• -Principe actif: Lévétiracétam.
• -Excipients: 250 mg et 500 mg: E132, Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.
• -
• +Principes actifs
• +Lévétiracétam.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: crospovidone, povidone K29-30, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +250 mg comprimés pelliculés: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc, indigotine (E132).
• +500 mg comprimés pelliculés: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc, indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).
• +750 mg comprimés pelliculés: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc, indigotine (E132), oxyde de fer rouge (E172), 0.16 mg jaune orangé S (E110).
• +1000 mg comprimés pelliculés: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc.
• +
• +
• -Levetiracetam Actavis est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.
• -Levetiracetam Actavis est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.
• -Levetiracetam Actavis est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
• +Levetiracetam-Mepha est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.
• +Levetiracetam-Mepha est indiqué en association dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.
• +Levetiracetam-Mepha est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.
• +Levetiracetam-Mepha est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
• -Les comprimés pelliculés doivent être avalés, sans être mâchés, avec un liquide. La dose journalière est fractionnée en deux doses égales. Levetiracetam Actavis peut être pris indépendamment des repas.
• +Les comprimés pelliculés doivent être avalés, sans être mâchés, avec un liquide. La dose journalière est fractionnée en deux doses égales. Levetiracetam-Mepha peut être pris indépendamment des repas. Lors de l'administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu.
• -Levetiracetam Actavis comprimés pelliculés 250 mg Adultes et enfants à partir de 4 ans
• -Levetiracetam Actavis comprimés pelliculés 500 mg Adultes et enfants à partir de 10 ans
• -Levetiracetam Actavis comprimés pelliculés 1000 mg Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +Levetiracetam-Mepha Comprimés pelliculés 250 mg Adultes et enfants à partir de 4 ans
• +Levetiracetam-Mepha Comprimés pelliculés 500 mg Adultes et enfants à partir de 10 ans
• +Levetiracetam-Mepha Comprimés pelliculés 750 mg Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +Levetiracetam-Mepha Comprimés pelliculés 1000 mg Adultes et enfants à partir de 12 ans
• -Monothérapie
• -Adultes et adolescents à partir de 16 ans
• -Le traitement devrait être commencé avec 2× 250 mg/jour et augmenté après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• -Enfants et adolescents <16 ans
• -Parce qu'aucune expérience sur l'administration de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et les adolescents <16 ans n'est actuellement disponible, l'emploi n'est pas recommandé.
• -Thérapie en association
• +Les dosages de comprimés disponibles ne sont pas appropriés pour le traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, des patients qui ne peuvent pas prendre de comprimés pelliculés ou des doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, il convient d'utiliser une solution buvable de lévétiracétam (disponible sous un nom commercial différent).
• +Crises focales
• +La posologie recommandée pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et la thérapie complémentaire est la même que celle décrite ci-dessous:
• +Toutes les indications
• -La posologie est de 1000 mg par jour en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
• -Enfants de 4 à 11 ans de moins de 40 kg
• -Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour.
• -En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de dose ne doivent pas dépasser de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée. Chez l'enfant, il est préférable de commencer le traitement par une solution de lévétiracétam (disponible sous un autre nom commercial). La posologie chez l'enfant et l'adolescent de ≥40 kg est la même que chez l'adulte.
• -Jeunes enfants et enfants de moins de 4 ans
• -Parce qu'aucune expérience chez l'enfant de moins de 4 ans n'est actuellement disponible, l'emploi du lévétiracétam n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.
• +La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour.
• +La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour). Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Une dose initiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée selon l'évaluation du médecin (réduction des crises versus effets secondaires possibles). Après deux semaines, la dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour.
• +Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 1500 mg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 250 mg ou 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• +Adolescents (12 à 17 ans) de moins de 40 kg
• +Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids, de l'âge et de la dose. Voir «Recommandations posologiques particulières» pour les détails concernant les ajustements de dosage en fonction du poids.
• +Nourrissons, enfants et adolescents
• +Chez les nourrissons et les enfants, il convient d'instaurer le traitement par une solution de lévétiracétam (disponible sous un nom commercial différent).
• +Enfants de 4 à 11 ans et adolescents (12-17 ans) de moins de 40 kg
• +Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée toutes les 2 semaines de 10 mg/kg deux fois par jour, jusqu'à 30 mg/kg deux fois par jour.
