• -Principe actif: Doxycyclinum ut D. monohydricum.
• -Excipients: Color.: E104, E129, E132, E133; Excip. pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélule dure à libération retardée.
• -1 gélule dure contient 40 mg de doxycycline (monohydrate), dont 30 mg sous une forme à libération rapide et 10 mg sous une forme à libération retardée.
• -Indications/possibilités d’emploi
• +Principes actifs
• +Doxycyclinum ut D. monohydricum.
• +Excipients
• +Hypromellose (E464), copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle 1:1, citrate de triéthyle, talc, granulés de sucre et d’amidon (contenant 150,36 mg de saccharose/gélule dure et d’amidon de maïs), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), polysorbate80 (E433)
• +Gélule dure : gélatine, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171)
• +Encre d’impression : gomme laque, propylène glycol, indigotine (E132), rouge allura AC (E129), bleu brillant FCF (E133), jaune de quinoléine (E104).
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie/mode d’emploi
• -Adultes, personnes âgées comprises
• -Dose quotidienne de 40 mg (1 gélule). La gélule doit être prise le matin, à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas, avec suffisamment d’eau et en position assise ou debout, afin de réduire les risques d’irritation ou d’ulcération de l’œsophage (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients doivent être réexaminés après 6 semaines de traitement et Il faut envisager un arrêt du traitement en cas d’absence d’un effet thérapeutique. Dans le cadre des études cliniques, les patients ont suivi ce traitement pendant 16 semaines. Une fois le traitement arrêté et après un suivi de 4 semaines, de nouvelles lésions ont eu tendance à apparaître. Il est donc recommandé de soumettre les patients à un nouvel examen dans un délai de 4 semaines suivant l’arrêt du traitement.
• -Insuffisance rénale
• -Les insuffisants rénaux ne nécessitent aucun ajustement posologique.
• -Insuffisance hépatique
• -Il convient d’utiliser Oracea avec précaution chez les insuffisants hépatiques ou les patients prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes, y compris les personnes âgées
• +La dose quotidienne est de 40 mg (1 gélule). La gélule doit être prise le matin, à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après le repas, avec suffisamment d’eau et en position verticale, assise ou debout, afin de réduire le risque d’irritation et d’ulcération de l’œsophage (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Les patients doivent être réexaminés après 6 semaines de traitement. En cas d’absence d’effet thérapeutique, l’arrêt du traitement doit être envisagé. Dans les essais cliniques, les patients ont été traités pendant 16 semaines. Après l’arrêt du traitement et un suivi de 4 semaines, les lésions avaient tendance à réapparaître. Il est donc recommandé de réexaminer les patients 4 semaines après la fin du traitement.
• +Patients souffrant de troubles rénaux
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
• +Patients souffrant de troubles hépathiques
• +Oracea doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -La doxycycline est contre-indiquée chez les enfants de moins de 12 ans (voir «Contre-indications»).
• +La doxycycline est contre-indiquée chez les enfants de moins de 12 ans (voir rubrique « Contre-indications »).
• -Hypersensibilité au principe actif, à d’autres tétracyclines ou à l’un des autres composants.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à d’autres tétracyclines ou à l’un des autres composants.
• -Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Traitement concomitant aux rétinoïdes par voie orale (voir «Interactions»).
• -Les patients présentant une achlorhydrie connue ou chez qui l’on suspecte une achlorhydrie ne doivent pas prendre de doxycycline, de même que les patients ayant subi une intervention chirurgicale en vue d’une dérivation duodénale.
• +Grossesse (voir rubrique « Grossesse et allaitement »)
• +Traitement concomitant avec des rétinoïdes oraux (voir rubrique « Interactions »).
• +Les patients présentant une achlorhydrie connue ou suspectée, ou les patients ayant subi une intervention chirurgicale en vue d’une dérivation duodénale, ne doivent pas prendre de doxycycline.
• -Oracea contient de la doxycycline dans une formulation permettant d’atteindre des taux plasmatiques anti-inflammatoires, inférieurs au seuil d’action antimicrobienne pour la plupart des germes. Oracea ne doit pas être utilisé pour traiter des infections provoquées par des agents dont la sensibilité à la doxycycline est connue ou supposée.
• -Les préparations solides des tétracyclines peuvent entraîner une irritation ou une ulcération de l’œsophage. Le médicament doit donc être pris avec une quantité suffisante de liquide (eau) et en position assise ou debout, afin d’éviter ces irritations ou ulcérations (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Même si aucune prolifération de microorganismes opportunistes tels que les levures n’a été observée dans les études cliniques menées sur Oracea, un traitement à base de tétracyclines à doses élevées peut entraîner la prolifération de microorganismes non sensibles, dont les champignons. Bien que les études cliniques portant sur Oracea ne l’aient pas observé, l’utilisation de tétracyclines à fortes doses peut faire augmenter l’incidence d’une candidiase vaginale. Oracea doit être utilisé avec précaution chez les patients dont l’anamnèse révèle une prédisposition connue pour la candidiase. La suspicion d’une surinfection doit conduire à des mesures appropriées, parmi lesquelles figure aussi un éventuel arrêt du traitement par Oracea.
