• -500 unités internationales (UI) d’inhibiteur de C1 (préparé à partir de plasma humain)
• +500 unités internationales (UI) d'inhibiteur de C1-estérase humain.
• -Poudre: chlorure de sodium, saccharose, citrate trisodique dihydraté, L-valine, L-alanine, L-thréonine
• -Solvant: eau pour préparations injectables
• +Poudre: chlorure de sodium, saccharose, citrate trisodique dihydraté, L-valine, L-alanine, L-thréonine.
• +Solvant: eau pour préparations injectables.
• -Angio-œdème suite à une carence en inhibiteur de C1: traitement et prévention préopératoire des crises. Prophylaxie à long terme tous les 3 ou 4 jours chez les patients ayant des crises fréquentes et/ou sévères, pour lesquels un traitement par des androgènes ou de l’acide tranexamique n’a pas apporté un résultat suffisant ou est associé à des effets indésirables intolérables.
• -Il est de la responsabilité du médecin prescripteur de déterminer quels sont les patients susceptibles de bénéficier d’une administration à domicile ou d’une auto-administration de Cinryze (voir aussi «Mises en garde et précautions, Traitement à domicile et auto-administration»).
• +Angio-œdème suite à une carence en inhibiteur de C1-estérase: traitement et prévention préopératoire des crises. Prophylaxie à long terme tous les 3 ou 4 jours chez les patients ayant des crises fréquentes et/ou sévères, pour lesquels un traitement par des androgènes ou de l'acide tranexamique n'a pas apporté un résultat suffisant ou est associé à des effets indésirables intolérables.
• +Il est de la responsabilité du médecin prescripteur de déterminer quels sont les patients susceptibles de bénéficier d'une administration à domicile ou d'une auto-administration de Cinryze (voir aussi «Mises en garde et précautions, Traitement à domicile et auto-administration»).
• -Le traitement par Cinryze doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de patients présentant un angio-œdème héréditaire (AOH).
• +Le traitement par Cinryze doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de patients présentant un angio-œdème héréditaire (AOH).
• -·1’000 UI de Cinryze au premier signe de début d’une crise aiguë.
• -·Une deuxième dose de 1’000 UI doit être administrée si la réponse du patient est insuffisante après 60 minutes.
• +·1'000 UI de Cinryze au premier signe de début d'une crise aiguë.
• +·Une deuxième dose de 1'000 UI doit être administrée si la réponse du patient est insuffisante après 60 minutes.
• -·1’000 UI de Cinryze au moins 1 heure et jusqu’à quelques heures avant l’intervention. Dans les études cliniques, l’effet prophylactique n’a été étudié et mis en évidence que pour une administration 24 heures avant l’intervention. Pour des raisons pharmacociné-tiques/dynamiques, une administration 1 heure avant l’intervention serait l’intervalle optimal.
• -·En cas d’intervention chirurgicale plus importante, il convient de consulter un centre suisse de compétences de l’AOH.
• -Prévention à long terme (en accord avec un centre suisse de compétences de l’AOH):
• -·La posologie initiale recommandée dans la prophylaxie de routine des crises d’angioedème est de 1’000 UI de Cinryze tous les 3 ou 4 jours; il peut s’avérer nécessaire d’ajuster l’intervalle entre deux administrations en fonction de la réponse du patient. La nécessité de poursuivre une prophylaxie régulière par Cinryze doit être réévaluée régulièrement.
• -·Chez les patients qui ont des crises très fréquentes et très sévères et qui ne répondent que partiellement au traitement, on peut envisager de réduire l’intervalle entre deux administrations.
• +·1'000 UI de Cinryze au moins 1 heure et jusqu'à quelques heures avant l'intervention. Dans les études cliniques, l'effet prophylactique n'a été étudié et mis en évidence que pour une administration 24 heures avant l'intervention. Pour des raisons pharmacociné-tiques/dynamiques, une administration 1 heure avant l'intervention serait l'intervalle optimal.
• +·En cas d'intervention chirurgicale plus importante, il convient de consulter un centre suisse de compétences de l'AOH.
• +Prévention à long terme (en accord avec un centre suisse de compétences de l'AOH):
• +·La posologie initiale recommandée dans la prophylaxie de routine des crises d'angioedème est de 1'000 UI de Cinryze tous les 3 ou 4 jours; il peut s'avérer nécessaire d'ajuster l'intervalle entre deux administrations en fonction de la réponse du patient. La nécessité de poursuivre une prophylaxie régulière par Cinryze doit être réévaluée régulièrement.
• +·Chez les patients qui ont des crises très fréquentes et très sévères et qui ne répondent que partiellement au traitement, on peut envisager de réduire l'intervalle entre deux administrations.
• -En raison de cette expérience limitée, il est pour l’instant recommandé de suivre la même posologie chez les adolescents et les enfants à partir de 6 ans que chez les adultes, et ce pour toutes les indications. L’innocuité et l’efficacité de Cinryze n’ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 6 ans.
• +En raison de cette expérience limitée, il est pour l'instant recommandé de suivre la même posologie chez les adolescents et les enfants à partir de 6 ans que chez les adultes, et ce pour toutes les indications. L'innocuité et l'efficacité de Cinryze n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 6 ans.
• -Aucune étude spécifique n’a été conduite. Pour des raisons théoriques il est recommandé de suivre la même posologie chez ces patients que chez les adultes.
• -Mode d’administration
• -Deux flacons de Cinryze reconstitué sont combinés en une dose unique. Chaque flacon est reconstitué avec 5 ml d’eau pour préparations injectables afin que la concentration obtenue corresponde à 100 UI/ml. Une dose unique correspond à 10 ml. Il est recommandé d’injecter le médicament par voie intraveineuse à un débit de 1 ml par minute. La solution reconstituée doit être conservée à température ambiante et doit être utilisée dans les 3 heures.
• +Aucune étude spécifique n'a été conduite. Pour des raisons théoriques il est recommandé de suivre la même posologie chez ces patients que chez les adultes.
• +Mode d'administration
• +Deux flacons de Cinryze reconstitué sont combinés en une dose unique. Chaque flacon est reconstitué avec 5 ml d'eau pour préparations injectables afin que la concentration obtenue corresponde à 100 UI/ml. Une dose unique correspond à 10 ml. Il est recommandé d'injecter le médicament par voie intraveineuse à un débit de 1 ml par minute. La solution reconstituée doit être conservée à température ambiante et doit être utilisée dans les 3 heures.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Des événements thrombotiques ont été rapportés en rapport avec l’utilisation de fortes doses d’un produit inhibiteur de C1 dans le cadre d’une indication non autorisée. Des données issues d’une étude menée chez l’animal appellent à la prudence au sujet du risque de thrombose en cas d’administration intraveineuse de produits inhibiteurs de C1. Les patients présentant des facteurs de risque connus pour les événements thrombotiques doivent être surveillés étroitement.
