• -comme anesthésique, avec tout autre anesthésique administrés par voie intraveineuse ou par inhalation;
• -comme analgésique/sédatif, dans toutes les situations où une analgésie/sédation rapide et de courte durée est nécessaire.
• +comme anesthésique chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 1 mois, avec tout autre anesthésique administrés par voie intraveineuse ou par inhalation;
• +comme analgésique/sédatif chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 1 mois, dans toutes les situations où une analgésie/sédation rapide et de courte durée est nécessaire.
• -Toutes les personnes administrant du protoxyde d’azote doivent être formées de façon appropriée à l’application de ce gaz médicinal, et disposer d'une expérience suffisante en la matière.
• -Des appareils adéquats pour dégager les voies respiratoires et pour une réanimation immédiate doivent être mis à disposition pour administrer le protoxyde d’azote.
• -Le protoxyde d’azote doit être administré avec de l’oxygène. Sa concentration doit être comprise entre 35 et 70%. La concentration d’oxygène inspiré ne doit pas être inférieure à 30%.
• -La durée d’application dépend de la durée de la narcose et ne doit généralement pas dépasser 6 heures.
• +Toutes les personnes administrant du protoxyde d’azote doivent être à l’utilisation de ce gaz médicinal et expérimentées en la matière. Le protoxyde d’azote doit être transformé à l’état gazeux avant d’être administré avec l’air inhalé, de préférence à l’aide de dispositifs spéciaux (par exemple un cathéter nasal ou un masque facial).
• +Posologie
• +Anesthésie générale
• +Le protoxyde d’azote n’est normalement pas suffisant pour l’anesthésie lors d’interventions chirurgicales lorsqu’il est utilisé comme seul anesthésique, et doit donc être associé à d’autres anesthésiques pour l’anesthésie générale.
• +Pour l’anesthésie générale, le protoxyde d’azote est généralement utilisé à des concentrations de 35 à 70% en mélange avec de l’oxygène et, le cas échéant, avec d’autres anesthésiques (voir «Indications/Possibilités d’emploi»). La fraction d’oxygène inspiré ne doit pas être inférieure à 30%. Chez les patients souffrant de troubles de l’absorption alvéolaire de l’oxygène, la concentration inspiratoire d’oxygène doit être augmentée.
• +Le protoxyde d’azote ne doit pas être administré à des concentrations supérieures à 70% afin de garantir une fraction d’oxygène sûre.
• +Le protoxyde d’azote a un effet additif en combinaison avec la plupart des autres anesthésiques (voir « Interactions »). Les effets du protoxyde d’azote lorsqu’il est utilisé comme seul anesthésique ne dépendent pas de l’âge du patient, mais lorsqu’il est administré en même temps que d’autres anesthésiques, le mélange a normalement un effet plus important chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes.
• +Il existe un risque connu d’hypoxie (hypoxie de diffusion) après une anesthésie générale au protoxyde d’azote. Pour cette raison, il est recommandé d’administrer de l’oxygène en supplément et de surveiller la saturation en oxygène jusqu’à ce que le patient se réveille de l’anesthésie.
• +Analgésie, sédation consciente
• +À des concentrations allant jusqu’à 50-60%, le protoxyde d’azote soulage la douleur, provoque une sédation et réduit l’agitation, mais n’a généralement aucun effet sur le degré de conscience ou la réactivité du patient. La respiration, la circulation sanguine et les réflexes de protection sont normalement préservés à ces concentrations.
• -La posologie des adultes est la même que celle des enfants.
• -Populations particulières de patients
• -Pour les femmes enceintes, la concentration administrée ne doit pas dépasser 50%.
• -Pour les patients qui présentent un trouble de l’absorption alvéolaire de l’oxygène (par ex. emphysème, œdème pulmonaire), la part d’oxygène inspiré doit être augmentée.
• +La posologie est la même pour l’enfant et pour l’adulte.
• +La sécurité et l’efficacité du protoxyde d’azote chez les enfants de moins de 1 mois n’ont pas été démontrées.
• +Le traitement de nouveau-nés (nés prématurément ou à terme) n’est donc pas recommandé.
• -Le protoxyde d’azote ne peut être administré qu’en salle d’opération et en salle de soins (utiliser un mélange de protoxyde d’azote et d'oxygène médicinal 50%/50%). Une application du protoxyde d’azote conforme à la réglementation requiert :
• -un mitigeur protoxyde d’azote/oxygène qui garantit une valeur FiO2 d’au moins 21%, permet une valeur FiO2 de 100% et est doté d’un dispositif de valve anti-retour et d’un système d’alarme en cas de défaut d’alimentation en oxygène ;
• -un monitorage de la valeur FiO2 dans l’air inspiré en cas de respiration artificielle.
• -Le protoxyde d’azote ne doit être administré que dans des pièces suffisamment aérées et/ou avec un dispositif d’aspiration, ce qui permet ainsi d’éviter des concentrations trop élevées dans l’air ambiant, conformément aux dispositions locales.
• -Le protoxyde d’azote dispose de propriétés analgésiques et sédatives dépendantes de la dose et a une influence dose-dépendante sur les fonctions cognitives.