• -Le taux sanguin de doxycycline est plus bas chez les patients traités par Oracea que chez les patients traités avec les habituelles formulations antimicrobiennes à base de doxycycline. Dans la mesure où aucune donnée relative à l’innocuité n’est disponible pour ce faible dosage concernant son utilisation en cas de trouble hépatique, il convient d’être prudent dans l’administration d’Oracea chez les patients atteints de trouble hépatique ou chez ceux prenant un médicament potentiellement hépatotoxique. L’effet anti-anabolisant des tétracyclines peut provoquer une augmentation de l’azote uréique sanguin (BUN). Il ressort des études conduites jusqu’ici que cet effet ne s’est pas produit lorsque la doxycycline a été utilisée chez des patients insuffisants rénaux.
• -Il a été rapporté qu’une augmentation du pH pouvait réduire la biodisponibilité de la doxycycline. Les médicaments entraînant une augmentation du pH gastrique ne doivent pas être pris en même temps que la doxycycline (cf. «Interactions»).
• -La prudence est de mise dans le traitement de patients atteints de myasthénie grave, car ils risquent de voir leur affection s’aggraver.
• -Une photosensibilisation a été observée chez certains patients traités aux tétracyclines, dont la doxycycline. Chez ces patients, une irradiation solaire ou ultraviolette provoque un coup de soleil marqué, rarement accompagné d’une atteinte des ongles (décollement et coloration des ongles). Les patients doivent être informés de cette réaction aux tétracyclines.
• -Il convient de conseiller aux patients d’éviter de longues expositions au soleil ou aux UV artificiels lorsqu’ils prennent de la doxycycline, ainsi que de stopper le traitement en cas d’apparition de réactions phototoxiques (par exemple des éruptions cutanées, etc.). Il faut envisager d’utiliser une protection solaire ou un écran solaire. Le traitement doit être interrompu aux premiers signes d’hyperphotosensibilisation.
• -Un traitement par des tétracyclines fortement dosées est associé à l’apparition de bactéries intestinales résistantes, telles que les entérocoques et les entérobactéries. Ce phénomène n’a pas été observé dans les études cliniques concernant de la doxycycline faiblement dosée (40 mg/jour), mais le risque du développement d’une résistance dans la microflore normale ne peut pas être exclu chez les patients traités par Oracea.
• -Au même titre que lors de l’utilisation de médicaments antimicrobiens en général, un traitement à la doxycycline est susceptible de provoquer le développement d’une colite pseudo-membraneuse. Si une diarrhée survient pendant le traitement par Oracea, la possibilité d’une colite pseudo-membraneuse doit être envisagée et déboucher sur la mise en place d’un traitement approprié. Celui-ci peut impliquer un arrêt de la doxycycline et l’adoption d’un traitement antibiotique spécifique. Les inhibiteurs du péristaltisme ne doivent pas être utilisés en pareille situation.
• -Il ne faut pas administrer Oracea aux patients atteints de formes oculaires de la rosacée (rosacée oculaire et/ou blépharite/meibomite), car les données d’innocuité et de sécurité disponibles pour cette population sont limitées. Si ces manifestations surviennent pendant le traitement, Oracea doit être interrompu et le patient doit être adressé à un ophtalmologue.
• -L’utilisation de tétracyclines pendant l’odontogenèse peut entraîner une coloration durable des dents (jaune-gris-brun). Cet effet indésirable s’observe plus souvent après un traitement prolongé, mais peut également se manifester après des cycles thérapeutiques répétés de courte durée. Une hypoplasie de l’émail a également été rapporté. Comme d’autres tétracyclines, la doxycycline forme un complexe stable avec le calcium présent dans les tissus ostéogéniques. Chez les prématurés ayant reçu 25 mg/kg de tétracycline par voie orale toutes les 6 heures, un ralentissement de la croissance du péroné a été observé. Il a été démontré que ce phénomène est réversible après l’arrêt du médicament.
• -Après l’administration de doses thérapeutiques de doxycycline, un bombement des fontanelles a été observé chez les jeunes enfants, ainsi qu’une hypertension intracrânienne bénigne chez certains adultes. Ces symptômes ont rapidement disparu après l’arrêt du médicament.