• +Des événements thrombotiques ont été rapportés en rapport avec l'utilisation de fortes doses d'un produit inhibiteur de C1-estérase dans le cadre d'une indication non autorisée. Des données issues d'une étude menée chez l'animal appellent à la prudence au sujet du risque de thrombose en cas d'administration intraveineuse de produits inhibiteurs de C1-estérase. Les patients présentant des facteurs de risque connus pour les événements thrombotiques doivent être surveillés étroitement.
• -Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les pools de plasma ainsi que l’inclusion dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/l’élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d’autres types d’agents infectieux.
• -Une vaccination appropriée (contre les hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement ou à plusieurs reprises un produit à base d’inhibiteur de C1, dérivé du plasma humain.
• +Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
• +Une vaccination appropriée (contre les hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement ou à plusieurs reprises un produit à base d'inhibiteur de C1-estérase, dérivé du plasma humain.
• -Étant donné que Cinryze est préparé à partir de sang humain, il peut y avoir un risque de transmission d'agents infectieux, p. ex. des virus et, en théorie, l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. TOUTES les infections qui, selon un médecin, peuvent avoir été transmises par Cinryze, doivent être signalées par le médecin ou par d’autres prestataires de soins. Le médecin doit discuter des risques et des avantages liés à ce produit avec le patient avant de le lui prescrire ou de le lui administrer.
• +Étant donné que Cinryze est préparé à partir de sang humain, il peut y avoir un risque de transmission d'agents infectieux, p.ex. des virus et, en théorie, l'agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. TOUTES les infections qui, selon un médecin, peuvent avoir été transmises par Cinryze, doivent être signalées par le médecin ou par d'autres prestataires de soins. Le médecin doit discuter des risques et des avantages liés à ce produit avec le patient avant de le lui prescrire ou de le lui administrer.
• -De graves réactions d’hypersensibilité peuvent se produire. Les signes et les symptômes de réactions d’hypersensibilité peuvent être les suivants: urticaire, oppression thoracique, crise d’asthme, hypotension et/ou anaphylaxie apparaissant pendant ou après l’injection de Cinryze.
• -Les réactions d’hypersensibilité présentant des symptômes similaires à ceux des crises d’AOH, les mesures thérapeutiques devront être soigneusement étudiées.
• -En cas d’hypersensibilité, la perfusion de Cinryze doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Il faut immédiatement avoir de l’épinéphrine à disposition pour le traitement d’une réaction d’hypersensibilité sévère aiguë.
• +De graves réactions d'hypersensibilité peuvent se produire. Les signes et les symptômes de réactions d'hypersensibilité peuvent être les suivants: urticaire, oppression thoracique, crise d'asthme, hypotension et/ou anaphylaxie apparaissant pendant ou après l'injection de Cinryze.
• +Les réactions d'hypersensibilité présentant des symptômes similaires à ceux des crises d'AOH, les mesures thérapeutiques devront être soigneusement étudiées.
• +En cas d'hypersensibilité, la perfusion de Cinryze doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Il faut immédiatement avoir de l'épinéphrine à disposition pour le traitement d'une réaction d'hypersensibilité sévère aiguë.
• -Les données relatives à l’utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration sont limitées. Les risques éventuels associés au traitement à domicile sont liés à l’administration elle-même ainsi qu’à la prise en charge des effets indésirables médicamenteux, notamment les réactions d’hypersensibilité. La décision de recourir au traitement à domicile pour un patient relève du médecin traitant qui doit s’assurer qu’une formation appropriée soit dispensée et que la manipulation du médicament soit contrôlée régulièrement.
• +Les données relatives à l'utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration sont limitées. Les risques éventuels associés au traitement à domicile sont liés à l'administration elle-même ainsi qu'à la prise en charge des effets indésirables médicamenteux, notamment les réactions d'hypersensibilité. La décision de recourir au traitement à domicile pour un patient relève du médecin traitant qui doit s'assurer qu'une formation appropriée soit dispensée et que la manipulation du médicament soit contrôlée régulièrement.
• -Des événements thrombotiques ont été décrits chez des nouveau-nés et nourrissons subissant un pontage cardiaque alors qu’ils recevaient de fortes doses d’un autre produit inhibiteur de C1 (jusqu’à 500 unités/kg*) pour prévenir le syndrome de fuite capillaire. D’après une étude menée chez l’animal, il existe un seuil de risque thrombogène à des doses supérieures à 200 unités/kg.
• -*Dans le passé, les valeurs d’activité étaient attribuées par rapport à un étalon de référence interne, où 1 unité (U) est égale à la quantité moyenne d’inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal. Un étalon de référence international (UI) est maintenant utilisé, où l’UI est également définie comme la quantité d’inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.
• +Des événements thrombotiques ont été décrits chez des nouveau-nés et nourrissons subissant un pontage cardiaque alors qu'ils recevaient de fortes doses d'un autre produit inhibiteur de C1-estérase (jusqu'à 500 unités/kg*) pour prévenir le syndrome de fuite capillaire. D'après une étude menée chez l'animal, il existe un seuil de risque thrombogène à des doses supérieures à 200 unités/kg.
• +*Dans le passé, les valeurs d'activité étaient attribuées par rapport à un étalon de référence interne, où 1 unité (U) est égale à la quantité moyenne d'inhibiteur de C1-estérase présent dans 1 mL de plasma humain normal. Un étalon de référence international (UI) est maintenant utilisé, où l'UI est également définie comme la quantité d'inhibiteur de C1-estérase présent dans 1 mL de plasma humain normal.
• -Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée.
• +Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été menée.
• -Un nombre limité de données chez la femme enceinte n’a mis en évidence aucun effet indésirable de l’inhibiteur de C1 sur le déroulement de la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. À ce jour, il n’existe aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Aucun effet maternel ou embryofœtal du traitement n’a été observé lors des études sur la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu’à 28 fois la dose clinique recommandée (1’000 UI) sur la base d’un poids corporel adulte moyen de 70 kg. Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu.
• +Un nombre limité de données chez la femme enceinte n'a mis en évidence aucun effet indésirable de l'inhibiteur de C1-estérase sur le déroulement de la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Aucun effet maternel ou embryofœtal du traitement n'a été observé lors des études sur la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 28 fois la dose clinique recommandée (1'000 UI) sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg. Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.
• -On ne sait pas si l’inhibiteur de C1 est excrété dans le lait maternel. De nombreux médicaments passant dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de Cinryze chez les femmes qui allaitent.
• +On ne sait pas si l'inhibiteur de C1-estérase est excrété dans le lait maternel. De nombreux médicaments passant dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cinryze chez les femmes qui allaitent.
• -Aucune étude spécifique sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement post-natal n’a été menée (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Aucune étude spécifique sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement post-natal n'a été menée (voir rubrique «Données précliniques»).
• -L’effet sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a pas été étudié.
• +L'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a pas été étudié.
• -Résumé du profil d’innocuité
• -Dans des études cliniques, l’apparition d’éruptions cutanées a été fréquemment observée après l’administration de Cinryze; la description des caractéristiques de ces éruptions n’était pas spécifique; elles étaient habituellement décrites comme touchant les extrémités supérieures, la poitrine, l’abdomen ou le site d’injection. Aucune de ces éruptions cutanées n’était grave et aucune n’a entraîné l’arrêt du traitement.