• -Il est généralement utilisé à un pourcentage volumique de 35 à 70% dans un mélange avec de l’oxygène ainsi que, le cas échéant, en association avec d’autres anesthésiques.
• -Le protoxyde d’azote n'est en règle générale pas suffisant à lui seul pour garantir une anesthésie suffisante. S’il doit être utilisé pour effectuer une anesthésie, il doit alors être administré avec une dose appropriée d’un autre anesthésique.
• -Le protoxyde d’azote agit de façon complémentaire avec la plupart des autres anesthésiques.
• -Les effets du protoxyde d’azote ne dépendent généralement pas de l'âge. Mais l’interaction avec d’autres anesthésiques diffère selon l’âge et elle est relativement plus marquée chez les patients plus âgés.
• -Le protoxyde d’azote ne doit pas être administré à des concentrations supérieures à 70%-75% pour garantir une certaine proportion d’oxygène. En cas d’administration aux patients présentant des troubles de l’alimentation en oxygène, une certaine proportion d’oxygène doit être garantie. Le protoxyde d’azote, à des concentrations inhalées atteignant 50 à 60%, entraîne une analgésie/sédation/anxiolyse, mais ne perturbe généralement pas la conscience ni la réactivité. En règle générale, la respiration, la circulation et les réflexes de défense sont maintenus à ces concentrations.
• +Le protoxyde d’azote doit être administré en combinaison avec de l’oxygène à l’aide d’un appareil spécial capable de délivrer un mélange de protoxyde d’azote et d’oxygène. Cet appareil doit permettre de surveiller la concentration en oxygène et être équipé de fonctions d’alarme afin d’éviter l’utilisation d’un mélange gazeux hypoxique (FiO# <30%).
• +Le protoxyde d’azote ne doit pas être utilisé pendant plus de 12 heures consécutives ou à plusieurs reprises sans surveillance des effets hématologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir « Remarques particulières ».
• -Le protoxyde d’azote ne doit pas être administré :
• -chez les patients présentant les pathologies/symptômes suivants : pneumothorax, embolie gazeuse, après avoir fait de la plongée et en cas de risque d’accident de décompression, en relation avec une pneumo-encéphalographie, après un bypass cardio-pulmonaire, avec une machine cœur-poumon ou en cas de grave traumatisme crânien, car des bulles de gaz (emboles)/espaces remplis d'air risquent de s'étendre par le protoxyde d’azote ;
• -chez les patients ayant reçu une injection intraoculaire de gaz (par ex. SF6, C3F8), car il y a un risque d’une nouvelle expansion de la bulle de gaz qui pourrait causer une cécité ;
• -chez les patients présentant des signes d’une occlusion intestinale (iléus), car il y a un risque d'une nouvelle dilatation de l’intestin ;
• -chez les patients souffrant de défaillance cardiaque ou de graves troubles fonctionnels cardiaques (par ex. après une opération du cœur), car l’action légèrement cardiodépressive du protoxyde d’azote pourrait provoquer une nouvelle détérioration de la fonction cardiaque ;
• -chez les patients présentant des signes durables de confusion, d'anomalies de la fonction cognitive ou autres signes pouvant être dus à une pression intracrânienne accrue, car le protoxyde d’azote pourrait augmenter encore plus la pression intracrânienne ;
• -chez les patients dont l’état de conscience est limité et/ou ont une capacité de coopération amoindrie en cas d’utilisation en tant qu'analgésique, car les réflexes de défense pourraient ne pas être présents ;
• -chez les patients nécessitant une respiration avec de l'oxygène pur ;
• -en cas d’administration durant plus de 24 heures.
• +Pendant l’inhalation de protoxyde d’azote, des bulles de gaz (embole gazeux) et des cavités fermées remplies de gaz peuvent se dilater en raison de la diffusion accrue de protoxyde d’azote. Le protoxyde d’azote est donc contre-indiqué dans les situations suivantes:
• +chez les patients présentant des symptômes de pneumothorax ou d’embolie gazeuse,
• +après des plongées (en raison du risque de maladie de décompression qui y est associé),
• +après la mise en place d’une circulation extrapulmonaire avec un cœur-poumon artificiel,
• +en cas de traumatismes crâniens sévères,
• +après des injections intraoculaires de gaz (par ex. SF6, C3F8), en raison du risque d’augmentation de la pression intraoculaire pouvant entraîner une lésion oculaire.
• +En outre, le protoxyde d’azote ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les maladies/symptômes/états suivants:
• +-Chez les patients présentant des signes d’occlusion intestinale (iléus), en raison du risque de dilatation supplémentaire de l’intestin;
• +-Confusion mentale marquée, troubles de la conscience ou autres signes pouvant indiquer une pression intra-artérielle accrue, car le protoxyde d’azote peut aggraver ces états;
• +-Troubles de la conscience et/ou capacité réduite à coopérer lorsque le protoxyde d’azote est utilisé pour soulager la douleur, car il existe un risque d’altération des réflexes naturels de protection;
• +-Chez les patients présentant une carence en vitamine B12 ou en acide folique diagnostiquée mais non traitée, ou un trouble génétique diagnostiqué du système enzymatique impliqué dans le métabolisme de ces vitamines.
