• -Fluconazol Pfizer 50 mg, 150 mg: Gelatina, titanium dioxidum (E171), color E131.
• -Fluconazol Pfizer 200 mg: Gelatina, titanii dioxidum (E171), color.: E127, E132.
• +Fluconazol Pfizer 50 mg, 150 mg:
• +Gelatina, titanium dioxidum (E171), color E131.
• +Fluconazol Pfizer 200 mg:
• +Gelatina, titanii dioxidum (E171), color.: E127, E132.
• -Cryptococcose méningée et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de cryptococcose méningée, l'effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l'amphotéricine B ou de l'association d'amphotéricine B et de flucytosine, mais il n'existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
• -Fluconazol Pfizer peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• +Cryptococcose ménin.gée et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de cryptococcose méningée, l'effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l'amphotéricine B ou de l'association d'amphotéricine B et de flucytosine, mais il n'existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
• +Fluconazol Pfizer peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée).
• +Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• -1.Candidose oropharyngée: 50–100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours. Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d'immunodéficience sévère.
• -2.Candidose buccale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours.Il faut parallèlement entreprendre un traitement antiseptique de la prothèse dentaire.
• -3.Autres candidoses des muqueuses (à l'exception de la candidose vaginale, cf. ci-dessous): 50 mg par jour pendant 14 à 30 jours. En cas de candidose œsophagienne, on peut en remplacement administrer une dose unique de 400 mg.
• -4.Candidose vaginale: 150 mg en dose unique.
• -5.Prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 200 à 400 mg une fois par jour. Le traitement sera commencé quelques jours avant la date prévue d'apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l'atteinte d'un nombre de neutrophiles >1000/mm3.
• -6.Prophylaxie d'une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.
• -7.Dermatomycoses (p.ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.
• -8.Pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines. Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d'autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s'avérer nécessaire lors d'un schéma thérapeutique hebdomadaire.
• -9.Candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg/jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg par jour.
• -10.Méningite cryptococcique: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg/jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient. La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.
• -11.Prophylaxie des récidives de méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, ces patients peuvent recevoir en traitement suppresseur une dose quotidienne de fluconazole de 200 mg pendant une durée indéfinie. Tant que l'on ne dispose d'aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité est recommandé.
• +1.candidose oropharyngée: 50–100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours. Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d'immunodéficience sévère.
• +2.candidose buccale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours.Il faut parallèlement entreprendre un traitement antiseptique de la prothèse dentaire.
• +3.autres candidoses des muqueuses (à l'exception de la candidose vaginale, cf. ci-dessous): 50 mg une fois par jour pendant 14 à 30 jours. En cas de candidose œsophagienne, on peut en remplacement administrer une dose unique de 400 mg.
• +4.candidose vaginale: 150 mg en dose unique.
• +5.prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 200 à 400 mg une fois par jour. Le traitement sera commencé quelques jours avant la date prévue d'apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l'atteinte d'un nombre de neutrophiles >1000/mm3.
• +6.prophylaxie d'une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.
• +7.dermatomycoses (p.ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.
• +8.pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines. Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d'autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s'avérer nécessaire lors d'un schéma thérapeutique hebdomadaire.
• +9.candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg une fois par jour.
• +10.méningite cryptococcique: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient. La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.
• +11.prophylaxie des récidives de méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, l'utilisation de fluconazole à une posologie de 200 mg une fois par jour en traitement suppresseur peut être poursuivie. Tant que l'on ne dispose d'aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité, mais d'au moins 12 mois est recommandé.
• +Mode d'administration
• +Le fluconazole est disponible aussi bien pour une administration par voie orale (capsules ou poudre pour la préparation d'une suspension) que pour une administration intraveineuse (solution pour perfusion). La voie d'administration sera choisie en fonction de l'état clinique du patient.
• +La biodisponibilité étant similaire entre l'administration par voie orale et intraveineuse, le passage d'une administration intraveineuse à une administration orale (ou vice versa) est possible sans ajustement posologique.