• -L’administration par voie orale de doxycycline à des rats mâles et femelles Sprague-Dawley a affecté leur fertilité et leurs performances en matière de reproduction (voir «Données précliniques»); l’effet d’Oracea sur la fertilité humaine reste inconnu.
• -En cas d’une grave réaction d’hypersensibilité aigue (par exemple un choc anaphylactique), le traitement par Oracea doit être stoppé immédiatement et les habituelles mesures de premier secours doivent être prises (par exemple administration d’antihistaminiques, de corticostéroïdes, de sympathomimétiques et respiration artificielle si nécessaire).
• -Les patients présentant une rare et héréditaire intolérance au fructose, une malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en saccharase-isomaltase doivent s’abstenir de prendre ce médicament.
• -La couleur d’impression sur la gélule contient un complexe aluminium-rouge allura (E129); ce colorant peut provoquer des réactions allergiques. Les patientes et patients qui ont une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique ainsi qu’aux antirhumatismaux et aux antalgiques (inhibiteurs des prostaglandines) doivent éviter de prendre Oracea.
• +Oracea contient de la doxycycline dans une formulation qui permet d’atteindre des taux plasmatiques anti-inflammatoires inférieurs au seuil d’action antimicrobienne de la plupart des germes. Oracea ne doit pas être utilisé pour traiter des infections provoquées par des agents dont la sensibilité à la doxycycline est connue ou supposée.
• +Les formulations solides de tétracycline peuvent entraîner une irritation ou une ulcération de l’œsophage. Pour éviter ces irritations et ulcérations, le médicament doit être pris avec une quantité suffisante de liquide (eau) et en position verticale, assise ou debout (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Bien qu’aucune prolifération de micro-organismes opportunistes tels que les levures n’ait été observée au cours des essais cliniques menés sur Oracea, le traitement par tétracyclines à des doses plus élevées peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris des champignons. Bien que cela n’ait pas été observé dans les essais cliniques portant sur Oracea, l’utilisation de tétracyclines à fortes doses peut faire augmenter l’incidence de la candidose vaginale. Oracea doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents connus de prédisposition à la candidose. Si une surinfection est suspectée, des mesures appropriées doivent être prises, y compris envisager l’arrêt du traitement par Oracea.
• +Les taux sanguins de doxycycline chez les patients traités par Oracea sont inférieurs à ceux des patients traités par des formulations antimicrobiennes classiques à base de doxycycline. Cependant, en l’absence de données relatives à l’innocuité du traitement à cette faible dose en cas d’insuffisance hépatique, Oracea doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques. L’effet antianabolique des tétracyclines peut entraîner une augmentation de l’azote uréique du sang (BUN). D’après les études menées à ce jour, cela ne se produit pas lors de l’utilisation de la doxycycline chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
• +Il a été signalé que la biodisponibilité de la doxycycline peut être réduite à un pH élevé. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique ne doivent pas être pris en même temps que la doxycycline (voir chapitre « Interactions »).
• +La prudence est de mise dans le traitement des patients atteints de myasthénie grave, qui présentent un risque d’exacerbation de la maladie.
• +Une photosensibilisation a été observée chez certains patients lors de la prise de tétracyclines, y compris la doxycycline. Ces patients développent un coup de soleil prononcé après une exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets, accompagné dans de rares cas d’une atteinte des ongles (décollement et coloration des ongles). Les patients doivent être informés de cette réaction aux tétracyclines.
• +Il convient de conseiller aux patients d’éviter les bains de soleil prolongés ou l’exposition à la lumière UV artificielle pendant le traitement par la doxycycline et d’interrompre le traitement en cas de réactions phototoxiques (p. ex. éruptions cutanées, etc.). L’utilisation d’une crème ou d’un écran solaire doit être envisagée. Aux premiers signes de photosensibilité, le traitement doit être arrêté.
• +Le traitement par des doses plus élevées de tétracyclines est associé à l’apparition de bactéries intestinales résistantes telles que les entérocoques et les entérobactéries. Bien que cela n’ait pas été observé lors des essais cliniques portant sur la doxycycline à faible dose (40 mg/jour), le risque de développement d’une résistance dans la microflore normale ne peut être exclu chez les patients traités par Oracea.
• +Comme pour l’utilisation des médicaments antimicrobiens en général, il existe un risque de développer une colite pseudo-membraneuse lors du traitement par la doxycycline. Si une diarrhée survient pendant le traitement par Oracea, il faut envisager la possibilité d’une colite pseudo-membraneuse et mettre en place un traitement approprié. Cela peut inclure l’arrêt de la doxycycline et l’instauration d’une antibiothérapie spécifique. Les inhibiteurs du péristaltisme ne doivent pas être utilisés dans cette situation.