• +Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de > 40 kg est la même que chez l'adulte.
• +Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent
• +Poids Dose initiale: Dose maximale:
• + 10 mg/kg 2×/jour 30 mg/kg 2×/jour
• +10 kg (1) 100 mg 2×/jour 300 mg 2×/jour
• +15 kg (1) 150 mg 2×/jour 450 mg 2×/jour
• +20 kg (1) 200 mg 2×/jour 600 mg 2×/jour
• +25 kg 250 mg 2×/jour 750 mg 2×/jour
• +Plus de 40 kg (2) 500 mg 2×/jour 1500 mg 2×/jour
• +
• +(1) Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par une solution de lévétiracétam buvable (disponible sous un nom commercial différent).
• +(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
• -Chez l'adulte, la posologie journalière (dose d'entretien) de Levetiracetam Actavis doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• -Pour pouvoir utiliser le tableau ci-dessous, il convient de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:
• -CLcr = [(140 - âge (années)) × poids (kg)] : [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme).
• +La posologie journalière (dose d'entretien) de Levetiracetam-Mepha doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
• +Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:
• +CLcr (ml/min) = [140 - âge (années)] × poids (kg): [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0.85 pour la femme)
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m²) × 1,73.
• -Il convient d'adapter la posologie selon le tableau suivant
• -Fonction rénale Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) Dose d'entretien et fréquence
• -Normale >80 500 à 1500 mg deux fois par jour
• -Insuffisance rénale légère 50–79 500 à 1000 mg deux fois par jour
• -Insuffisance rénale modérée 30–49 250 à 750 mg deux fois par jour
• -Insuffisance rénale sévère <30 250 à 500 mg deux fois par jour
• -Patients sous dialyse* – 500 à 1000 mg une fois par jour**
• +CLcr (ml/min/1.73 m²) = CLcr (ml/min): SC patient (m²) × 1.73
• +Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:
• +Fonction rénale Clairance de la créatinine (ml/min/1.73 m2) Dose d'entretien et fréquence des prises
• +Fonction rénale normale >80 500 à 1500 mg 2×/jour
• +Insuffisance rénale légère 50-79 500 à 1000 mg 2×/jour
• +Insuffisance rénale modérée 30-49 250 à 750 mg 2×/jour
• +Insuffisance rénale sévère <30 250 à 500 mg 2×/jour
• +Patients sous dialyse* - 500 à 1000 mg 1×/jour**
• -La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent et l'enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks : Créatinine sérique (mg/dl).
• -ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.
• +La CLcr en ml/min/1.73 m² peut être déterminée pour les adolescents et les enfants sur la base de la créatinine sérique (mg/dl) selon la formule suivante (formule de Schwartz):
• +CLcr (ml/min/1.73 m²) = Taille (cm) × ks: Créatinine sérique (mg/dl)
• +ks = 0.55 chez l'enfant de moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0.7 chez l'adolescent.
• +Adaptation posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant moins de 50 kg
• +Groupe Clairance de la créatinine (ml/min/1.73 m2) Dose et fréquence d'administration
• + Enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
• +Normale > 80 10 à 30 mg/kg 2×/jour
• +Légère 50-79 10 à 20 mg/kg 2×/jour
• +Modérée 30-49 5 à 15 mg/kg 2×/jour
• +Sévère < 30 5 à 10 mg/kg 2×/jour
• +Patients sous dialyse - 10 à 20 mg/kg 1×/jour (1) (2)
• +
• +(1) Une dose initiale de 15 mg/kg est recommandée le premier jour de traitement par le lévétiracétam.
• +(2) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg est recommandée.
• +
• -Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien quotidienne est recommandé si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
• +Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié du dosage d'entretien journalière est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1.73 m2.
• -Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam Actavis doit être réalisé de manière progressive (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam-Mepha doit être réalisé de manière progressive.
• -14% des patients adultes et enfants (de 4 à 16 ans) présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• +14% des patients adultes et enfants (4 à 16 ans) présentant des crises focales sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• -Quand Levetiracetam Actavis a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.
• +Quand le Levetiracetam-Mepha a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.
• +Hémogramme
• +En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).
• +
• -Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants).
• -Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ce point de vue.
• +Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par le lévétiracétam (adultes et enfants).