• -Les capsules de Fluconazol Pfizer ne conviennent pas à un dosage chez l'enfant.
• -Chez l'enfant, il convient d'utiliser d'autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion) afin d'adapter le dosage.
• -Comme c'est le cas lors d'infections semblables chez l'adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Le fluconazole est administré une fois par jour.
• +Les capsules de Fluconazol Pfizer ne conviennent pas à une utilisation chez l'enfant.
• +Chez l'enfant, il convient d'utiliser d'autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion).
• +Il faut en particulier tenir compte du fait que les recommandations posologiques suivantes (en mg/kg) ne peuvent pas être appliquées dans tous les cas avec les dosages de capsules disponibles, surtout lorsque le poids corporel est faible.
• +Le fluconazole est administré une fois par jour.
• -La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6 mg/kg peut être administrée afin d'atteindre plus rapidement les concentrations de l'état d'équilibre.
• -Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose journalière recommandée est de 6 à 12 mg/kg, selon le degré de sévérité de l'affection.
• -Pour la prophylaxie d'une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d'une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3-12 mg/kg par jour en fonction de la gravité et de la durée attendue de la neutropénie.
• -Le traitement doit commencer quelques jours avant le début prévu de la neutropénie et après avoir atteint un nombre de neutrophiles >1000 /mm3 doit encore être continué pendant 7 jours.
• -Nouveau-nés jusqu'à 4 semaines
• -Chez le nouveau-né, l'élimination du fluconazole est lente. Pendant les 2 premières semaines de vie, administrer le même dosage (en mg/kg) que chez les enfants plus âgés, mais toutes les 72 heures seulement. Durant les 3e et 4e semaines de vie, la même dose sera administrée toutes les 48 heures.
• +La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg une fois par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6 mg/kg peut être administrée afin d'atteindre plus rapidement les concentrations de l'état d'équilibre.
• +Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose recommandée est de 6 à 12 mg/kg une fois par jour, selon le degré de sévérité de l'affection.
• +Pour la prophylaxie d'une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d'une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3-12 mg/kg une fois par jour en fonction de la gravité et de la durée attendue de la neutropénie.
• +Le traitement doit commencer quelques jours avant le début prévu de la neutropénie et après avoir atteint un nombre de neutrophiles >1000/mm3 doit encore être continué pendant 7 jours.
• +Comme c'est le cas chez l'adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique à l'infection correspondante.
• -Chez les patients présentant une fonction rénale réduite nécessitant un traitement par doses multiples, une dose initiale de 50 à 400 mg sera administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l'indication) sera adaptée comme suit.
• +Lorsqu'un traitement par doses multiples est nécessaire chez des patients présentant une fonction rénale réduite, une dose initiale de 50 à 400 mg sera administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l'indication) sera adaptée comme suit.
• -Dialyse régulière 100% après chaque dialyse
• +Hémodialyse 100% après chaque hémodialyse
• -Mode d'administration
• -Le fluconazole peut être administré par voie orale ou en perfusion intraveineuse à raison de 10 ml/min au maximum. La voie d'administration sera choisie en fonction de l'état clinique du patient. Le passage d'une administration intraveineuse à une administration orale, ou vice versa, ne nécessite aucune modification de la posologie journalière. Le fluconazole IV est disponible sous forme de solution de NaCl à 0.9%.
• -·Hypersensibilité connue au fluconazole ou à l'un des excipients de Fluconazol Pfizer, ainsi qu'à d'autres dérivés azolés.
• -·Administration concomitante de médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels qu'astémizole, quinidine, cisapride, pimozide ou terfénadine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +·hypersensibilité connue au fluconazole ou à l'un des excipients de Fluconazol Pfizer, ainsi qu'à d'autres dérivés azolés.
• +·administration concomitante de médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels que quinidine, érythromycine ou sertindole (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l'ECG. Très rarement depuis l'introduction sur le marché, des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes ont été observés chez des patients sous fluconazole.