• -Des événements très graves tels que pré-éclampsie, accident vasculaire cérébral et embolie par corps étranger, n’avaient très probablement aucun rapport de causalité avec Cinryze.
• +Résumé du profil d'innocuité
• +Dans des études cliniques, l'apparition d'éruptions cutanées a été fréquemment observée après l'administration de Cinryze; la description des caractéristiques de ces éruptions n'était pas spécifique; elles étaient habituellement décrites comme touchant les extrémités supérieures, la poitrine, l'abdomen ou le site d'injection. Aucune de ces éruptions cutanées n'était grave et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.
• +Des événements très graves tels que pré-éclampsie, accident vasculaire cérébral et embolie par corps étranger, n'avaient très probablement aucun rapport de causalité avec Cinryze.
• -La fréquence d’un effet indésirable a été estimée essentiellement à partir de la somme des événements indésirables associés à Cinryze, décrits dans l’ensemble des 8 études cliniques terminées chez des patients présentant un AOH. Cela comprend les données issues de deux études contrôlées contre placebo, trois études en ouvert, trois patients dans le cadre d’un usage compassionnel et des données récoltées après commercialisation. Au total, on dénombre 385 expositions de patients, avec plus de 14 500 injections de Cinryze au cours de ces études.
• -Les effets indésirables qui pourraient être associés au traitement par Cinryze sont classés par système MedDRA de classe d’organe et par fréquence absolue dans le tableau 1. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies ainsi: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), occasionnel (≥ 1/1’000 et < 1/100), rare (≥ 1/10’000 et < 1/1’000), très rare (< 1/10’000) et inconnu (ne pouvant être estimé sur la base des données disponibles).
• -Tableau 1. Effets indésirables observés dans des études cliniques et des données récoltées après commercialisation lors de l’utilisation de Cinryze
• -Classe de système d’organe Fréquence: Effet indésirable
• -Troubles du système immunitaire Fréquent: Réactions d’hypersensibilité
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel : Hyperglycémie
• -Affections du système nerveux Très fréquent: Fréquent: Céphalées (12%) Étourdissements
• +La fréquence d'un effet indésirable a été estimée essentiellement à partir de la somme des événements indésirables associés à Cinryze, décrits dans l'ensemble des 8 études cliniques terminées chez des patients présentant un AOH. Cela comprend les données issues de deux études contrôlées contre placebo, trois études en ouvert, trois patients dans le cadre d'un usage compassionnel et des données récoltées après commercialisation. Au total, on dénombre 385 expositions de patients, avec plus de 14 500 injections de Cinryze au cours de ces études.
• +Les effets indésirables qui pourraient être associés au traitement par Cinryze sont classés par système MedDRA de classe d'organe et par fréquence absolue dans le tableau 1. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies ainsi: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et < 1/10), occasionnel (≥1/1'000 et < 1/100), rare (≥1/10'000 et < 1/1'000), très rare (< 1/10'000) et inconnu (ne pouvant être estimé sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1. Effets indésirables observés dans des études cliniques et des données récoltées après commercialisation lors de l'utilisation de Cinryze
• +Classe de système d'organe Fréquence: Effet indésirable
• +Troubles du système immunitaire Fréquent: Réactions d'hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel: Hyperglycémie
• +Affections du système nerveux Très fréquent: Céphalées (12%)
• + Fréquent: Étourdissements
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent: Fréquent: Occasionnel: Nausées (13%) vomissements diarrhée, douleurs abdominales
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: Occasionnel: Éruption cutanée, érythème,prurit Dermatite de contact
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent: Nausées (13%)
• + Fréquent: vomissements
• + Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: Éruption cutanée, érythème,prurit
• + Occasionnel: Dermatite de contact
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent: Occasionnel: Éruption cutanée/érythème au site d’injection, douleur au site de perfusion, fièvre gêne thoracique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent: Éruption cutanée/érythème au site d'injection, douleur au site de perfusion, fièvre
• + Occasionnel: gêne thoracique
• -L’utilisation de Cinryze dans la prévention des crises d’AOH a été étudiée dans une étude clinique ouverte (n=146). Des événements thrombotiques graves (incluant un infarctus du myocarde, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et 2 cas d’accident vasculaire cérébral) sont survenus dans cinq cas. Les patients présentaient des facteurs de risque sous-jacents d’événements thrombotiques. Ainsi, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés quant aux événements thrombotiques.
• +L'utilisation de Cinryze dans la prévention des crises d'AOH a été étudiée dans une étude clinique ouverte (n=146). Des événements thrombotiques graves (incluant un infarctus du myocarde, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et 2 cas d'accident vasculaire cérébral) sont survenus dans cinq cas. Les patients présentaient des facteurs de risque sous-jacents d'événements thrombotiques. Ainsi, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés quant aux événements thrombotiques.
• -Au cours des 8 études cliniques terminées, 46 patients pédiatriques ont chacun été inclus une fois et exposés à Cinryze (2 à 5 ans: n=3; 6 à 11 ans: n=17; 12 à 17 ans: n=26). Chez ces enfants, les seuls effets indésirables avec Cinryze étaient des céphalées, des nausées, de la fièvre et un érythème au site de perfusion. Aucun de ces effets indésirables n’était grave et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement. Globalement, la tolérance et la sécurité de Cinryze sont comparables dans les populations pédiatrique et adulte.
• +Au cours des 8 études cliniques terminées, 46 patients pédiatriques ont chacun été inclus une fois et exposés à Cinryze (2 à 5 ans: n=3; 6 à 11 ans: n=17; 12 à 17 ans: n=26). Chez ces enfants, les seuls effets indésirables avec Cinryze étaient des céphalées, des nausées, de la fièvre et un érythème au site de perfusion. Aucun de ces effets indésirables n'était grave et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement. Globalement, la tolérance et la sécurité de Cinryze sont comparables dans les populations pédiatrique et adulte.
• -Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des événements thrombotiques, incluant des thromboses veineuses dues à la présence d’un cathéter et des thromboses veineuses profondes, des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux, ont été signalés. Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés quant aux événements thrombotiques.
• +Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des événements thrombotiques, incluant des thromboses veineuses dues à la présence d'un cathéter et des thromboses veineuses profondes, des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux, ont été signalés. Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés quant aux événements thrombotiques.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
• -La dose la plus élevée administrée à une seule personne pour le traitement d’une seule crise d’AOH était de 4’000 unités* (1’000 unités* x 4 perfusions) sur une période de 4 heures. La quantité la plus importante de Cinryze administrée à une seule personne pour la prévention et le traitement des crises d’AOH était de 10’000 unités* (1’000 unités* x 10 perfusions) sur une période de 7 jours. Aucun effet indésirable n’est survenu chez ces personnes.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +La dose la plus élevée administrée à une seule personne pour le traitement d'une seule crise d'AOH était de 4'000 unités* (1'000 unités* x 4 perfusions) sur une période de 4 heures. La quantité la plus importante de Cinryze administrée à une seule personne pour la prévention et le traitement des crises d'AOH était de 10'000 unités* (1'000 unités* x 10 perfusions) sur une période de 7 jours. Aucun effet indésirable n'est survenu chez ces personnes.