• +Oracea ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de formes oculaires de la rosacée (telles que rosacée oculaire et/ou blépharite/inflammation des glandes de Meibomius) car les données d’efficacité et de sécurité disponibles pour cette population sont limitées. Si ces manifestations apparaissent pendant le traitement, Oracea doit être interrompu et le patient doit être adressé à un ophtalmologue.
• +Chez l’homme, l’utilisation de tétracyclines pendant le développement des dents peut entraîner une coloration permanente des dents (jaune-gris-brun). Cette réaction est plus fréquente lors d’une utilisation à long terme du médicament, mais a également été observée après des cycles de traitement répétés de courte durée. Une hypoplasie de l’émail a également été signalée. La doxycycline, comme d’autres tétracyclines, forme un complexe stable avec le calcium présent dans les tissus ostéogéniques. Un retard de croissance du péroné a été observé chez des enfants prématurés ayant reçu de la tétracycline par voie orale à des doses de 25 mg/kg toutes les 6 heures. Il a été démontré que ce phénomène est réversible après l’arrêt du médicament.
• +Après administration de doses thérapeutiques de doxycycline, un bombement des fontanelles a été observé chez les jeunes enfants et une hypertension intracrânienne bénigne chez les adultes. Ces symptômes ont disparu rapidement après l’arrêt du médicament.
• +L’administration par voie orale de doxycycline à des rats mâles et femelles Sprague-Dawley a affecté leur fertilité et leurs performances en matière de reproduction (voir rubrique « Données précliniques ») ; l’effet d’Oracea sur la fertilité humaine reste inconnu.
• +En cas de réaction d’hypersensibilité aiguë sévère (par exemple un choc anaphylactique), le traitement par Oracea doit être immédiatement arrêté et les mesures d’urgence habituelles doivent être prises (p. ex. administration d’antihistaminiques, de corticostéroïdes, de sympathomimétiques et, si nécessaire, respiration artificielle).
• +Certains patients présentant des infections concomitantes à spirochètes (p. ex. Borrelia, tréponèmes) peuvent présenter une réaction de Jarisch-Herxheimer (avec fièvre, frissons, céphalées, douleurs musculaires et éruption cutanée) peu de temps après le début du traitement par doxycycline. Les patients doivent être informés qu’il s’agit d’une conséquence courante et généralement transitoire du traitement antibiotique des infections à spirochètes.
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose, une malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en saccharaseisomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
• +L’encre d’impression sur l’enveloppe de la gélule contient un complexe aluminium-rouge allura (E129) ; ce colorant peut provoquer des réactions allergiques. Les patients qui sont hypersensibles aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique ainsi qu’aux antirhumatismaux et aux antalgiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent pas utiliser Oracea.
• -Les recommandations ci-dessous relatives aux interactions potentielles entre la doxycycline et d’autres médicaments se fondent sur des expériences faites non pas avec Oracea, mais avec les doses élevées qui sont habituellement appliquées dans les formulations antimicrobiennes à base de doxycycline. Les données actuellement disponibles ne sont toutefois pas suffisantes pour permettre d’affirmer que les interactions identifiées pour des doses élevées de doxycycline ne peuvent pas aussi se produire lors de l’utilisation d’Oracea.
• +Les recommandations ci-dessous concernant les interactions potentielles entre la doxycycline et d’autres médicaments sont basées sur l’expérience acquise avec les doses plus élevées généralement utilisées dans les formulations antimicrobiennes à base de doxycycline, mais pas avec Oracea. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe pas suffisamment de données pour être certain que les interactions décrites pour des doses plus élevées de doxycycline ne peuvent pas également se produire avec l’utilisation d’Oracea.
• -La résorption de la doxycycline du système digestif peut être inhibée par des ions bivalents ou trivalents tels que l’aluminium, le zinc, le calcium (présents par exemple dans le lait, les produits laitiers et les jus de fruits riches en calcium), le magnésium (présent par exemple dans les antiacides) ou par des préparations à base de fer, du charbon actif, de la cholestyramine, du bismuth, des chélates ou du sucralfate. Ces médicaments ou aliments ne doivent donc être consommés ou absorbés que 2 à 3 heures après la prise de doxycycline, au plus tôt.
• -Les médicaments diminuant l’acidité gastrique peuvent affecter l’assimilation de la doxycycline et doivent donc être pris au plus tôt 2 heures après l’administration de doxycycline.
• -Le quinapril peut réduire la résorption de la doxycycline en raison du pourcentage élevé de magnésium que les comprimés contiennent.
• -La rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, la diphénylhydrantoïne, le primidone, la phénytoïne et l’abus chronique d’alcool peuvent accélérer la dégradation de la doxycycline du fait de l’induction enzymatique qu’ils produisent dans le foie et peuvent ainsi réduire sa demi-vie. Les concentrations de doxycycline peuvent par conséquent baisser en dessous du seuil thérapeutique.