• -L’administration de protoxyde d’azote peut augmenter la pression dans les ballonnets des sondes d’intubation trachéale.
• -L’introduction de protoxyde d’azote dans le circuit de l'air inspiré augmente la concentration des anesthésiques halogénés (effet deuxième gaz) et facilite ainsi l’induction de l’anesthésie.
• -L’introduction de protoxyde d’azote dans le circuit diminue le taux d'évaporation des anesthésiques halogénés du vaporisateur. L’interruption de l’introduction de protoxyde d’azote augmente en conséquence la concentration des anesthésiques halogénés. Par conséquent, il est conseillé d’interrompre premièrement l’administration de l’anesthésique halogéné volatil, puis l'introduction du protoxyde d’azote.
• -Une hypoxie de diffusion apparaît dans les minutes qui suivent l’interruption de l’introduction de protoxyde d’azote. C'est pourquoi la valeur FiO2 dans l’air inhalé par le patient doit être augmentée pendant cette période.
• -Si une cyanose apparaît pendant une anesthésie avec un appareil alimenté en protoxyde d’azote/oxygène, il faut impérativement, dans un premier temps, interrompre l’introduction du protoxyde d’azote et, si la cyanose ne diminue pas très rapidement, aérer le patient de façon manuelle avec un ballon rempli d’air ambiant.
• -Le protoxyde d’azote influence le métabolisme de la vitamine B12 et du folate. L’utilisation de protoxyde d’azote provoque une inactivation de la vitamine B12, ce qui influence le métabolisme du folate. L’administration prolongée de protoxyde d’azote influence la synthèse de l’ADN. Ces troubles provoquent des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse et éventuellement une myéloneuropathie et une dégénérescence combinée sub-aiguë de la moelle épinière.
• -Étant donné ses possibles effets sur la méthionine synthétase (vitamine B12), le protoxyde d’azote ne doit pas être administré pendant une période prolongé (par exemple sédation en unité de soins intensifs). Pour une utilisation de plus de six heures, les effets potentiels sur la méthionine synthétase (vitamine B12) doivent être pris en considération.
• -Le protoxyde d’azote médicinal ne doit être utilisé qu’avec précaution chez les patients ayant reçu une injection intraoculaire. Il faut s’assurer que celle-ci a été effectuée il y a suffisamment longtemps, car il y a un risque que des troubles de la vue apparaissent.
• -En cas d’intervention chirurgicale au laser sur les voies respiratoires, le protoxyde d’azote ne doit pas être utilisé en raison du risque relatif d’inflammations explosives.
• -L’utilisation du protoxyde d’azote dans les cas suivants requiert la plus haute prudence :
• --Insuffisance cardiaque : si une hypotonie ou une insuffisance circulatoire apparaît lors de l’administration de protoxyde d’azote à un patient présentant une insuffisance cardiaque, l’introduction de protoxyde d’azote doit être interrompue.
• --Chirurgie des sinus et de l’oreille interne.
• -Il faut veiller à ce que la concentration de protoxyde d’azote sur le lieu de travail soit la plus faible possible et reste dans le cadre des règlementations locales.
• -Un risque sanitaire chez les personnes exposées de manière prolongée à de faibles concentrations de protoxyde d’azote n'est pas totalement à exclure. Pour l’instant, on ne peut établir un rapport causal distinct entre les concentrations de protoxyde d’azote constamment faibles dans l’air inspiré et une mise en danger de la santé. On ne peut cependant pas non plus totalement exclure un rapport entre les concentrations de protoxyde d’azote constamment faibles dans l’air inspiré et le développement de pathologies malignes, ou autres pathologies chroniques, une fertilité limitée, une fausse couche spontanée et/ou des malformations. Il n’existe à l’heure actuelle aucune valeur limite certaine en matière de concentrations prolongées de protoxyde d’azote autorisées dans l’air inspiré en-dessous de laquelle on pourrait exclure de façon certaine tout risque sanitaire potentiel.
• -Aucun rapport causal distinct n’a pour le moment été communiqué entre le protoxyde d’azote et les cas de fertilité amoindrie qui ont été communiqués par le personnel médical et les secouristes qui ont été exposés à ce gaz de manière répétée dans des pièces mal aérées. Les pièces dans lesquelles on utilise souvent le protoxyde d’azote doivent disposer d’un système d’aération et de ventilation réglementaire ou d’un système d’aspiration qui maintient la concentration de protoxyde d’azote dans l’air ambiant en-dessous de celle imposée par les directives nationales en vigueur (concentration moyenne pondérée dans le temps, en anglais «Time Weighted Average» ou TWA).
• -Le protoxyde d’azote doit être administré dans des pièces adaptées, qui contiennent une alimentation en oxygène et d’un système d’aspiration et dans lesquelles des appareils de respiration artificielle sont mis à disposition. Des collaborateurs formés aux mesures d’urgence à prendre doivent être présents.
• -Il existe un risque d’abus.