• -Bien que l'existence d'un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l'intervalle QT ne soit pas établie, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potentiels de proarythmies. Les facteurs de risque comprennent un allongement connu de l'intervalle QT, un syndrome du QT long congénital, une cardiomyopathie, des arythmies, des déséquilibres électrolytiques (en particulier, toute hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doit être corrigée avant l'administration du fluconazole), des médicaments associés pouvant allonger l'intervalle QT (en particulier ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4, tels que l'érythromycine; cf. «Interactions»). Le traitement concomitant par des médicaments de ce type est par conséquent contre-indiqué.
• +Il n'existe pas d'étude approfondie de l'intervalle QT du fluconazole. Certains dérivés azolés ont toutefois été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l'ECG, et des allongements de l'intervalle QTc ainsi que des torsades de pointes ont été très rarement rapportés depuis l'introduction du fluconazole sur le marché. En présence de facteurs de risque potentiels de proarythmies, le fluconazole doit donc être utilisé avec prudence. Ces facteurs de risque englobent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT, une cardiomyopathie (en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque), des arythmies symptomatiques préexistantes, une bradycardie sinusale et des déséquilibres électrolytiques (en particulier une hypokaliémie). En outre, le risque est augmenté en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Cela vaut en particulier pour les substrats du CYP3A4 ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT et pour les antiarythmiques tels que l'amiodarone.
• +Le traitement concomitant par des médicaments de ce type peut par conséquent être contre-indiqué.
• +Avant de débuter et pendant le traitement par le fluconazole, l'équilibre électrolytique doit être surveillé et tout déséquilibre tel qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doit être corrigé.
• +
• -Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l'apparition de réactions cutanées graves. En cas d'apparition d'un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un exanthème apparaît chez un patient atteint d'une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s'impose et l'administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses ou un érythème multiforme se développent.
• -Hypersensibilité
• -De rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés.
• -Interactions (voir aussi «Interactions»)
• -Le fluconazole est un inhibiteur puissant de l'iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP3A4. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés.
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou un syndrome DRESS. Un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par trois des symptômes suivants ou plus: réaction cutanée (telle qu'exanthème ou dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre et lymphadénopathie ainsi qu'une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, myocardite, néphrite, péricardite, pneumonie interstitielle ou vasculite. Le syndrome DRESS peut survenir avec une latence de plusieurs semaines.
• +En cas d'apparition d'un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un exanthème apparaît chez un patient atteint d'une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s'impose et l'administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses, un érythème multiforme ou des symptômes systémiques supplémentaires tels que fièvre ou lymphadénopathie se développent.
• +Les patients sidéens sont davantage exposés à l'apparition de réactions cutanées graves.
• +Effets endocriniens
• +Une insuffisance surrénalienne a été rapportée dans le cadre de l'utilisation d'antifongiques azolés (y compris le fluconazole). Celle-ci était réversible dans la plupart des cas. Il convient de surveiller sur ce point en particulier les patients ayant des facteurs de risque préexistants d'insuffisance surrénalienne et ceux traités par un glucocorticoïde systémique.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Interactions (voir aussi «Interactions»)
• +Le fluconazole est un inhibiteur modéré de l'iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et du CYP3A4, ainsi qu'un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés.
• +Hypersensibilité
• +De rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés.
• -Le fluconazole est essentiellement métabolisé par l'iso-enzyme 3A4 du CYP450 et est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et du CYP2C19, ainsi qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Rifampicine
• +Inducteurs enzymatiques
• -L'influence d'autres inducteurs enzymatiques n'a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l'administration concomitante d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifabutine, carbamazépine, isoniazide, phénytoïne ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables.
• +L'influence d'autres inducteurs enzymatiques n'a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l'administration concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables. Il faut dès lors prendre en compte le fait qu'une induction enzymatique peut persister au moins 4 semaines après l'arrêt de l'inducteur.
• -L'administration de fluconazole à des patients prenant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste au-delà de l'arrêt du traitement.