• -L’administration concomitante de cyclosporine peut réduire la demi-vie de la doxycycline et renforcer l’effet toxique de l’immunosuppresseur.
• -L’utilisation simultanée de théophylline et de tétracyclines peut augmenter la fréquence des effets indésirables touchant le système digestif.
• +L’absorption de la doxycycline à partir du tractus gastro-intestinal peut être inhibée par des ions bivalents ou trivalents tels que l’aluminium, le zinc, le calcium (que l’on trouve par exemple dans le lait, les produits laitiers et les jus de fruits contenant du calcium), le magnésium (que l’on trouve par exemple dans les antiacides) ou par des préparations à base de fer, du charbon actif, de la cholestyramine, du bismuth, des chélates et du sucralfate. Par conséquent, ces médicaments ou aliments ne doivent être consommés ou absorbés que 2 à 3 heures après la prise de doxycycline, au plus tôt.
• +Les médicaments qui augmentent le pH gastrique peuvent interférer avec l’absorption de la doxycycline et ne doivent donc être utilisés que 2 heures après la prise de doxycycline, au plus tôt.
• +Le quinapril peut diminuer l’absorption de la doxycycline en raison de la teneur élevée en magnésium des comprimés de quinapril.
• +La rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, la diphénylhydantoïne, la primidone, la phénytoïne et l’abus chronique d’alcool peuvent accélérer la dégradation de la doxycycline du fait de l’induction enzymatique qu’ils produisent dans le foie et peuvent ainsi réduire sa demi-vie. Les concentrations de doxycycline peuvent par conséquent baisser en dessous du seuil thérapeutique.
• +L’administration concomitante de cyclosporine peut raccourcir la demi-vie de la doxycycline et augmenter l’effet toxique de l’immunosuppresseur.
• +L’utilisation concomitante de la théophylline et des tétracyclines peut augmenter l’incidence des effets secondaires gastro-intestinaux.
• -Une combinaison de traitements est déconseillé dans les cas suivants:
• --Lorsque la doxycycline est administrée peu de temps avant, pendant ou peu de temps après un traitement par isotrétinoïne, il est possible que ces médicaments amplifient mutuellement leurs effets, ce qui peut conduire à une augmentation réversible de la pression intracrânienne (hypertension intracrânienne). Il faut donc éviter toute administration concomitante.
• --L’effet bactériostatique de médicaments tels que la doxycycline peut affecter l’action bactéricide de la pénicilline et des antibiotiques bêta-lactames. Il est donc déconseillé de combiner la doxycycline et les antibiotiques bêta-lactames.
• +Une combinaison de traitements est déconseillée dans les cas suivants :
• +-Lorsque la doxycycline est administrée peu de temps avant, pendant ou après des cycles de traitement par isotrétinoïne, il est possible que ces médicaments amplifient mutuellement leurs effets, ce qui peut entraîner une augmentation réversible de la pression intracrânienne (hypertension intracrânienne). L’administration concomitante doit donc être évitée.
• +-L’effet bactériostatique de médicaments tels que la doxycycline peut affecter l’action bactéricide de la pénicilline et des antibiotiques bêta-lactames. Il est donc conseillé de combiner la doxycycline et les antibiotiques bêta-lactames.
• -Il a été démontré que la doxycycline renforce l’action hypoglycémiante des antidiabétiques oraux de type sulfonylurée. Si de la doxycycline est administrée en combinaison avec ces médicaments, il faut contrôler la glycémie et réduire la dose de sulfonylurée le cas échéant.
• -Il a pu être démontré que la doxycycline diminue l’activité de la prothrombine plasmatique, ce qui renforce l’action des anticoagulants de type dicoumarol. En cas d’utilisation combinée de ces agents, les paramètres de coagulation doivent être surveillés (RNI inclus) et les doses d’anticoagulants doivent être réduites si nécessaire. Il faut aussi prendre en considération la possibilité d’un risque accru d’hémorragies.
• -Grossesse, allaitement
• +Il a été démontré que la doxycycline renforce l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux de type sulfonylurée. Lorsque la doxycycline est administrée en association avec ces médicaments, il convient de surveiller la glycémie et, si nécessaire, de réduire la dose de sulfonylurée.
• +Il a été démontré que la doxycycline diminue l’activité de la prothrombine plasmatique et potentialise ainsi l’effet des anticoagulants de type dicoumarol. En cas d’utilisation en association avec ces agents, les paramètres de coagulation, notamment le RNI, doivent être surveillés et, si nécessaire, les doses d’anticoagulants réduites. La possibilité d’un risque accru d’événements hémorragiques doit alors également être envisagée.
