique et sur le score PGA pour vérifier que des améliorations de l'activité de la maladie ne s'obtiennent pas aux dépens de l'état général du patient.
• +Les critères secondaires d'efficacité étaient notamment le temps écoulé jusqu'à la première poussée sévère (obtenu à l'aide de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié) et le pourcentage de patients avec une réduction de la dose moyenne de prednisone de ≥25% à ≤7,5 mg/jour pendant la période de la semaine 40 à 52, par rapport au début de l'étude. Un critère pour le succès du traitement portait sur la variation moyenne du score sur l'échelle FACIT-Fatigue (FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) au bout de 52 semaines.
• +Le bélimumab a entraîné des améliorations significatives de l'index SLE-Responder et du score SELENA-SLEDAI ainsi que de ses composantes individuelles (voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Taux de réponse à la semaine 52
• +Réponse Placebo (n = 279) Bélimumab 200 mg s.c. par semaine (n = 554)
• +Index SLE-Responder 48,4% 61,4% (p = 0,0006).
• +Composantes de l'index SLE-Responder
• +Pourcentage de patients présentant une régression de SELENA-SLEDAI de ≥4 (%) 49,1% 62,3% (p = 0,0005).
• +Pourcentage de patients sans aggravation selon l'index BILAG (%) 74,2% 80,9% (p = 0,0305).
• +Pourcentage de patients sans aggravation selon PGA (%) 72,8% 81,2% (p = 0,0061).
• +
• +Les différences entre les groupes de traitement étaient statistiquement significatives à partir de la semaine 16 et le sont restées jusqu'à la semaine 52 (Figure 1).
• +Figure 1: Pourcentage de SRI-Responder après visite
• +(image)
• +Les poussées sévères de LED ont été déterminées au moyen de l'index SELENA-SLEDAI-SLE-Flare modifié, la modification permettant d'exclure la saisie de poussées sévères exclusivement sur la base d'une valeur supérieure à 12 du score SELENA-SLEDAI. Le risque de poussées sévères a chuté de 49% (Hazard-Ratio = 0,51; p = 0,0004) dans le groupe sous bélimumab pendant l'observation de 52 semaines, par rapport au groupe sous placebo.
• +Au début de l'étude, 60% des patients recevaient de la prednisone (ou un équivalent de la prednisone) à des dosages de >7,5 mg/jour. Parmi ces patients, 18,2% ont réduit sous bélimumab leur dose moyenne de prednisone de 25% au moins à ≤7,5 mg/jour pendant les semaines 40 à 52, par rapport à 11,9% des patients sous placebo. Cette différence n'était cependant pas statistiquement significative (p = 0,0732).
• +Le bélimumab, administré aussi bien par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée a amélioré la fatigue par rapport au placebo, selon le score FACIT-Fatigue.
• +L'analyse par sous-groupes du critère primaire des études pivots sur l'administration intraveineuse et sous-cutanée a montré que ce sont les patients qui présentent une activité plus élevée de la maladie au début qui profitent le plus du traitement, notamment aussi les patients qui ont des scores SELENA-SLEDAI de 10 ou davantage, les patients qui ont des taux de complément abaissés, les patients qui ont besoin de stéroïdes pour contrôler la maladie ainsi que les patients qui ont à la fois des anticorps anti-ADNdb positifs et des taux de complément abaissés.
• -Les paramètres pharmacocinétiques décrits ci-dessous reposent sur des estimations des paramètres de la population chez les 563 patients ayant reçu du bélimumab dosé à 10 mg/kg dans les deux études de phase III.
• +Les paramètres pharmacocinétiques intraveineux décrits ci-dessous reposent sur des estimations des paramètres de la population chez les 563 patients ayant reçu du bélimumab intraveineux dosé à 10 mg/kg dans les deux études de phase III.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'administration sous-cutanée traités ci-après se basent sur des estimations pharmacocinétiques de population tirés des données de 661 participants, dont 554 patients atteints de LED et 107 personnes en bonne santé, qui ont reçu le bélimumab par voie sous-cutanée.