• -En voici quelques exemples (classés par ordre alphabétique):
• -Substrats du CYP3A4: alfentanil, atorvastatine, benzodiazépines de courte durée d'action (p.ex. midazolam, triazolam), bortézomib, bosentan, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, érythromycine, fentanyl, géfitinib, glucocorticoïdes, méthadone, inhibiteurs de la protéase (tels que atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir, tipranavir), rifabutine, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, tofacitinib, vinca-alcaloïdes ainsi que zidovudine.
• -Substrats du CYP2C9: anticoagulants oraux, bosentan, célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène, piroxicam), phénytoïne et sulfonylurées.
• -Substrats du CYP2C19: citalopram, indométacine, phénobarbital, inhibiteurs de la pompe à protons, tofacitinib, acide valproïque, voriconazole.
• -Lors de l'administration concomitante de fluconazole et de certains de ces substrats du CYP450, le risque d'allongement de l'intervalle QT et (dans de rares cas) de torsades de pointes est accru en raison de l'augmentation de la concentration plasmatique. L'administration concomitante de fluconazole avec ces substances est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• -Dans le cas de substances transformées en métabolites actifs avec une participation importante des enzymes du CYP450, l'efficacité thérapeutique peut être réduite lors de l'administration concomitante de fluconazole. Ceci s'applique p.ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la tension artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée.
• -Un autre exemple est le clopidogrel.
• -On a de plus observé les interactions suivantes:
• +Le fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du CYP450, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. L'administration concomitante de fluconazole à des patients, en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 peut ainsi entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d'effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste au-delà de l'arrêt du traitement.
• +En raison du grand nombre de principes actifs concernés, il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s'informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d'autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s'applique en particulier chez les patients prenant plusieurs comédications ainsi qu'en présence d'une fonction hépatique ou rénale réduite.
• +Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT présentent un risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, lors d'une administration concomitante avec des inhibiteurs enzymatiques tels que le fluconazole. L'administration concomitante de fluconazole avec ce type de médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
• +Il faut également tenir compte du fait qu'en cas d'utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s'applique p.ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la tension artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. Un autre exemple est le clopidogrel.
• +Quelques exemples sont fournis ci-après pour chacune des trois enzymes du CYP450 concernées (par ordre alphabétique):
• +Substrats du CYP3A4: alfentanil, benzodiazépines de courte durée d'action (p.ex. midazolam, triazolam), bortézomib, bosentan, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, érythromycine, éthinylestradiol (voir ci-après), fentanyl, géfitinib, certains glucocorticoïdes (voir ci-après), certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (p.ex. atorvastatine, simvastatine; voir ci-après), méthadone, olaparib, inhibiteurs de la protéase (tels que atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir, tipranavir), rifabutine, sirolimus, tacrolimus, tofacitinib, vinca-alcaloïdes et zidovudine.
• +Substrats du CYP2C9: anticoagulants oraux, bosentan, célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine (voir ci-après), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène, piroxicam), phénytoïne et sulfonylurées.
• +Substrats du CYP2C19: citalopram, indométacine, phénobarbital, inhibiteurs de la pompe à protons, tofacitinib, acide valproïque, voriconazole (voir ci-après).
• +Voriconazol: Deux études d'interactions menées avec le voriconazole (substrat du CYP2C9 et du CYP2C19) ont montré que l'administration concomitante de fluconazole – indépendamment de la posologie des deux substances – entraînait une nette augmentation de l'exposition au voriconazole. L'administration conjointe des deux antifongiques azolés est par conséquent déconseillée.
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase: Lors de l'administration concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou le CYP2C9 (p.ex. fluvastatine), il existe un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement concomitant s'avère nécessaire, il convient de contrôler les concentrations de créatine-kinase (CK) et de surveiller les patients à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs ou sensibilité musculaires, faiblesse musculaire). Le traitement par l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doit être arrêté si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de suspicion d'une myopathie ou d'une rhabdomyolyse.