• +Grossesse, Allaitement
• -Il n’existe pas d’études cliniques contrôlées menées sur des femmes enceintes.
• -Les expérimentations animales n’ont pas montré d’effets tératogènes.
• -Les données disponibles sur un petit nombre de femmes enceintes exposées au médicament ne permettent pas de conclure que la doxycycline provoque des malformations spécifiques.
• -L’administration de tétracyclines pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse peut entraîner une coloration durable des dents de lait. La doxycycline est par conséquent contre-indiquée durant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -La doxycycline ne doit pas non plus être administrée pendant le premier trimestre de la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.
• +Il n’existe pas d’études cliniques contrôlées chez les femmes enceintes.
• +Les études sur les animaux n’ont montré aucun effet tératogène.
• +Les données sur un nombre limité de femmes enceintes exposées au médicament ne suggèrent pas que la doxycycline entraîne des malformations spécifiques.
• +L’administration de tétracyclines pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner une coloration permanente des dents de lait chez l’enfant. Par conséquent, la doxycycline est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique « Contre-indications »).
• +Pendant la grossesse, la doxycycline ne doit pas être administrée, sauf nécessité absolue.
• -Les tétracyclines se retrouvent en faible concentration dans le lait maternel, il est donc déconseillé de les prendre pendant l’allaitement. L’administration de doxycycline peut entraîner une coloration des dents et un ralentissement de la croissance osseuse chez le nouveau-né (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les femmes qui allaitent, les tétracyclines passent dans le lait maternel à de faibles concentrations et leur utilisation pendant l’allaitement n’est donc pas recommandée. L’administration de la doxycycline peut entraîner une coloration des dents et un retard de croissance osseuse chez les nourrissons (voir « Mises en garde et précautions »).
• -L’effet d’Oracea sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machine n’a pas fait l’objet d’études, mais des effets indésirables survenus dans de très rares cas sous traitement par doxycycline (voir rubrique correspondante) sont susceptibles de sérieusement entraver ces capacités (p.ex. hypertension intracrânienne bénigne, diplopie, maux de tête, etc.).
• +L’influence d’Oracea sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudiée, mais des effets indésirables survenus dans de très rares cas sous traitement par doxycycline (voir rubrique correspondante) sont susceptibles de sérieusement entraver ces capacités (p. ex. hypertension intracrânienne bénigne, vision double, céphalées, etc.).
• -Dans les études pivots contre placebo menées sur Oracea en cas de rosacée, 269 patients ont été traités par 40 mg d’Oracea une fois par jour et 268 patients par placebo, pendant 16 semaines. Des effets gastro-intestinaux indésirables sont survenus dans l’ensemble plus souvent chez les patients traités par Oracea (13,4%) que chez ceux traités par le placebo (8,6%). Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Oracea, c’est-à-dire ceux dont la fréquence a été ≥3% sous traitement par Oracea et au moins 1% supérieurs à la fréquence constatée sous traitement par placebo, ont consisté en rhinopharyngites, diarrhées et hypertensions.
• -Le tableau suivant recense les effets indésirables survenus sous traitement par Oracea dans les études pivots, c’est-à-dire les effets indésirables dont la fréquence sous Oracea a été de ≥1% supérieure à la fréquence sous placebo.
• -En dessous de ce tableau sont présentés les effets indésirables survenus avec les antibiotiques de la classe des tétracyclines, les fréquences observées étant mentionnées comme suit:
• +Dans les études pivots contrôlées par placebo portant sur un traitement avec Oracea en cas de rosacée, 269 patients ont été traités par Oracea 40 mg une fois par jour et 268 patients ont été traités par placebo, pendant 16 semaines. Des effets gastro-intestinaux indésirables sont survenus dans l’ensemble chez une plus grande proportion de patients traités par Oracea (13,4 %) que de patients traités par placebo (8,6 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Oracea, c’est-à-dire ceux qui sont survenus avec une fréquence ≥3 % pendant le traitement par Oracea et dont la fréquence était supérieure d’au moins 1 % à celle observée pendant le traitement par placebo, étaient la rhino-pharyngite, la diarrhée et l’hypertension.
• +Le tableau ci-dessous recense les effets indésirables survenus lors des essais cliniques pivots avec le traitement par Oracea, c’est-à-dire les effets indésirables pour lesquels la fréquence avec le traitement par Oracea était supérieure à la fréquence avec le traitement par placebo (de ≥1 %).
• +Les effets indésirables signalés pour la classe d’antibiotiques des tétracyclines sont énumérés à la suite du tableau. Les fréquences observées sont :
• -Occasionnel (≥1/1000 à <1/100).