• +Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés, p.ex. de maladies psychiatriques, antécédents de suicidalité, et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ces points de vue.
• +Réactions psychiatriques et troubles du comportement:
• +Le lévétiracétam peut provoquer des changements de comportement (par exemple, agression, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités au lévétiracétam doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes psychiatriques indiquant des changements significatifs de l'humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement au lévétiracétam doit être adapté ou progressivement interrompu.
• +Aggravation des crises
• +Une réaction paradoxale d'aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou à l'augmentation de la dose.
• +Chez des patients épileptiques présentant des mutations de la sous-unité alpha 8 du canal sodique voltage-dépendant (SCN8A), qui code pour la sous-unité alpha-8 formant des pores du canal sodique activé par le voltage Nav1.6, une aggravation des crises ou un manque d'efficacité ont été rapportés lors d'un traitement anticonvulsivant par le lévétiracétam.
• +Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme
• +De rares cas d'allongement de l'intervalle QT à l'ECG ont été observés depuis la mise sur le marché. La prudence s'impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, de patients traités en association avec des médicaments modifiant l'intervalle QTc, ou de patients présentant une pathologie cardiaque pré-existante ou des troubles électrolytiques.
• -Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour).
• +Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés.
• +Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Levetiracetam-Mepha 750 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ces colorants azoïques peuvent entraîner des réactions allergiques.
• +
• -In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.
• -À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1'500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• -Le probénécide inhibe la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite principal reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• +In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque et le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes.
• +À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1'500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique.
• +C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• +Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du principal métabolite reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
• -Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• +Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• -Grossesse/Allaitement
• -On ne dispose pas d'études suffisantes et fiables concernant l'utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l'issue de la grossesse chez plus d'un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
• -Si la plupart des données n'indiquent pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d'exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d'autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres anti-épileptiques induisent un risque plus élevé d'effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Levetiracetam Actavis ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée - selon sa combinaison - à un risque plus élevé de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique (troubles du spectre autistique et retard mental).
• +Grossesse
• +Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les études épidémiologiques actuelles portant sur plus de 1000 enfants exposés in utero à une monothérapie par lévétiracetam n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.
• +Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
• -Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.
• -Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• -L'interruption d'un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l'enfant à naître.
• +Une diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• +Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.
• -Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.
• +Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.
• -L'influence de Levetiracetam Actavis sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. Parce qu'une éventuelle sensibilité peut varier individuellement, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• -Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe de lévétiracétam et chez 42,2% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• -Au cours d'un traitement en monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• -Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• +Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises focales, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement.
• +L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Au cours d'un traitement en monothérapie, 49.8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• +De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38.6% versus 18.6%).
• +Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33.3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30.0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des patients souffrant de crises focales (33.3% versus 46.4%).
• +Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39.2 % des patients du groupe lévétiracétam et 29.8 % des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
• -Une étude menée chez les enfants (de 4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe de lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 0,0% des patients pédiatriques du groupe de lévétiracétam et chez 1,0% des patients du groupe placebo.
• +Une étude menée chez les enfants (de 4 à 16 ans) a montré que 55.4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40.2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 0.0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1.0% des patients du groupe placebo.
• -De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• -Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• -Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:
• -Très fréquent: (≥1/10); fréquent: (≥1/100, <1/10); peu fréquent: (≥1/1000, <1/100); rare: (≥1/10'000, <1/1000); très rare: (<1/10'000); (cas isolés inclus).
• -Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• +Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises focales. Il a été conclu que le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite» dans la population «per protocole» par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par le lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
• +Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.
• -Fréquent: infection, rhinopharyngite.
• -Troubles hématologiques et lymphatiques
• -Fréquent: thrombocytopénie.
• -Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Expériences après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»).
• +Très fréquent: nasopharyngite.
• +Rare: infection.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquent: thrombocytopénie.
• +Affections cardiaques
• +Rare: allongement de l'intervalle QT (ECG).
• -Fréquent: anorexie, prise de poids.
• -Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, troubles de la personnalité, réflexion anormale.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide et suicide.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: somnolence (5,1–16,8%).
• -Fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.
• -Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie.
• -Troubles oculaires
• -Fréquent: diplopie, vision trouble.
• -Troubles auditifs et labyrinthiques
• +Fréquent: anorexie.
• +Peu fréquent: prise de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.
• +Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.
• +Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: somnolence, céphalée.