• +Glucocorticoïdes: À l'arrêt du fluconazole, le métabolisme de la prednisone et d'autres glucocorticoïdes peut être accéléré en raison de l'augmentation de l'activité du CYP3A4, ce qui est susceptible d'entraîner une insuffisance corticosurrénalienne. C'est pourquoi les patients traités à long terme par le fluconazole et des glucocorticoïdes doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du fluconazole afin de détecter d'éventuels signes d'insuffisance corticosurrénalienne. Il convient alors de tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique ne diminue que progressivement.
• +Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol + 0.15 mg de lévonorgestrel) et des doses multiples de fluconazole. Aucune modification pertinente des taux hormonaux n'a été observée lors de l'administration de 50 mg de fluconazole par jour. Après la prise de 200 mg/jour de fluconazole, l'AUC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel a augmenté respectivement de 40% et 24%. Une influence sur l'efficacité contraceptive est donc improbable.
• +Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs à base d'autres progestatifs.
• +Autres interactions pharmacocinétiques:
• -Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase
• -Lors de l'administration concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou le CYP2C9 (p.ex. fluvastatine), il existe un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement concomitant s'avère nécessaire, il convient de contrôler les concentrations de créatine-kinase (CK) et de surveiller les patients à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs ou sensibilité musculaires, faiblesse musculaire). Le traitement par l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doit être arrêté si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de suspicion d'une myopathie ou d'une rhabdomyolyse.
• -Dans une étude d'interactions, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18% du taux de clairance plasmatique moyenne de la théophylline, un substrat du CYP1A2. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou exposés par ailleurs à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d'apparition de signes de toxicité.
• -Voriconazole
• -Deux études d'interactions menées avec le voriconazole (substrat du CYP2C9 et du CYP2C19) ont montré que l'administration concomitante de fluconazole – indépendamment de la posologie des deux substances – entraînait une nette augmentation de l'exposition au voriconazole. L'administration conjointe des deux antifongiques azolés est par conséquent déconseillée.
• -Contraceptifs oraux
• -Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol + 0.15 mg de lévonorgestrel) et des doses multiples de fluconazole. Aucune modification pertinente des taux hormonaux n'a été observée lors de l'administration de 50 mg de fluconazole par jour. Après la prise de 200 mg/jour de fluconazole, l'AUC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel a augmenté respectivement de 40% et 24%. Une influence sur l'efficacité contraceptive est donc improbable.
• -Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs à base d'autres progestatifs.
• -Il convient dans chaque cas de consulter aussi l'information professionnelle du médicament administré conjointement.
• +Dans une étude d'interactions, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18% du taux de clairance plasmatique moyenne de la théophylline, un substrat du CYP1A2. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou exposés par ailleurs à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d'apparition de signes d'une toxicité.
• -Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. Après la commercialisation, on a fait état de saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants de type coumarinique conjointement avec du fluconazole, il faut soigneusement contrôler l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• +Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. Après la commercialisation, on a fait état de saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut soigneusement contrôler l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• -Glucocorticoïdes
• -À l'arrêt du fluconazole, le métabolisme de la prednisone et d'autres glucocorticoïdes peut être accéléré en raison de l'augmentation de l'activité du CYP3A4, ce qui est susceptible d'entraîner une insuffisance corticosurrénalienne. C'est pourquoi les patients traités à long terme par le fluconazole et des glucocorticoïdes doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du fluconazole afin de détecter d'éventuels signes d'insuffisance corticosurrénalienne. Il convient alors de tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique ne diminue que progressivement.
• -Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ayant été observées, l'utilisation de Fluconazol Pfizer pendant l'allaitement est déconseillée.
• +Le fluconazole passe dans le lait maternel. Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). L'absorption quotidienne de fluconazole par le nourrisson à travers le lait maternel (lors d'une absorption de 150 ml/kg/jour de lait maternel) est estimée à environ 40% de la dose néonatale recommandée (pour les nourrissons de moins de 2 semaines) ou de 13% de la dose recommandée pour les nourrissons souffrant de candidose des muqueuses.