• -Mécanisme d’action
• -L’inhibiteur de C1 appartient à la superfamille des protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine (serpine). La principale fonction des serpines est de réguler l’activité des protéases à sérine. L’inhibiteur de C1 est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma, dont la forme mature comporte 478 acides aminés, avec un poids moléculaire apparent de 105 kD.
• -L’inhibiteur de C1 inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi que par fixation à des protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. C4 constitue le principal substrat de l’enzyme C1 activée ; une C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. C1 est l’inhibiteur le plus important de l’activation par contact; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Dans la mesure où ces voies font partie des cascades d’amplification enzymatique, sans l’inhibiteur de C1, l’activation de ces voies, qu’elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un œdème.
• +Mécanisme d'action
• +L'inhibiteur de C1-estérase appartient à la superfamille des protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine (serpine). La principale fonction des serpines est de réguler l'activité des protéases à sérine. L'inhibiteur de C1-estérase est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma, dont la forme mature comporte 478 acides aminés, avec un poids moléculaire apparent de 105 kD.
• +L'inhibiteur de C1-estérase inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi que par fixation à des protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. C4 constitue le principal substrat de l'enzyme C1 activée; une C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. C1 est l'inhibiteur le plus important de l'activation par contact; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Dans la mesure où ces voies font partie des cascades d'amplification enzymatique, sans l'inhibiteur de C1-estérase, l'activation de ces voies, qu'elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un œdème.
• -Dans les études cliniques, l’administration intraveineuse de Cinryze a provoqué une augmentation importante des concentrations systémiques de l’inhibiteur de C1 fonctionnel et antigénique dans l’heure suivant l’administration. L’administration d’inhibiteur de C1 augmente les concentrations sériques de l’inhibiteur de C1 et restaure transitoirement la régulation naturelle des systèmes de la voie par contact, du complément et du système fibrinolytique, contrôlant ainsi la formation d’œdème ou la propension à former des œdèmes.
• -De faibles concentrations sériques en C4 sont souvent corrélées à des crises d’AOH. Douze heures après administration, le traitement par Cinryze a entraîné une augmentation des concentrations en C4. La différence des variations des valeurs moyennes par rapport aux valeurs initiales entre les groupes de traitement était statistiquement significative (p = 0,0017) 12 heures après administration, ce qui démontre l’association entre le traitement par Cinryze et l’augmentation de l’activité C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl contre placebo + 0,1 mg/dl).
• +Dans les études cliniques, l'administration intraveineuse de Cinryze a provoqué une augmentation importante des concentrations systémiques de l'inhibiteur de C1-estérase fonctionnel et antigénique dans l'heure suivant l'administration. L'administration d'inhibiteur de C1-estérase augmente les concentrations sériques de l'inhibiteur de C1-estérase et restaure transitoirement la régulation naturelle des systèmes de la voie par contact, du complément et du système fibrinolytique, contrôlant ainsi la formation d'œdème ou la propension à former des œdèmes.
• +De faibles concentrations sériques en C4 sont souvent corrélées à des crises d'AOH. Douze heures après administration, le traitement par Cinryze a entraîné une augmentation des concentrations en C4. La différence des variations des valeurs moyennes par rapport aux valeurs initiales entre les groupes de traitement était statistiquement significative (p = 0,0017) 12 heures après administration, ce qui démontre l'association entre le traitement par Cinryze et l'augmentation de l'activité C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl contre placebo + 0,1 mg/dl).
• -Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (LEVP 2005-1/A et LEVP 2005-1/B) et les données de deux études en ouvert (LEVP 2006-1 et LEVP 2006-4) ont prouvé l’efficacité de Cinryze dans le traitement et la prévention des crises d’angio-œdème chez les patients présentant un déficit en inhibiteur de C1.
• -Cinryze dans le traitement des crises d’AOH
• -L’étude LEVP 2005-1/A randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, a été menée sur des groupes parallèles; 71 patients présentant des crises aiguës d’AOH ont été randomisés (36 dans le groupe Cinryze et 35 dans le groupe placebo). Dans le bras sous placebo, la proportion de patients présentant de graves crises d’angio-œdème était légèrement plus élevée que dans le bras sous Cinryze (5/36 contre 10/35). L’étude a démontré que le traitement par Cinryze dans les 4 heures suivant le début d’une crise d’AOH entraînait une diminution de plus d’un facteur 2 du temps s’écoulant avant le début d’un soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d’AOH comparativement au placebo (délai médian de 2 heures pour Cinryze contre > 4 heures pour le placebo, p = 0,048). Le traitement par Cinryze a également entraîné une diminution de plus d’un facteur 2 du délai avant résolution complète de la crise d’AOH par rapport au placebo (délai médian de 12,3 heures contre 31,6 heures, p = 0,001). Le pourcentage de patients dont le soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d’AOH débutait dans les 4 heures après administration était de 60% dans le groupe Cinryze et de 42% dans le groupe placebo (p = 0,062). Parmi les 15 patients traités par Cinryze en ouvert pour des crises d’AOH laryngé, aucun n’a dû être intubé.
• -Dans l’étude en ouvert LEVP 2006-1, 101 sujets ont été traités pour au total 609 crises aiguës d’AOH (nombre médian de 3 crises par sujet; plage: 1 - 57). On a observé un soulagement manifeste du symptôme déterminant pour 87% des crises dans les 4 heures suivant l’administration de Cinryze. Pour 95% des crises, un soulagement clinique a été observé et/ou les patients pouvaient rentrer chez eux dans les 4 heures. Pour les sujets présentant > 1 crise, la proportion de crises répondant dans les 4 heures suivant l’administration de Cinryze et le délai avant la réponse étaient comparables quel que soit le nombre de crises traitées. Parmi les 84 crises distinctes d’AOH laryngé, aucune n’a nécessité une intubation après le traitement par Cinryze.
• -Cinryze dans la prophylaxie des crises d’AOH
• -L’étude LEVP 2005-1/B est une étude randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, avec permutation des traitements; l’efficacité a pu être évaluée chez 22 patients (randomisés et traités au cours des deux périodes permutées). Les patients ont reçu 1’000 unités de Cinryze tous les 3 ou 4 jours. L’étude a démontré que la prophylaxie par Cinryze entraînait une diminution de plus d’un facteur 2 du nombre de crises d’AOH par rapport au placebo (moyenne de 6,3 crises pour Cinryze contre 12,7 pour le placebo, p < 0,0001). Les crises d’angio-œdème ont également été moins sévères durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (score moyen de gravité de 1,3 contre 1,9, soit une réduction de 32%, p = 0,0008) et plus courtes (2,1 jours en moyenne contre 3,4 jours, soit une réduction de 38%, p = 0,0004). Le nombre total de jours d’œdème durant la prophylaxie par Cinryze a été réduit comparativement au placebo (10,1 jours en moyenne contre 29,6 jours, soit une réduction de 66%, p < 0,0001). En outre, moins d’injections de Cinryze en ouvert ont été nécessaires pour le traitement des crises d’AOH durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (4,7 injections en moyenne contre 15,4 injections, soit une réduction de 70%, p < 0,0001).