• -Rare (≥1/10’000 à <1/1000).
• -Très rare (<1/10’000).
• -Effets indésirables¹ d’Oracea dans les études pivots contre placebo menées sur Oracea en cas de rosacée
• -(Base de données MedDRA des classes de systèmes d’organes):
• -Infections et infestations
• -Fréquents: rhinopharyngite, sinusite, infections fongiques.
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents: états d’anxiété.
• +Occasionnel (≥1/1 000 à <1/100) :
• +Rare (≥1/10 000 à <1/1 000).
• +Très rare (<1/10 000).
• +Effets secondaires¹ d’Oracea dans les études pivots contrôlées par placebo en cas de rosacée
• +(Classe de système d’organes selon le système MedDRA) :
• +Infections et maladies parasitaires
• +Fréquent : nasopharyngite, sinusite, infection fongique.
• +Maladies psychiatriques
• +Fréquent : anxiété.
• -Fréquents: céphalées sinusales.
• -Affections vasculaire
• -Fréquents: hypertension.
• -Affections gastro-intestinaux
• -Fréquents: diarrhée, douleurs épigastriques, sécheresse buccale.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: douleurs dorsales.
• +Fréquent : céphalées sinusales.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent : hypertension.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent : diarrhée, douleurs épigastriques, bouche sèche.
• +Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquent : douleurs dorsales.
• -Fréquents: douleurs.
• +Fréquent : douleurs.
• -Fréquents: augmentation de l’ASAT, augmentation de la tension artérielle, augmentation du taux sanguin de LDH, augmentation de la glycémie.
• -¹ Correspondant à des effets indésirables plus fréquents (d’au moins 1%) sous Oracea que sous placebo.
• -Une hypertension intracrânienne bénigne et des céphalées (fréquence inconnue car impossible à estimer à partir des données disponibles) ont été rapportées au cours de la surveillance post-commercialisation d’Oracea.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par des tétracyclines:
• -Infections et infestations
• -Très rares: candidose anogénitale.
• +Fréquent : ASAT élevé, tension artérielle élevée, augmentation du taux sanguin de LDH, glycémie élevée.
• +¹ Définis comme des effets indésirables survenus plus fréquemment (d’au moins 1 %) pendant le traitement par Oracea que pendant le traitement par placebo.
• +Une hypertension intracrânienne bénigne et des céphalées ont été rapportées dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d’Oracea (fréquence inconnue, car elle ne peut être évaluée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par des tétracyclines :
• +Infections et maladies parasitaires
• +Très rare : candidose anogénitale.
• -Occasionnels: trouble de la coagulation et hématurie.
• -Rares: thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie. De rares cas de lymphocytopénie, lymphadénopathie, lymphocytes atypiques et granulations toxiques des granulocytes ont été observés avec certaines tétracyclines dont la doxycycline.
• -Très rares: anémie hémolytique.
• +Occasionnel : trouble de la coagulation sanguine et hématurie.
• +Rare : thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie. Quelques rares cas de lymphocytopénie, de lymphadénopathie, de lymphocytes atypiques et de granulations toxiques des granulocytes ont été observés avec certaines tétracyclines, dont la doxycycline.
• +Très rare : anémie hémolytique.
• -Rares: réactions d’hypersensibilité, dont le choc anaphylactique, le purpura anaphylactoïde, l’anaphylaxie ou la réaction anaphylactoïde (pouvant se manifester avec d’autres signes d’hypersensibilité tels que l’hypotension, la tachycardie, l’œdème périphérique, la dyspnée). Des cas de maladie du sérum ont également été rapportés chez des patients traités par tétracyclines dont la doxycycline).
• -Il existe une allergie croisée complète au sein du groupe des tétracyclines.
• -Affections endocriniennes
• -Très rares: des colorations brun-noir des tissus thyroïdiens (visibles au microscope) ont été rapportées en cas de traitement prolongé aux tétracyclines alors que la fonction thyroïdienne était restée normale.
• +Rare : réactions d’hypersensibilité, incluant le choc anaphylactique, purpura anaphylactoïde, anaphylaxie ou réaction anaphylactoïde (pouvant se présenter avec d’autres symptômes d’hypersensibilité tels que hypotension, tachycardie, Å“dème périphérique, dyspnée). Quelques cas de maladie sérique ont également été rapportés chez des patients traités par tétracyclines, dont la doxycycline.
• +Au sein du groupe des tétracyclines, il existe une allergie croisée complète.
• +Fréquence « inconnue » : réaction de Jarisch-Herxheimer
• +Maladies endocriniennes
• +Très rare : des colorations brun-noir visibles au microscope des tissus thyroïdiens ont été signalées lors de l’utilisation à long terme de tétracyclines, bien que la fonction thyroïdienne soit restée normale.