• +Des précautions particulières doivent être prises lors de l’utilisation du protoxyde d’azote dans les cas suivants:
• +-Trouble sévère de la fonction pulmonaire, insuffisance cardiaque ou fonction cardiaque fortement réduite (par ex. après une opération du cœur): le protoxyde d’azote ne doit être utilisé qu’avec beaucoup de précautions. La fonction pulmonaire et cardiovasculaire de ces patients doit être étroitement surveillée pendant le traitement. L’effet légèrement dépresseur sur la fonction du muscle cardiaque peut entraîner une détérioration supplémentaire de la fonction cardiaque.
• +-Traitement des patients souffrant de troubles de l’oreille, car la pression de l’oreille moyenne augmente pendant le traitement au protoxyde d’azote.
• +Effets sur l’équilibre de la vitamine B12
• +En raison du risque d’altération de l’absorption de la vitamine B12, le protoxyde d’azote ne doit pas être utilisé de manière prolongée, par exemple pour la sédation dans les unités de soins intensifs. Le protoxyde d’azote entraîne l’inactivation de la vitamine B12 (cofacteur de la méthionine synthase) et, par conséquent, la perturbation du métabolisme des folates et, après une administration prolongée, l’altération de la synthèse de l’ADN. L’utilisation prolongée ou fréquente de protoxyde d’azote peut entraîner des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse, une myéloneuropathie et une dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière. Le protoxyde d’azote ne doit être utilisé que sous observation clinique étroite et surveillance hématologique.
• +L’évaluation hématologique doit comprendre l’examen des modifications mégaloblastiques des globules rouges et de l’hypersegmentation des granulocytes neutrophiles.
• +L’effet sur la synthèse de l’ADN est également à l’origine des lésions fœtales observées lors des études expérimentales animales.
• +Chez les patients présentant un risque de carence en vitamine B12 (personnes alcooliques, patients souffrant d’anémie ou de gastrite atrophique, patients malnutris, patients ayant reçu précédemment des médicaments affectant le métabolisme de la vitamine B12 et/ou des folates, patients âgés, végétariens), il est recommandé de mesurer le taux de vitamine B12 avant d’administrer le protoxyde d’azote (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Chez ces patients, une supplémentation en vitamine B12 est nécessaire avant de pouvoir administrer du protoxyde d’azote à ces patients (voir «Contre-indications»).
• +Réflexes laryngés et troubles de la conscience
• -Le risque clinique bien connu d’une hypoxémie (hypoxémie de diffusion) est présent après une anesthésie générale avec une part élevée de protoxyde d’azote. Outre la composition de gaz dans les alvéolese, ce problème est dû à une perturbation des réactions corporelles à l’hypoxie, à l’hypercapnie et à l’hyperventilation. Après une anesthésie générale, il est recommandé d’administrer également de l’oxygène et de surveiller la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls jusqu’à ce que le patient présente des signes de rétablissement suffisants.
• -Le protoxyde d’azote entraîne une élévation de la pression dans l’oreille moyenne.
• +Interventions chirurgicales avec laser
• +En cas d’intervention chirurgicale au laser sur les voies respiratoires, le protoxyde d’azote ne doit pas être utilisé en raison du risque relatif d’inflammations explosives.
• +Risque d’hypoxie
• +Après une anesthésie générale au cours de laquelle le protoxyde d’azote a été utilisé à une concentration élevée, il existe un risque connu d’hypoxie (hypoxémie de diffusion), qui n’est pas seulement provoqué par le mélange gazeux alvéolaire, mais aussi par une réaction réflexe à l’hypoxie, l’hypercapnie et l’hyperventilation. Il est recommandé d’administrer de l’oxygène supplémentaire après l’anesthésie générale jusqu’au réveil du patient et de surveiller la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls.
• +Influence de l’alcool
• +Il est conseillé aux patients de ne pas consommer d’alcool avant l’utilisation de protoxyde d’azote, car l’alcool renforce les effets des anesthésiques.
• +Risque de dépendance
• +Il existe un risque général de dépendance lié à l’utilisation du protoxyde d’azote. L’administration ou l’exposition répétée au protoxyde d’azote peut entraîner une dépendance. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents connus d’abus de substances ou chez les professionnels de la santé exposés au protoxyde d’azote dans le cadre de leur travail.
• +Influence de l’exposition chronique
• +L’exposition chronique à de faibles concentrations de protoxyde d’azote est considérée comme un risque potentiel pour la santé. Une baisse de la fertilité a été signalée auprès des professionnels de la santé après une exposition répétée au protoxyde d’azote dans des locaux insuffisamment ventilés. Actuellement, il n’est pas possible de déterminer s’il existe un lien de causalité entre une exposition chronique à de faibles concentrations de protoxyde d’azote et l’apparition de maladies. Les locaux où une utilisation fréquente du protoxyde d’azote bar est effectuée, doivent disposer d’un système de récupération des gaz usagés ou d’un système de ventilation approprié, permettant de maintenir la concentration de protoxyde d’azote dans l’air ambiant à un niveau minimum et en dessous des limites d’exposition professionnelles définies au niveau national. L’administration doit être faite dans les locaux équipés d’une source d’oxygène, en présence d’un personnel entraîné aux gestes d’urgence.