• -Dans l’étude LEVP 2006-4, menée en ouvert, les patients ont reçu 1’000 unités* de Cinryze tous les 3 à 7 jours. 146 patients ont reçu Cinryze en prophylaxie d’AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Avant l’inclusion, les patients signalaient un taux médian de 3,0 crises d’AOH par mois (plage: 0,08 - 28,0); durant la prophylaxie par Cinryze, ce taux était de 0,21 (plage: 0 - 4,56) et 86 % des patients ont présenté en moyenne ≤ 1 crise par mois. Pour les patients recevant une prophylaxie par Cinryze pendant au moins 1 an, avec 0,34 crises par mois, le taux mensuel de crises par sujet est resté constamment bas par rapport aux taux élevés observés avant l’étude.
• -Cinryze dans la prévention des crises d’AOH avant une intervention
• -Dans le cadre du développement clinique, Cinryze a été administré dans 2 études ouvertes (LEV 2005-1/A et LEVP 2006-1) dans les 24 heures précédant un total de 91 interventions médicales, dentaires ou chirurgicales (40 interventions chez les enfants et 51 interventions chez les adultes). Pour 98% des interventions, aucune crise d’AOH n’a été décrite dans les 72 heures suivant la dose de Cinryze.
• +Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (LEVP 2005-1/A et LEVP 2005-1/B) et les données de deux études en ouvert (LEVP 2006-1 et LEVP 2006-4) ont prouvé l'efficacité de Cinryze dans le traitement et la prévention des crises d'angio-œdème chez les patients présentant un déficit en inhibiteur de C1-estérase.
• +Cinryze dans le traitement des crises d'AOH
• +L'étude LEVP 2005-1/A randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, a été menée sur des groupes parallèles; 71 patients présentant des crises aiguës d'AOH ont été randomisés (36 dans le groupe Cinryze et 35 dans le groupe placebo). Dans le bras sous placebo, la proportion de patients présentant de graves crises d'angio-œdème était légèrement plus élevée que dans le bras sous Cinryze (5/36 contre 10/35). L'étude a démontré que le traitement par Cinryze dans les 4 heures suivant le début d'une crise d'AOH entraînait une diminution de plus d'un facteur 2 du temps s'écoulant avant le début d'un soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d'AOH comparativement au placebo (délai médian de 2 heures pour Cinryze contre > 4 heures pour le placebo, p = 0,048). Le traitement par Cinryze a également entraîné une diminution de plus d'un facteur 2 du délai avant résolution complète de la crise d'AOH par rapport au placebo (délai médian de 12,3 heures contre 31,6 heures, p = 0,001). Le pourcentage de patients dont le soulagement manifeste du symptôme déterminant de la crise d'AOH débutait dans les 4 heures après administration était de 60% dans le groupe Cinryze et de 42% dans le groupe placebo (p = 0,062). Parmi les 15 patients traités par Cinryze en ouvert pour des crises d'AOH laryngé, aucun n'a dû être intubé.
• +Dans l'étude en ouvert LEVP 2006-1, 101 sujets ont été traités pour au total 609 crises aiguës d'AOH (nombre médian de 3 crises par sujet; plage: 1 - 57). On a observé un soulagement manifeste du symptôme déterminant pour 87% des crises dans les 4 heures suivant l'administration de Cinryze. Pour 95% des crises, un soulagement clinique a été observé et/ou les patients pouvaient rentrer chez eux dans les 4 heures. Pour les sujets présentant > 1 crise, la proportion de crises répondant dans les 4 heures suivant l'administration de Cinryze et le délai avant la réponse étaient comparables quel que soit le nombre de crises traitées. Parmi les 84 crises distinctes d'AOH laryngé, aucune n'a nécessité une intubation après le traitement par Cinryze.
• +Cinryze dans la prophylaxie des crises d'AOH
• +L'étude LEVP 2005-1/B est une étude randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, avec permutation des traitements; l'efficacité a pu être évaluée chez 22 patients (randomisés et traités au cours des deux périodes permutées). Les patients ont reçu 1'000 unités de Cinryze tous les 3 ou 4 jours. L'étude a démontré que la prophylaxie par Cinryze entraînait une diminution de plus d'un facteur 2 du nombre de crises d'AOH par rapport au placebo (moyenne de 6,3 crises pour Cinryze contre 12,7 pour le placebo, p < 0,0001). Les crises d'angio-œdème ont également été moins sévères durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (score moyen de gravité de 1,3 contre 1,9, soit une réduction de 32%, p = 0,0008) et plus courtes (2,1 jours en moyenne contre 3,4 jours, soit une réduction de 38%, p = 0,0004). Le nombre total de jours d'œdème durant la prophylaxie par Cinryze a été réduit comparativement au placebo (10,1 jours en moyenne contre 29,6 jours, soit une réduction de 66%, p < 0,0001). En outre, moins d'injections de Cinryze en ouvert ont été nécessaires pour le traitement des crises d'AOH durant la prophylaxie par Cinryze comparativement au placebo (4,7 injections en moyenne contre 15,4 injections, soit une réduction de 70%, p < 0,0001).
• +Dans l'étude LEVP 2006-4, menée en ouvert, les patients ont reçu 1'000 unités* de Cinryze tous les 3 à 7 jours. 146 patients ont reçu Cinryze en prophylaxie d'AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Avant l'inclusion, les patients signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage: 0,08 - 28,0); durant la prophylaxie par Cinryze, ce taux était de 0,21 (plage: 0 - 4,56) et 86 % des patients ont présenté en moyenne ≤1 crise par mois. Pour les patients recevant une prophylaxie par Cinryze pendant au moins 1 an, avec 0,34 crises par mois, le taux mensuel de crises par sujet est resté constamment bas par rapport aux taux élevés observés avant l'étude.
• +Cinryze dans la prévention des crises d'AOH avant une intervention
• +Dans le cadre du développement clinique, Cinryze a été administré dans 2 études ouvertes (LEV 2005-1/A et LEVP 2006-1) dans les 24 heures précédant un total de 91 interventions médicales, dentaires ou chirurgicales (40 interventions chez les enfants et 51 interventions chez les adultes). Pour 98% des interventions, aucune crise d'AOH n'a été décrite dans les 72 heures suivant la dose de Cinryze.
• -Traitement (LEVP 2006-1): La proportion de crises d’AOH dont les symptômes ont été clairement soulagés dans les 4 heures suivant le traitement par Cinryze a été comparable entre les 22 enfants (tranche d’âge: 2 à 17 ans) et les adultes, avec respectivement 89% et 86% des crises soulagées.