• +
• -Le bélimumab est administré en tant que perfusion intraveineuse. La concentration sérique maximale a été de 313 µg/ml. Cette valeur repose sur la simulation du profil de concentration-temps avec les valeurs typiques de paramètres du modèle pharmacocinétique de population.
• +Après administration intraveineuse, les concentrations sériques maximales (Cmax) de bélimumab sont généralement observées à la fin de la perfusion ou peu après celle-ci. La Cmax s'est élevée à 313 µg/mL à l'équilibre d'accumulation.
• +Cette valeur repose sur la simulation du profil de concentration-temps avec les valeurs typiques de paramètres du modèle pharmacocinétique de population.
• +Après administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) de bélimumab s'est élevée à 108 µg/mL, le temps requis pour atteindre la Cmax à l'équilibre d'accumulation a été de 2,6 jours. La biodisponibilité du bélimumab était d'environ 74%.
• +
• -Le volume de distribution est de 5,29 l.
• +Le bélimumab s'est réparti dans les tissus avec un volume total de distribution de 5 L environ.
• -Les concentrations sériques de bélimumab ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique était de 215 ml par jour.
• +Après administration intraveineuse, les concentrations sériques de bélimumab ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique était de 215 mL par jour.
• +Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale du bélimumab a été de 18,3 jours. La demi-vie de distribution a été de 1,1 jour. Après administration sous-cutanée, la diminution biphasique observée lors d'une administration intraveineuse était masquée par la lente phase d'absorption. La clairance systémique a été de 204 mL/jour.
• -Le bélimumab n'a été évalué que chez un nombre restreint de patients âgés. Au sein de la population d'études générale de patients atteints de LED IV, l'âge n'a pas eu d'influence sur l'exposition au bélimumab selon l'analyse pharmacocinétique de population. Toutefois, vu le faible nombre de personnes âgées de ≥65 ans dans la population évaluée, une influence de l'âge ne peut pas être définitivement exclue.
• +Le bélimumab n'a été évalué que chez un nombre restreint de patients âgés. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'avait pas d'effet sur l'exposition au bélimumab, ni lors d'une administration intraveineuse ni lors d'une administration sous-cutanée. Toutefois, vu le faible nombre de personnes âgées de ≥65 ans dans la population évaluée, une influence de l'âge ne peut pas être définitivement exclue.
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine de <60 ml/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine de <30 ml/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bélimumab. Au cours de son développement clinique, le bélimumab (intraveineux et sous-cutané) a été évalué chez un nombre restreint de patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine de <60 mL/min, dont certains patients avec une clairance de la créatinine de <30 mL/min) atteints de LED. Une protéinurie (≥2 g par jour) et une clairance réduite de la créatinine n'ont pas entraîné des modifications cliniquement significatives de la clairance du bélimumab, ni lors d'une administration intraveineuse, ni lors d'une administration sous-cutanée de bélimumab. Un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé chez les patients insuffisants rénaux.
• -Le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'influence de la masse corporelle sur l'exposition au bélimumab est prise en compte par la définition de la dose en fonction du poids corporel.
• +Le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du bélimumab. L'influence de la masse corporelle sur l'exposition au bélimumab après administration intraveineuse est prise en compte par la définition de la dose en fonction du poids corporel. L'effet du poids corporel et de l'IMC sur l'exposition au bélimumab après administration sous-cutanée a été considéré comme non significatif sur le plan clinique. Il n'a pas été constaté d'incidences liées au poids sur l'efficacité ou la sécurité.
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable
• -Le bélimumab doit impérativement toujours être préparé et utilisé conformément aux instructions (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Benlysta, poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable, doit impérativement toujours être préparé et utilisé conformément aux instructions (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -Le contenu du flacon à usage unique de 120 mg de bélimumab est reconstitué avec 1,5 ml d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/ml. Le contenu du flacon à usage unique de 400 mg de bélimumab est reconstitué avec 4,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/ml.