• +Il est déconseillé d'allaiter pendant l'utilisation de fluconazole, en particulier à des doses élevées.
• +En revanche, l'allaitement peut être poursuivi après une dose unique de 150 mg de fluconazole. Il est toutefois recommandé de tirer le lait et de l'éliminer pendant les 48 heures suivant la prise du médicament.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 et <1/10, occasionnels ≥1/1000 et <1/100 et rares <1/1000.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnus (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Oreille et conduit auditif
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Occasionnels: dyspepsie, flatulence, sécheresse buccale.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines.
• -Occasionnels: cholestase, ictère, augmentation de la bilirubine.
• +Occasionnels: sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'ALAT et/ou de l'ASAT, augmentation des phosphatases alcalines.
• +Occasionnels: hyperbilirubinémie, ictère, cholestase.
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnels: prurit, urticaire, transpiration accrue, exanthème médicamenteux.
• -Rares: alopécie, œdème facial, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Occasionnels: prurit, urticaire, transpiration accrue, exanthème médicamenteux (y compris exanthème médicamenteux fixe).
• +Rares: alopécie, œdème facial, dermatite exfoliative, réactions cutanées sévères (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, PEAG et syndrome DRESS; voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu'une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par Fluconazol Pfizer ou par d'autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par Fluconazol Pfizer ne sont toutefois pas clairs.
• +Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou de tumeurs malignes, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu'une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par le fluconazole ou par d'autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par le fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse. La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l'administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0.94 mg/l et de 2.1 mg/l respectivement. Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.
• +Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique.
• +Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
• +La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l'administration.
• +
• -Le fluconazole passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.
• +Le fluconazole passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Dans une étude menée sur n = 10 sujets, le fluconazole était détectable dans le lait maternel pendant 48 heures après l'administration d'une dose unique de 150 mg. La concentration moyenne dans le lait maternel correspondait à environ 98% de celle dans le plasma de la mère.
• -Insuffisance rénale
• -Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d'élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazol Pfizer (cf. «Instructions spéciales pour la posologie: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
• -Hémodialyse
• -Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
• -Données pharmacocinétiques chez les enfants
• +Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents
• -11 jours-11 mois IV, dose unique de 3 mg/kg 9 23 (17-30) 949 (760-1270) - 110.1 (76-134)
• -9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• -9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• -5 ans–15 ans IV, doses multiples 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• -5 ans–15 ans IV, doses multiples 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• -5 ans–15 ans IV, doses multiples 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• -5 ans–15 ans Suspension orale, doses multiples 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, dose unique 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, dose unique 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• +5 ans – 15 ans Suspension orale, doses multiples 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• -* Déterminée le dernier jour
• +* Déterminée le dernier jour.
• -Prématurés (âge de gestation environ 28 semaines)
• -Des prématurés ont été traités par l'administration intraveineuse de 6 mg/kg PC de fluconazole tous les trois jours. Le traitement intraveineux a duré au maximum 5 jours, période durant laquelle les prématurés se trouvaient en unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne du fluconazole était de 74 heures (44-185 heures) le premier jour. Celle-ci a ensuite diminué au fil du temps et était de 53 heures en moyenne (30-131 heures) au 7ème jour et de 47 heures en moyenne (27-68 heures) au 13ème jour.
• -L'AUC (aire sous la courbe) était de 271 mcg∙h/ml (173-385) le premier jour. Elle a tout d'abord augmenté pour atteindre 490 mcg∙h/ml (292-734) en moyenne au 7ème jour. Elle a ensuite diminué et était de 360 mcg∙h/ml (167-566) en moyenne au 13ème jour.
• -Le volume de distribution était de 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg) le premier jour; avec le temps, il a augmenté pour atteindre 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) au 7ème jour et 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg) au 13ème jour.
• +Insuffisance rénale
• +Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d'élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazol Pfizer (cf. «Instructions spéciales pour la posologie: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
• +Hémodialyse: Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
• -Mars 2017.
• -LLD V007
• +Novembre 2017.
• +LLD V008