• -Prévention (LEVP 2006-4): Avant inclusion dans l’étude, 23 enfants (tranche d’âge: 3 à 17 ans) signalaient un taux médian de 3,0 crises d’AOH par mois (plage: 0,5 - 28,0). Au cours de l’étude, alors qu’ils recevaient une prophylaxie par Cinryze, les enfants des différentes tranches d’âge ont présenté des taux médians de 0,4 crise d’AOH par mois (plage: 0 - 3,4) et 87% des enfants ont rapporté en moyenne ≤ 1 crise par mois; ces résultats étaient comparables à ceux observés chez les adultes.
• +Traitement (LEVP 2006-1): La proportion de crises d'AOH dont les symptômes ont été clairement soulagés dans les 4 heures suivant le traitement par Cinryze a été comparable entre les 22 enfants (tranche d'âge: 2 à 17 ans) et les adultes, avec respectivement 89% et 86% des crises soulagées.
• +Prévention (LEVP 2006-4): Avant inclusion dans l'étude, 23 enfants (tranche d'âge: 3 à 17 ans) signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage: 0,5 - 28,0). Au cours de l'étude, alors qu'ils recevaient une prophylaxie par Cinryze, les enfants des différentes tranches d'âge ont présenté des taux médians de 0,4 crise d'AOH par mois (plage: 0 - 3,4) et 87% des enfants ont rapporté en moyenne ≤1 crise par mois; ces résultats étaient comparables à ceux observés chez les adultes.
• -Une étude pharmacocinétique en ouvert, randomisée, a été menée avec Cinryze sur des groupes parallèles, chez des sujets présentant un AOH non symptomatique. Les patients ont reçu soit une dose intraveineuse unique de 1’000 unités* soit une dose de 1’000 unités* suivie d’une deuxième dose de 1’000 unités* 60 minutes plus tard. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’inhibiteur de C1 fonctionnel, obtenus à partir des données de concentration corrigées en fonction des valeurs initiales, sont présentés dans le tableau 2.
• -Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques moyens de l’inhibiteur de C1 fonctionnel après administration de Cinryze
• -Paramètres Dose unique (1’000 unités*) Dose double (dose de 1’000 unités suivie d’une deuxième dose de 1’000 unités 60 minutes plus tard)
• +Une étude pharmacocinétique en ouvert, randomisée, a été menée avec Cinryze sur des groupes parallèles, chez des sujets présentant un AOH non symptomatique. Les patients ont reçu soit une dose intraveineuse unique de 1'000 unités* soit une dose de 1'000 unités* suivie d'une deuxième dose de 1'000 unités* 60 minutes plus tard. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de C1-estérase fonctionnel, obtenus à partir des données de concentration corrigées en fonction des valeurs initiales, sont présentés dans le tableau 2.
• +Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de C1-estérase fonctionnel après administration de Cinryze
• +Paramètres Dose unique (1'000 unités*) Dose double (dose de 1'000 unités suivie d'une deuxième dose de 1'000 unités 60 minutes plus tard)
• -Demi-vie d’élimination (h) 56 ± 35 (n = 7) 62 ± 38 (n = 9)
• +Demi-vie d'élimination (h) 56 ± 35 (n = 7) 62 ± 38 (n = 9)
• -* Dans le passé, les valeurs d’activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes.
• -Après administration intraveineuse d’une dose unique de Cinryze à des patients souffrant d’AOH, la concentration sérique de l’inhibiteur de C1 fonctionnel a doublé en 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) semblaient augmenter entre la dose unique et la dose double, mais cette augmentation n’était pas proportionnelle à la dose. La demi-vie d’élimination moyenne de l’inhibiteur de C1 fonctionnel après administration de Cinryze était de 56 heures pour une dose unique et de 62 heures pour une dose double.
• -L’inhibiteur de C1 étant une protéine plasmatique humaine endogène, il ne subit pas le métabolisme par les iso-enzymes du cytochrome P450, ni l’excrétion ou les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, comme c’est le cas pour un grand nombre de médicaments de bas poids moléculaire. Le métabolisme attendu d’une glycoprotéine consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels. À ce titre, les paramètres pharmacocinétiques et l’excrétion de Cinryze ne devraient pas être altérés par une insuffisance rénale ou hépatique.
• +* Dans le passé, les valeurs d'activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes.
• +Après administration intraveineuse d'une dose unique de Cinryze à des patients souffrant d'AOH, la concentration sérique de l'inhibiteur de C1-estérase fonctionnel a doublé en 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) semblaient augmenter entre la dose unique et la dose double, mais cette augmentation n'était pas proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination moyenne de l'inhibiteur de C1-estérase fonctionnel après administration de Cinryze était de 56 heures pour une dose unique et de 62 heures pour une dose double.
• +L'inhibiteur de C1-estérase étant une protéine plasmatique humaine endogène, il ne subit pas le métabolisme par les iso-enzymes du cytochrome P450, ni l'excrétion ou les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, comme c'est le cas pour un grand nombre de médicaments de bas poids moléculaire. Le métabolisme attendu d'une glycoprotéine consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels. À ce titre, les paramètres pharmacocinétiques et l'excrétion de Cinryze ne devraient pas être altérés par une insuffisance rénale ou hépatique.
• -La toxicité aiguë de l’inhibiteur de C1 après administration intraveineuse de Cinryze a été étudiée dans le cadre d’une étude de toxicité aiguë, menée en association avec une étude sur 7 jours avec administration répétée/étude en recherche de dose chez des rats Sprague-Dawley avec paliers posologiques qui, sur la base d’un poids corporel adulte moyen de 70 kg, correspondaient à 1, 7 respectivement 28 fois la dose recommandée chez l’homme (1’000 unités). On a de plus mené une étude sur 14 jours avec administration répétée chez le rat avec les mêmes paliers posologiques. Dans l’étude avec administration unique, aucun signe de toxicité n’a été observé. Dans l’étude avec administration répétée, aucun signe de toxicité n’a été observé aux deux paliers posologiques les plus faibles. Chez le rat, l’administration répétée a entraîné une forte réaction d’anticorps neutralisants entre le jour 1 et le jour 14. Étant donné que Cinryze est produit à partir de plasma humain, il faut s’attendre à une réponse immunitaire chez le rat.
• -Une étude in vivo menée chez le lapin et relative à un produit prédécesseur de l’inhibiteur de C1 a montré, au moyen d’un modèle de stase selon Wessler, exploratoire et non conforme aux BPL, qu’un seuil thrombogène était dépassé à des doses supérieures à 200 unités/kg. Dans une étude toxicologique menée avec Cinryze chez le rat, on n’a cependant pas observé de signe de thrombogénicité après administration d’une dose allant jusqu’à 400 unités/kg* pendant 14 jours.
• -Aucun signe d’un effet fœtal du traitement par Cinryze n’a été observé lors des études sur la reproduction chez des rats Sprague-Dawley à des doses allant jusqu’à 28 fois la dose clinique recommandée chez l’homme (1’000 unités) sur la base d’un poids corporel adulte moyen de 70 kg; on ne sait toutefois pas s’il y a eu développement d’un effet neutralisant induit par les anticorps suite à l’administration d’une protéine hétérologue. Aucune étude spéciale relative à la fertilité, au développement embryonnaire précoce et postnatal, ni aucune étude relative au potentiel cancérigène n’ont été menées parce qu'elles ne peuvent pas être raisonnablement effectuées chez les modèles animaux conventionnels en raison du développement des anticorps suivant l'application des protéines humaines hétérologues.