• +Neurotoxicité
• +Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’utilisation combinée de protoxyde d’azote et de kétamine, d’isoflurane ou de sévoflurane a entraîné une neurotoxicité accrue par rapport à l’utilisation d’une seule de ces substances (voir «Interactions» et «Données précliniques»). La pertinence de ces données obtenues par l’expérimentation animale pour l’espèce humaine n’est pas connue.
• +La neurotoxicité peut survenir en l’absence d’anémie ou de macrocytose concomitante et lorsque les concentrations de vitamine B12 sont dans la fourchette normale. Une neurotoxicité est survenue après une seule exposition au protoxyde d’azote pendant l’anesthésie chez des patients présentant une carence subclinique en vitamine B12 non diagnostiquée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du protoxyde d’azote chez les enfants de moins de 1 mois n’ont pas été démontrées.
• +Le traitement de nouveau-nés (nés prématurément ou à terme) n’est donc pas recommandé.
• -Le protoxyde d’azote renforce les effets hypnotiques des anesthésiques administrés par voie intraveineuse ou par inhalation (thiopental, benzodiazépines, anesthésiques halogénés contenant de la morphine) de manière à ce que leur dosage puisse être réduit.
• -Une combinaison de protoxyde d’azote et d’opiacés peut avoir une influence négative sur la contractilité myocardique.
• -Le naloxone affaiblit l’action analgésique du protoxyde d’azote.
• -Le protoxyde d’azote renforce les effets indésirables du méthotrexate.
• -En cas de combinaison du protoxyde d’azote avec d’autres anesthésiques par inhalation, on provoque une augmentation de l’absorption des autres gaz (effet deuxième gaz).
• -Le protoxyde d’azote baisse la concentration MAC-Valeurs des autres anesthésiques par inhalation.
• -En cas d’interaction entre le protoxyde d’azote et un gaz ophtalmologique pas entièrement résorbé (SF6, C3F8, C2F6), une grave complication post-opératoire liée à l'augmentation de la pression intraoculaire peut survenir.
• +Association avec des anesthésiques/sédatifs et des analgésiques:
• +Un renforcement de l’effet anesthésiant doit être attendu en cas d’association du protoxyde d’azote avec d’autres anesthésiques par inhalation. De plus, des interactions surviennent également avec les anesthésiques intraveineux et/ou d’autres médicaments à action centrale (par ex. opiacés, benzodiazépines et autres psychomimétiques).
• +L’association du protoxyde d’azote avec d’autres agents anesthésiants en inhalation entraîne une augmentation de l’absorption de ces autres gaz (effet deuxième gaz). Ces interactions ont des effets cliniques marqués et réduisent le besoin de recourir à d’autres médicaments en combinaison avec le protoxyde d’azote. L’association provoque généralement une plus faible dépression cardiovasculaire et respiratoire et améliore/accélère le réveil.
• +L’utilisation d’opioïdes à forte dose, comme le fentanyl, en association avec le protoxyde d’azote peut entraîner une baisse de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque.
• +En cas d’interaction entre le protoxyde d’azote et un gaz ophtalmique incomplètement résorbé (SF6, C3F8, C2F6), des complications postopératoires graves liées à une augmentation de la pression intra-oculaire sont susceptibles de survenir.
• +Les médicaments qui agissent sur le métabolisme de la vitamine B12 et/ou des folates (méthotrexate par ex.) peuvent potentialiser l’inactivation de la vitamine B12 provoquée par le protoxyde d’azote (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’utilisation combinée de protoxyde d’azote et de kétamine, d’isoflurane ou de sévoflurane a entraîné une neurotoxicité accrue par rapport à l’utilisation d’une seule de ces substances (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). La pertinence de ces données obtenues par l’expérimentation animale pour l’espèce humaine n’est pas connue.
• -Même si les expériences d'application thérapeutique de protoxyde d’azote avec d’autres substances actives chez les femmes enceintes n’ont pas indiqué une augmentation du risque de malformations, le protoxyde d’azote ne doit pas être appliqué pendant les deux premiers trimestres de la grossesse et ne doit être appliqué pendant le dernier trimestre de la grossesse qu’après examen minutieux par un médecin du rapport risques/avantages.
• -Des essais sur les animaux ont permis d'observer des malformations osseuses et organiques, des retards de croissance et des effets embryo- et foetolétaux après administration de protoxyde d’azote.
• -Le protoxyde d’azote traverse le placenta et la profondeur de narcose de l’enfant à naître correspond à celle de la mère. Pour les enfants dont les mères ont reçu du protoxyde d’azote pendant la grossesse, il faut surveiller la présence de troubles du développement neurologique durant les premières années.
• -En cas d’utilisation du protoxyde d’azote en obstétrique, il faut surveiller les états hypoxiques des nouveaux-nés. L'apparition d’hémorragies cérébrales provoquées par le protoxyde d’azote peut augmenter pour les prématurés. Il faut par conséquent surveiller de près ces enfants.