• +Fréquent: convulsion, étourdissement, tremblement, troubles de l'équilibre.
• +Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.
• +Rare: hyperkinésie.
• +Affections oculaires
• +Peu fréquent: diplopie, vision trouble.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Expérience après commercialisation: pancréatite.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• -Affections de la peau et de ses annexes
• -Fréquent: éruption cutanée, eczéma, prurit.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquent: myalgie.
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
• -Troubles de l'état général
• -Très fréquent: asthénie (1,3–11,5%), fatigue (7,7–10,1%).
• -Blessures
• -Fréquent: blessures.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Peu fréquent: eczéma, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Peu fréquent: myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: asthénie, fatigue.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Peu fréquent: blessures.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Perte de poids, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire, trouble obsessionnel compulsif1.
• +Affections du système nerveux
• +Choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche, déficit d'attention, encéphalopathie2, aggravation des crises.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance rénale aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang3.
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +1 De très rares cas de développement de troubles obsessionnels compulsifs (TOC) ont été observés chez des patients présentant des antécédents de TOC ou d'autres affections psychiatriques dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.
• +2 Les cas d'encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
• +3 La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +Il existe également des preuves d'une possible prédisposition de la population japonaise au syndrome malin des neuroleptiques (SMN).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptômes
• -Lors de surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• -Mesures à prendre en cas de surdosage
• +Signes et symptômes
• +Lors de surdosage par le lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• +Traitement
• -Code ATC: N03AX14
• +Code ATC
• +N03AX14
• -Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
• +Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du Ca2+ des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
• +Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.
• -Pharmacodynamie
• -Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• +Pharmacodynamique
• +Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises focales et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• -En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
• -L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• -Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.
• +En association dans le traitement de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
• +L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3'000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• +Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44.6% des patients traités par lévétiracétam et 19.6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises focales par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11.4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7.2% des patients depuis au moins un an.
• +En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
• +L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58.3% des patients traités par lévétiracétam et 23.3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28.6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21.0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
• -Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
• -Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
• -Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• -L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72.2% des patients traités par le lévétiracétam et 45.2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47.4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31.5% pendant au moins un an.
• +Monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• +L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73.0% des patients sous lévétiracétam et 72.8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0.2% (IC 95%: –7.8 8.2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56.6% et 58.5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• -Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
• +Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1.3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
• -Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.
• -Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).
• +Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0.5–0.7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.
• +Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1.6).
• -La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• +La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1.6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0.9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0.6% de la dose.
• -Elimination
• -La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
• -L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique chez les adultes est de 7.2 heures.
• +La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0.96 ml/min/kg.
• +L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0.3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0.6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4.2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Par contre, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement du dosage d'entretien journalier de Levetiracetam-Mepha en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à graves (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients anuriques adultes en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3.1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• +
• -Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
• -Patients dont la fonction rénale est diminuée
• -La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Levetiracetam Actavis en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• -Patients dont la fonction hépatique est diminuée
• -Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0.5 à 1.0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1.1 ml/min/kg.
• -Aucune influence de Levetiracetam Actavis sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
• +Aucune influence de Levetiracetam-Mepha sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Pour les comprimés pelliculés conditionnés en flacon en plastique, bien refermer celui-ci après chaque prélèvement de comprimé pelliculé.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à température ambiante (15-25°C). Conserver hors de la portée des enfants.
• -Levetiracetam Actavis 250 mg: emballages blister avec 30 comprimés pelliculés [B]
• -Levetiracetam Actavis 250 mg: flacons en plastique avec 30 comprimés pelliculés [B]
• -Levetiracetam Actavis 500 mg: emballages blister avec 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• -Levetiracetam Actavis 500 mg: flacons en plastique avec 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• -Levetiracetam Actavis 1000 mg: emballages blister avec 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• -Levetiracetam Actavis 1000 mg: flacons en plastique avec 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• +Levetiracetam-Mepha 250 mg: emballages à 30 comprimés pelliculés [B]
• +Levetiracetam-Mepha 500 mg: emballages à 20, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• +Levetiracetam-Mepha 750 mg: emballages à 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• +Levetiracetam-Mepha 1000 mg: emballages à 30, 100 et 200 comprimés pelliculés [B]
• -Septembre 2014.
• +Avril 2023.
• +Numéro de version interne: 11.1