• -Aucune étude de génotoxicité n’a été menée car il est peu probable que la substance active interagisse directement avec l’ADN ou les autres éléments chromosomiques.
• +La toxicité aiguë de l'inhibiteur de C1-estérase après administration intraveineuse de Cinryze a été étudiée dans le cadre d'une étude de toxicité aiguë, menée en association avec une étude sur 7 jours avec administration répétée/étude en recherche de dose chez des rats Sprague-Dawley avec paliers posologiques qui, sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg, correspondaient à 1, 7 respectivement 28 fois la dose recommandée chez l'homme (1'000 unités). On a de plus mené une étude sur 14 jours avec administration répétée chez le rat avec les mêmes paliers posologiques. Dans l'étude avec administration unique, aucun signe de toxicité n'a été observé. Dans l'étude avec administration répétée, aucun signe de toxicité n'a été observé aux deux paliers posologiques les plus faibles. Chez le rat, l'administration répétée a entraîné une forte réaction d'anticorps neutralisants entre le jour 1 et le jour 14. Étant donné que Cinryze est produit à partir de plasma humain, il faut s'attendre à une réponse immunitaire chez le rat.
• +Une étude in vivo menée chez le lapin et relative à un produit prédécesseur de l'inhibiteur de C1-estérase a montré, au moyen d'un modèle de stase selon Wessler, exploratoire et non conforme aux BPL, qu'un seuil thrombogène était dépassé à des doses supérieures à 200 unités/kg. Dans une étude toxicologique menée avec Cinryze chez le rat, on n'a cependant pas observé de signe de thrombogénicité après administration d'une dose allant jusqu'à 400 unités/kg* pendant 14 jours.
• +Aucun signe d'un effet fœtal du traitement par Cinryze n'a été observé lors des études sur la reproduction chez des rats Sprague-Dawley à des doses allant jusqu'à 28 fois la dose clinique recommandée chez l'homme (1'000 unités) sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg; on ne sait toutefois pas s'il y a eu développement d'un effet neutralisant induit par les anticorps suite à l'administration d'une protéine hétérologue. Aucune étude spéciale relative à la fertilité, au développement embryonnaire précoce et postnatal, ni aucune étude relative au potentiel cancérigène n'ont été menées parce qu'elles ne peuvent pas être raisonnablement effectuées chez les modèles animaux conventionnels en raison du développement des anticorps suivant l'application des protéines humaines hétérologues.
• +Aucune étude de génotoxicité n'a été menée car il est peu probable que la substance active interagisse directement avec l'ADN ou les autres éléments chromosomiques.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Remarques concernant l’utilisation et la manipulation.
• -Cinryze ne doit être préparé et administré qu’au moyen des seringues et du système de reconstitution livrés avec le médicament.
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Remarques concernant l'utilisation et la manipulation.
• +Cinryze ne doit être préparé et administré qu'au moyen des seringues et du système de reconstitution livrés avec le médicament.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver et ne pas transporter au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger le contenu de la lumière. Voir les conditions de stockage du médicament reconstitué cidessus. Conserver hors de portée des enfants.
• -Remarques concernant l’uitilsation et la manipulation
• +Ne pas conserver et ne pas transporter au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière. Voir les conditions de stockage du médicament reconstitué ci-dessus. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant l'uitilsation et la manipulation
• -La reconstitution, l’administration du produit et la manipulation des aiguilles doivent être réalisées avec précaution.
• +La reconstitution, l'administration du produit et la manipulation des aiguilles doivent être réalisées avec précaution.
• -- Cinryze est destiné à être administré en intraveineuse après reconstitution dans de l’eau pour préparations injectables.
• -- Le flacon de Cinryze est un flacon à usage unique.
• +·Cinryze est destiné à être administré en intraveineuse après reconstitution dans de l'eau pour préparations injectables.
• +·Le flacon de Cinryze est un flacon à usage unique.
• -Chaque flacon de produit doit être reconstitué avec 5 ml d’eau pour préparations injectables.
• -Pour former UNE dose (1’000 UI), deux flacons de Cinryze reconstitués sont à combiner.
• -1. Travailler sur le champ de soin fourni et se laver les mains avant d’effectuer les gestes suivants.
• -2. Les règles d’asepsie doivent être respectées lors de la procédure de reconstitution.
• -3. Les flacons de poudre et de solvant doivent être à température ambiante (15-25°C).
• -4. Dégager l’étiquette du flacon de poudre en tirant sur la bandelette selon les pointillés, à partir du triangle inversé.
• -5. Retirer les capsules en plastique des flacons de poudre et de solvant.
• -6. Nettoyer les bouchons avec une compresse de désinfection et les laisser sécher avant utilisation.
• -7. Retirer le film protecteur situé sur le dessus de l’emballage du dispositif de transfert. Ne pas sortir le dispositif de son emballage.
• -8. Remarque: le dispositif de transfert doit être fixé d’abord sur le flacon de solvant avant d’être fixé au flacon de poudre, de façon à ce que le vide existant dans le flacon de poudre ne soit pas perdu. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et insérer l’extrémité bleue du dispositif de transfert dans le flacon de solvant. Presser ensuite vers le bas jusqu’à ce que le perforateur transperce le centre du bouchon du flacon de solvant et que le dispositif s’enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon.
• -9. Retirer l’emballage plastique du dispositif de transfert et le jeter. Prendre garde à ne pas toucher l’extrémité exposée du dispositif de transfert.
• -10. Placer le flacon de poudre sur une surface plane. Retourner le dispositif de transfert et le flacon de solvant contenant l’eau pour préparations injectables et insérer l’extrémité transparente du dispositif de transfert dans le flacon de poudre. Presser ensuite vers le bas jusqu’à ce que le perforateur transperce le bouchon en caoutchouc et que le dispositif s’enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon du flacon de poudre. Le vide présent dans le flacon de poudre va aspirer le solvant. S’il n’y a pas de vide dans le flacon, ne pas utiliser le produit.
• -11. Tourner le flacon de poudre par rotation douce jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne pas agiter le flacon de poudre. Vérifier que la poudre est entièrement dissoute.
• -12. Détacher le flacon de solvant en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Ne pas retirer du flacon de poudre l’extrémité transparente du dispositif de transfert.
• -UN flacon de Cinryze reconstitué contient 500 UI d’inhibiteur de C1 dans 5 ml, ce qui correspond à une concentration de 100 UI/ml.
• -DEUX flacons de poudre de Cinryze doivent être reconstitués pour préparer une dose (1’000 UI/10 ml). Par conséquent, recommencer les étapes 1 à 12 ci-dessus avec un autre emballage contenant un dispositif de transfert pour reconstituer le second flacon de poudre. Ne pas réutiliser le dispositif de transfert.
• +Chaque flacon de produit doit être reconstitué avec 5 ml d'eau pour préparations injectables.