• +De nombreuses données portant sur des femmes enceintes exposées au cours du 1er trimestre (plus de 1000 issues de grossesse exposée) n’indiquent pas de risque de malformation. En outre, aucune toxicité fœtale ou néonatale n’a été spécifiquement associée à une exposition au protoxyde d’azote pendant la grossesse. Par conséquent, le protoxyde d’azote peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique. Dans de rares cas, le protoxyde d’azote peut induire une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En cas d’utilisation juste avant l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé pour détecter une éventuelle dépression respiratoire (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Chez les femmes professionnellement exposées à une inhalation chronique de protoxyde d’azote en cours de grossesse, en particulier en l’absence de système de récupération des gaz usagés ou d’un système de ventilation approprié, une augmentation des avortements spontanés et des malformations a été évoquée. Ces effets sont contestables en raison des biais méthodologiques rencontrés et des conditions d’exposition. De plus, aucun risque n’a été observé dans des études ultérieures et dans lesquelles un système d’évacuation des gaz usagés ou de ventilation approprié avait été mis en place (voir rubrique « Mises en garde et précautions » concernant la nécessité d’un système de récupération des gaz ou de ventilation satisfaisant).
• -On ne sait pas dans quelle mesure le protoxyde d’azote passe dans le lait maternel. Par conséquent, après une exposition au protoxyde d’azote, l’allaitement ne doit être repris qu’après un examen minutieux du rapport risques/avantages.
• +On ne sait pas dans quelle mesure le protoxyde d’azote passe dans le lait maternel. Il n’est toutefois pas nécessaire d’interrompre l’allaitement après une période d’administration de courte durée en raison de la courte demi-vie du protoxyde d’azote. Le protoxyde d’azote peut donc être utilisé pendant l’allaitement.
• +Fertilité
• +Des études expérimentales menées chez l’animal ont montré des effets néfastes sur les organes reproducteurs et sur la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Un risque potentiel lié à une exposition chronique sur le poste de travail ne peut être exclu (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Après une narcose au protoxyde d’azote, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines pendant une durée qui doit être déterminée individuellement par le médecin. Le patient doit être raccompagné chez lui et ne pas consommer d’alcool.
• +En raison de ses effets secondaires possibles, protoxyde d’azote peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Après inhalation de protoxyde d’azote, les patients ne doivent ni conduire ni utiliser de machines ; ils doivent d’abord recouvrer leur vigilance initiale.
• +Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de système d’organes. Les catégories de fréquence sont définies comme suit:
• +Très fréquent (≥ 1/10),
• +Fréquent (≥ 1/100, < 1/10),
• +Occasionnel (≥ 1/1 000, < 1/100),
• +Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
• +Très rare (< 1/10 000),
• +Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquence indéterminée : anémie mégaloblastique1, leucopénie1
• -Des cas d'apparition d’hyperthermie maligne sous protoxyde d’azote ont très rarement été communiqués (<1/10’000 cas). Le protoxyde d’azote peut entraîner une inactivation de la vitamine B12 et par conséquent influencer la synthèse de l’ADN. En cas d’application prolongée, le risque de dépression médullaire et de neuropathies périphériques est présent.
• +Fréquence indéterminée : déficience en vitamine B12 (voir «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
• -Des cas d’euphorie, de rêves et de troubles de l’imagination ont été décrits.
• -Dépendance
• +Occasionnels : euphorie1, 2, agitation1, 2
• +Rares : états anxieux1,2, hallucinations1,2
• +Fréquence indéterminée : dépendance1, 2, 3
• -Convulsions généralisées (fréquence inconnue).
• -Affections cardiaques et vasculaires
• -Même si l’effet prévu sur la circulation est très faible, cela peut entraîner une diminution de la pression sanguine, du volume systolique et une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire. Le protoxyde d’azote peut provoquer une dilatation des vaisseaux cérébraux suivie d’une augmentation de la pression intracrânienne.
• +Occasionel : vertige1,2, céphalées1,2
• +Frequence indéterminée : neuropathie1,2,3, myélopathie1, myéloneuropathie1,2,3, dégénérescence subaiguë combinée de la moelle1,2,3, convulsions généralisées (fréquence inconnue).
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquence indéterminée : sensation de pression dans l'oreille moyenne.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels : bradycardie1,2
• -Des nausées et des vomissements peuvent survenir.
• +Fréquent : nausée1,2, vomissement2*
• +Occasionnels : Ballonnements1,2, volume de gaz augmenté dans l’intestin1,2
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent : étourdissements2,3, sensation d'ivresse2,3
• +Très rare : hyperthermie maligne1
• +1 Lorsque le protoxyde d’azote est utilisé dans le cadre d’une anesthésie générale.
• +2 Lorsque le protoxyde d’azote est utilisé dans le cadre d’une analgésie.
• +3 Lorsque le protoxyde d’azote est utilisé seul.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +En cas de carence en vitamine B12 suspectée ou confirmée ou en cas d’apparition de symptômes liés à la méthionine synthétase, un traitement de substitution à la vitamine B doit être administré afin de réduire le risque d’événements/symptômes indésirables liés à l’inhibition de la méthionine synthétase, tels que la leucopénie, l’anémie mégaloblastique, la myélopathie ou la neuropathie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Des symptômes de surdosage peuvent survenir, comme l'hypoxie, la dépression circulatoire, l'agitation ou la somnolence pouvant aller jusqu’à la perte de conscience.