• -Le jet d'eau stérile doit être dirigé vers la paroi latérale du flacon-ampoule afin d'éviter la formation de mousse dans la mesure du possible. Agiter prudemment le flacon-ampoule pendant 60 secondes. Laisser le flacon-ampoule à température ambiante pendant la reconstitution; agiter prudemment pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer.
• +Le contenu du flacon à usage unique de 120 mg de bélimumab est reconstitué avec 1,5 mL d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL. Le contenu du flacon à usage unique de 400 mg de bélimumab est reconstitué avec 4,8 mL d'eau stérile pour préparations injectables, afin d'obtenir une concentration finale de bélimumab de 80 mg/mL.
• +Le jet d'eau stérile doit être dirigé vers la paroi latérale du flacon-ampoule afin d'éviter la formation de mousse dans la mesure du possible. Agiter délicatement le flacon-ampoule pendant 60 secondes. Laisser le flacon-ampoule à température ambiante pendant la reconstitution; agiter délicatement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer.
• -Le produit reconstitué est dilué avec une solution de NaCl à 0,9%, une solution de NaCl à 0,45% ou une solution de Ringer-Lactate pour perfusions IV à un volume de 250 ml.
• +Le produit reconstitué est dilué avec une solution de NaCl à 0,9%, une solution de NaCl à 0,45% ou une solution de Ringer-Lactate pour perfusions IV à un volume de 250 mL.
• -Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml de solution injectable de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de bélimumab nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de bélimumab dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner prudemment la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Les résidus éventuels de solution dans le flacon-ampoule doivent être jetés.
• +Dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL de solution injectable de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, prélever et jeter un volume égal au volume de la solution reconstituée de bélimumab nécessaire pour la dose du patient. Ajouter ensuite le volume requis de la solution reconstituée de bélimumab dans la poche ou le flacon de perfusion. Retourner prudemment la poche ou le flacon pour mélanger la solution. Les résidus éventuels de solution dans le flacon-ampoule doivent être jetés.
• -Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être protégée contre les rayons de soleil et être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C. Les solutions diluées dans une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate peuvent être conservées à une température de 2°C à 8°C.
• +Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être protégée contre les rayons de soleil et être conservée au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Les solutions diluées dans une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate peuvent être conservées à une température de 2 °C à 8 °C.
• -À conserver entre 2°C et 8 °C.
• +À conserver entre 2 °C et 8 °C.
• -Après la reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et la dilution avec une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. Protéger contre les rayons de soleil directs.
• +Après la reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et la dilution avec une solution de NaCl à 0,9%, de NaCl à 0,45% ou de Ringer-Lactate, le produit peut être conservé jusqu'à 8 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Protéger contre les rayons de soleil directs.
• +Solution pour injection sous-cutanée
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +À conserver entre 2 °C et 8 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Protéger de la lumière. Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières
• +La solution pour injection est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle.
• +Des instructions complètes illustrées pour l'administration se trouvent dans les notices d'emballage correspondantes.
• +
• -61532 (Swissmedic).
• +61532, 66585, 66586 (Swissmedic).
• -Flacon-ampoule de 5 ml en verre de type 1, fermé par un bouchon de caoutchouc siliconisé sans latex et un couvercle amovible, contenant 120 mg de bélimumab sous forme de poudre lyophilisée (A).
• -Flacon-ampoule de 20 ml en verre de type 1, fermé par un bouchon de caoutchouc siliconisé sans latex et un couvercle amovible, contenant 400 mg de bélimumab sous forme de poudre lyophilisée (A).
• +Poudre pour la reconstitution d'une solution perfusable:
• +Flacon-ampoule contenant 120 mg (A).
• +Flacon-ampoule contenant 400 mg (A).
• +Solution pour injection sous-cutanée:
• +Seringue préremplie:
• +Emballage avec 1 seringue préremplie contenant 200 mg (B)
• +Emballage avec 4 seringues préremplies contenant 200 mg (B)
• +Auto-injecteur (dose unique):
• +Emballage avec 1 auto-injecteur contenant 200 mg (B)
• +Emballage avec 4 auto-injecteurs contenant 200 mg (B)
• -Janvier 2017.
• +Novembre 2017.