• +Pour former UNE dose (1'000 UI), deux flacons de Cinryze reconstitués sont à combiner.
• +1.Travailler sur le champ de soin fourni et se laver les mains avant d'effectuer les gestes suivants.
• +2.Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de la procédure de reconstitution.
• +3.Les flacons de poudre et de solvant doivent être à température ambiante (15-25°C).
• +4.Dégager l'étiquette du flacon de poudre en tirant sur la bandelette selon les pointillés, à partir du triangle inversé.
• +5.Retirer les capsules en plastique des flacons de poudre et de solvant.
• +6.Nettoyer les bouchons avec une compresse de désinfection et les laisser sécher avant utilisation.
• +7.Retirer le film protecteur situé sur le dessus de l'emballage du dispositif de transfert. Ne pas sortir le dispositif de son emballage.
• +8.Remarque: le dispositif de transfert doit être fixé d'abord sur le flacon de solvant avant d'être fixé au flacon de poudre, de façon à ce que le vide existant dans le flacon de poudre ne soit pas perdu. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et insérer l'extrémité bleue du dispositif de transfert dans le flacon de solvant. Presser ensuite vers le bas jusqu'à ce que le perforateur transperce le centre du bouchon du flacon de solvant et que le dispositif s'enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon.
• +9.Retirer l'emballage plastique du dispositif de transfert et le jeter. Prendre garde à ne pas toucher l'extrémité exposée du dispositif de transfert.
• +10.Placer le flacon de poudre sur une surface plane. Retourner le dispositif de transfert et le flacon de solvant contenant l'eau pour préparations injectables et insérer l'extrémité transparente du dispositif de transfert dans le flacon de poudre. Presser ensuite vers le bas jusqu'à ce que le perforateur transperce le bouchon en caoutchouc et que le dispositif s'enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon du flacon de poudre. Le vide présent dans le flacon de poudre va aspirer le solvant. S'il n'y a pas de vide dans le flacon, ne pas utiliser le produit.
• +11.Tourner le flacon de poudre par rotation douce jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne pas agiter le flacon de poudre. Vérifier que la poudre est entièrement dissoute.
• +12.Détacher le flacon de solvant en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. Ne pas retirer du flacon de poudre l'extrémité transparente du dispositif de transfert.
• +UN flacon de Cinryze reconstitué contient 500 UI d'inhibiteur de C1-estérase dans 5 ml, ce qui correspond à une concentration de 100 UI/ml.
• +DEUX flacons de poudre de Cinryze doivent être reconstitués pour préparer une dose (1'000 UI/10 ml). Par conséquent, recommencer les étapes 1 à 12 ci-dessus avec un autre emballage contenant un dispositif de transfert pour reconstituer le second flacon de poudre. Ne pas réutiliser le dispositif de transfert.
• -1. Les règles d’asepsie doivent être respectées lors de l’administration.
• -2. Après reconstitution, les solutions de Cinryze sont limpides et incolores à légèrement bleues. Ne pas utiliser le produit si les solutions sont troubles ou si elles présentent une coloration anormale.
• -3. À l’aide d’une seringue stérile de 10 ml à usage unique, tirer sur le piston pour laisser entrer environ 5 ml d’air dans la seringue.
• -4. Fixer la seringue sur l’extrémité transparente de la partie supérieure du dispositif de transfert en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre.
• -5. Retourner le flacon doucement et injecter l’air dans la solution. Puis prélever lentement la solution reconstituée de Cinryze dans la seringue.
• -6. Détacher la seringue du flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre et en la libérant de l’extrémité transparente du dispositif de transfert.
• -7. À l’aide de la même seringue, recommencer les étapes 3 à 6 avec un deuxième flacon de Cinryze reconstitué pour obtenir une dose complète de 10 ml.
• -8. Avant l’administration, vérifier que la solution reconstituée de Cinyze ne contient pas de particules libres. Ne pas administrer la solution si elle contient des particules.
• -9. Fixez une aiguille sur la seringue contenant la solution de Cinryze et injecter le médicament au patient par voie intraveineuse. Administrer 1’000 UI (reconstituées dans 10 ml d’eau pour préparations injectables) de Cinryze en injection intraveineuse à un débit de 1 ml par minute pendant 10 minutes.
• +1.Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de l'administration.
• +2.Après reconstitution, les solutions de Cinryze sont limpides et incolores à légèrement bleues. Ne pas utiliser le produit si les solutions sont troubles ou si elles présentent une coloration anormale.
• +3.À l'aide d'une seringue stérile de 10 ml à usage unique, tirer sur le piston pour laisser entrer environ 5 ml d'air dans la seringue.
• +4.Fixer la seringue sur l'extrémité transparente de la partie supérieure du dispositif de transfert en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre.
• +5.Retourner le flacon doucement et injecter l'air dans la solution. Puis prélever lentement la solution reconstituée de Cinryze dans la seringue.
• +6.Détacher la seringue du flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre et en la libérant de l'extrémité transparente du dispositif de transfert.
• +7.À l'aide de la même seringue, recommencer les étapes 3 à 6 avec un deuxième flacon de Cinryze reconstitué pour obtenir une dose complète de 10 ml.
• +8.Avant l'administration, vérifier que la solution reconstituée de Cinyze ne contient pas de particules libres. Ne pas administrer la solution si elle contient des particules.
• +9.Fixez une aiguille sur la seringue contenant la solution de Cinryze et injecter le médicament au patient par voie intraveineuse. Administrer 1'000 UI (reconstituées dans 10 ml d'eau pour préparations injectables) de Cinryze en injection intraveineuse à un débit de 1 ml par minute pendant 10 minutes.
• -61‘636 (Swissmedic)
• +61636 (Swissmedic)
• -500 UI d’inhibiteur de C1 dans un flacon en verre incolore (type I), fermé par un bouchon en caoutchouc (type I) et un opercule en aluminium avec une capsule Flipp-off.
• -5 ml d’eau pour préparations injectables dans un flacon en verre incolore (type I), fermé par un bouchon en caoutchouc (type I) et un opercule en aluminium avec une capsule Flipp-off en plastique.
• +500 UI d'inhibiteur de C1-estérase dans un flacon en verre incolore (type I), fermé par un bouchon en caoutchouc (type I) et un opercule en aluminium avec une capsule Flipp-off.
• +5 ml d'eau pour préparations injectables dans un flacon en verre incolore (type I), fermé par un bouchon en caoutchouc (type I) et un opercule en aluminium avec une capsule Flipp-off en plastique.
• -- Deux flacons contenant de la poudre.
• -- Deux flacons contenant du solvant.
• -- 2 dispositifs de transfert à filtre, 1 seringue de 10 ml à usage unique, 1 nécessaire de ponction veineuse, 1 champ de soin.
• +·Deux flacons contenant de la poudre.
• +·Deux flacons contenant du solvant.
• +·2 dispositifs de transfert à filtre, 1 seringue de 10 ml à usage unique, 1 nécessaire de ponction veineuse, 1 champ de soin.
• -Mai 2019
• +Janvier 2023