• +Un surdosage de protoxyde d’azote se manifeste par les symptômes suivants: hypoxie, dépression circulatoire, agitation et somnolence pouvant aller jusqu’à la perte de conscience.
• +Après une inhalation exceptionnellement longue (plus de 6 heures), une toxicité neurologique réversible et des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont été observées.
• +
• -Le patient doit être aéré avec de l’oxygène pur contrôlé, des mesures de soutien de la circulation peuvent être nécessaires le cas échéant. Il n’existe aucun antidote spécifique.
• +En cas d’hypoxémie due à une concentration trop élevée de protoxyde d’azote, il convient de réduire la concentration ou de suspendre l’utilisation. La teneur en oxygène doit être augmentée et ajustée jusqu’à ce que le patient atteigne à nouveau une saturation en oxygène adéquate.
• +Si, pendant l’utilisation de protoxyde d’azote à des concentrations analgésiques, le patient présente des signes de baisse de vigilance, ne répond pas de manière appropriée aux demandes ou présente d’autres signes de sédation marquée, l’utilisation doit être suspendue et le patient doit respirer de l’air frais et/ou recevoir de l’oxygène supplémentaire si nécessaire.
• +Une surveillance par oxymétrie de pouls est recommandée jusqu’à ce que le patient ait repris connaissance et ne soit plus hypoxique. Le patient ne doit plus recevoir de protoxyde d’azote jusqu’à ce qu’il soit à nouveau pleinement conscient.
• -Le protoxyde d’azote est un gaz incolore avec une odeur légèrement doucereuse, qui est comburant et plus lourd que l’air.
• -Le protoxyde d’azote a un effet dépresseur dose-dépendant sur le système nerveux central.
• -Il a peu d'effet sur l'anesthésie, et doit donc être utilisé en association avec d’autres anesthésiques volatils ou administrés par voie intraveineuse pour une anesthésie. Étant donné sa faible solubilité dans le sang et les graisses, son effet anesthésique est faible, et son début d’action ainsi que son élimination après arrêt de l’administration sont rapides.
• -Son action analgésique intervient déjà à de faibles doses (basse concentration). Elle repose sur l’augmentation du seuil de douleur. Il agit comme dépresseur de la transmission synaptique des messages nociceptifs et active le système nerveux sympathique dont les neurones noradrénergiques interviennent dans la sensibilité douloureuse.
• -Il a une légère action amnésique et un très faible effet de relaxation musculaire.
• -Sur le plan de la respiration, on observe une accélération du rythme avec une diminution du volume courant sans hypercapnie.
• -Sur le plan cardiaque, on observe une dépression myocardique à prendre en considération en cas d’insuffisance cardiaque gauche. Une baisse modérée de la contractilité apparaît également avec un effet limité sur la charge ventriculaire gauche. La dépression circulatoire modérée est en grande partie compensée par l’augmentation du tonus sympathique.
• -L’effet du protoxyde d’azote sur la perception et sur les fonctions cognitives apparaît à environ 15% en termes de volume et dépend clairement du dosage. Le patient n’est plus réactif à des concentrations supérieures à 60 à 70% en termes de volume. On constate des propriétés analgésiques dose-dépendantes à des concentrations en fin d’expiration d’environ 20% en termes de volume
• -Il est évident que le protoxyde d’azote agit directement ou indirectement sur une série de systèmes de neurotransmission du cerveau et de la moelle épinière. Un des mécanismes d’action centrale pourrait être l’interaction avec les systèmes endogènes des récepteurs opiacés du système nerveux central. De plus, certaines découvertes viennent soutenir la théorie selon laquelle le protoxyde d’azote favorise la libération de norépinéphrine au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière et certains de ses effets anti-anxioceptifs proviennent d’une inhibition spinale. Même si le mécanisme d’action du protoxyde d’azote n'est pas encore totalement expliqué, une interaction avec une série de neurotransmetteurs est de plus en plus évidente.
• +Les données disponibles indiquent que le protoxyde d’azote a des effets à la fois directs et indirects sur la transmission d’une série de neurotransmetteurs dans le cerveau et la moelle épinière. Son action sur le système endorphinique du SNC est probablement l’un des mécanismes plus centraux à la base des effets analgésiques. De plus, les résultats ont montré que le protoxyde d’azote influence également l’activité de la noradrénaline dans la corne postérieure de la moelle épinière et que son effet analgésique est dû, dans une certaine mesure, à une inhibition de la moelle épinière.
• +Le protoxyde d’azote est un gaz qui a un effet analgésique puissant et un effet narcotique faible. Le protoxyde d’azote a des effets dose-dépendants sur les fonctions sensorielles et cognitives, qui commencent à une concentration de 15%. Des concentrations supérieures à 60 − 70% entraînent une perte de connaissance. Le protoxyde d’azote a des propriétés analgésiques dose-dépendantes, qui sont cliniquement perceptibles à des concentrations expiratoires d’environ 20%.
• +Les autres effets pharmacodynamiques dépendent généralement de la médication concomitante.
• -Le protoxyde d’azote est rapidement résorbé à travers les poumons. La concentration alvéolaire atteint presque la concentration inhalée en moins de 5 minutes, étant donné sa diffusion élevée et sa faible solubilité.
• +Le protoxyde d’azote est utilisé par inhalation. L’absorption dépend du gradient de pression entre le gaz inhalé et le sang qui circule dans les sections alvéolaires ventilées.
• -Sa distribution n'a lieu que sous forme dissoute dans le sang. Dans les tissus fortement irrigués, en particulier le cerveau, la concentration accède presque à la concentration inhalée en moins de 5 minutes.
• +La distribution dans les différents tissus du corps dépend de la solubilité du protoxyde d’azote dans ces tissus. La faible solubilité dans le sang et les autres tissus entraîne rapidement un équilibre entre la concentration de protoxyde d’azote inspirée et expirée. Le protoxyde d’azote entraîne une saturation rapide du sang et atteint plus rapidement l’équilibre que les autres anesthésiques par inhalation actuellement disponibles.
• -Aucune information.
• +Le protoxyde d’azote n’est pas métabolisé par le corps humain.
• -Il ne subit aucun métabolisme et est éliminé en quelques minutes à travers les poumons chez les patients normalement aérés.
• +Le protoxyde d’azote est expiré sous forme inchangée, son élimination dépendant de la circulation sanguine pulmonaire et de la ventilation alvéolaire. Après l’arrêt de l’utilisation du protoxyde d’azote, le temps d’élimination correspond au temps de saturation. En raison de sa faible solubilité dans le sang et dans les autres tissus, le protoxyde d’azote est rapidement absorbé et éliminé.
• +De faibles quantités de protoxyde d’azote sont éliminées par la peau et l’intestin.
• -Les tests in vitro réalisés avec le protoxyde d’azote afin de déterminer la toxicologie génétique ont donné des résultats positifs et négatifs ; les résultats des études in vivo réalisées sur les animaux ont été négatifs.
• -Une étude de 78 semaines réalisée chez la souris afin de déterminer la carcinogénicité du protoxyde d’azote a fourni des résultats négatifs.
• -Une étude réalisée sur des rats a permis de montrer que l’administration combinée de protoxyde d’azote et de kétamine pendant trois semaines entraîne une neurotoxicité histologiquement prouvée et nettement plus élevée que celle liée à chaque substance active administrée seule.
• -Une étude de la fertilité réalisée sur des rats mâmes a montré que l’ensemble des animaux ayant reçu 20% de protoxyde d’azote pendant 14 jours présentent des lésions réversibles de la spermatogenèse.
• +Les données non cliniques sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité n’indiquent pas de risques pour l’homme autres que ceux déjà décrits dans les sections cliniques ou ci-dessous.
• +Toxicité neurologique
• +Il a été démontré que l’exposition continue à hauteur de 80% à 150% de protoxyde d’azote chez le rat et de 15% à 50% chez les roussettes et les porcs entraînait l’induction d’une neuropathie. L’administration combinée de protoxyde d’azote et de kétamine, d’isoflurane ou de sévoflurane a entraîné une augmentation de la neurotoxicité chez les rats et les macaques rhésus par rapport à l’administration d’une seule des substances. Des modifications histopathologiques ainsi que des effets cognitifs ont été observés.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des effets tératogènes ont été observés chez le rat après une exposition au protoxyde d’azote. Les rates gestantes exposées à des concentrations élevées ont montré une incidence plus élevée de pertes fœtales, une réduction de la croissance fœtale, des malformations viscérales, des anomalies du squelette ou des lésions macroscopiques.
• +Des études réalisées sur les rongeurs ont montré des effets néfastes sur les organes reproducteurs. L’exposition chronique à de faibles concentrations de protoxyde d’azote (≤1%) a affecté la fertilité chez les rats mâles et femelles (tendance dose-dépendante à une augmentation des résorptions et à une diminution des naissances vivantes). Dans une étude de fertilité sur des rats mâles, tous les animaux exposés à un mélange de 0,5% de protoxyde d’azote ont présenté un dysfonctionnement réversible de la spermatogenèse après 30 jours.
• -Conserver hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le récipient bien fermé. Protéger des rayons du soleil et de la chaleur. Conserver dans un lieu bien aéré et ne pas au-dessus de 30 °C. Toute fuite accidentelle de protoxyde d’azote dans une pièce fermée renforce le risque d’incendie, il est par conséquent interdit de fumer ou de produire des étincelles, et les sources possibles d’inflammation doivent être éliminées. Le protoxyde d’azote est plus lourd que l’air ; il existe un risque d’asphyxie à des concentrations élevées.
• +Conserver hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le récipient bien fermé. Protéger des rayons du soleil et de la chaleur. Conserver dans un lieu bien aéré et ne pas au-dessus de 30°C. Toute fuite accidentelle de protoxyde d’azote dans une pièce fermée renforce le risque d’incendie, il est par conséquent interdit de fumer ou de produire des étincelles, et les sources possibles d’inflammation doivent être éliminées. Le protoxyde d’azote est plus lourd que l’air ; il existe un risque d’asphyxie à des concentrations élevées.
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• -Seonerstrasse 75
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