• -Rares: hypertension intracrânienne bénigne chez des adultes.
• -Très rares: bombement des fontanelles chez les jeunes enfants.
• -Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes d’augmentation de la tension intracrânienne (précocement accompagnée de symptômes tels que des maux de tête, des vertiges, une fatigue ou une diplopie). Ces manifestations ont rapidement disparu après l’arrêt du médicament.
• -Des cas de paresthésie, agitation et états d’anxiété, altération du goût, perte de l’odorat et du goût (dont certains cas seulement ont été partiellement réversibles) ont également été rapportés chez des patients traités par tétracyclines dont la doxycycline.
• +Rare : hypertension intracrânienne bénigne chez l’adulte.
• +Très rare : bombement des fontanelles chez les jeunes enfants.
• +Aux premiers signes d’une augmentation de la pression intracrânienne (des symptômes tels que maux de tête, vertiges, fatigue, vision double peuvent être les premières indications), le traitement doit être arrêté. Ces phénomènes ont rapidement disparu après l’arrêt du traitement.
• +Des paresthésies, une agitation et une anxiété, une altération du goût, une perte des sensations olfactives et gustatives (qui n’ont été réversibles que dans certains cas et seulement partiellement) ont été rapportées chez des patients traités par des tétracyclines, y compris la doxycycline.
• -Rares: acouphènes.
• +Rare : acouphènes.
• -Rares: péricardite.
• +Rare : péricardite.
• -Rares: rougeur du visage.
• +Rare : rougeur du visage.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel : enrouement.
• +
• -Fréquents: nausées.
• -Occasionnels: glossite, vomissements, diarrhée, anorexie, troubles de la déglutition, pharyngite, langue noire villeuse.
• -Rares: dysphagie, entérocolite. Les cas d’œsophagite et d’ulcération de l’œsophage ont été pour la plupart observés chez les patients qui ont pris de l’hyclate de doxycycline sous la forme de gélules. La majorité de ces patients avaient l’habitude de prendre le médicament juste avant d’aller se coucher. Douleurs abdominales, dyspepsie, colite pseudo-membraneuse, diarrhée à C. difficile ainsi que inflammations de la région anogénitale, souvent provoquées par une prolifération exagérée de souches Candida.
• +Fréquent : nausée.
• +Occasionnel : glossite, vomissements, diarrhée, anorexie, troubles de la déglutition, pharyngite, langue noire villeuse.
• +Rare : dysphagie, entérocolite. Des cas d’œsophagite et d’ulcération Å“sophagienne ont été rapportés principalement chez des patients ayant pris de l’hyclate de doxycycline sous la forme de gélules. La plupart de ces patients avaient l’habitude de prendre le médicament juste avant le coucher. Douleurs abdominales, dyspepsie, colite pseudo-membraneuse, diarrhée à C. difficile et changements inflammatoires dans la région anogénitale, souvent causés par une croissance excessive des souches de Candida.
• -Rares: hépatotoxicité, troubles de la fonction hépatique, hépatite.
• +Rare : hépatotoxicité, troubles de la fonction hépatique, hépatite.
• -Rares: éruptions cutanées maculopapuleuses ou érythémateuses, photosensibilité cutanée (voir «Mises en garde et précautions»), urticaire.
• -Très rares: dermatite exfoliante, Å“dème angioneurotique, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, photo-onycholyse.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très rares: exacerbation d’un lupus érythémateux systémique.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Rares: augmentation de l’urée sérique (voir «Mises en garde et précautions»), affections rénales (par exemple néphrite interstitielle, insuffisance rénale aigue et anurie).
• -Les effets indésirables caractéristiques de la classe des tétracyclines sont peu probables lors d’un traitement par Oracea, du fait que la dose est réduite et que la concentration plasmatique est relativement faible. Mais cela ne doit pas empêcher le clinicien de garder cette possibilité en tête et de surveiller les patients en conséquence.
• -Oracea peut provoquer des réactions d’hypersensibilité de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patientes et les patients atteints d’asthme, d’urticaire chronique ou présentant une hypersensibilité à l’acide acétylsalicylique et d’autres antirhumatismaux ou antalgiques.
• +Rare : éruptions maculopapuleuses et érythémateuses, photosensibilité cutanée (voir « Mises en garde et précautions »), urticaire.
• +Très rare : dermatite exfoliative, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, photo-onycholyse.
• +Troubles des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Très rare : exacerbation d’un lupus érythémateux systémique.
• +Maladies des reins et des voies urinaires
• +Rare : augmentation de l’urée sanguine (voir « Mises en garde et précautions »), affections rénales (p. ex. néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë et anurie).
• +L’apparition d’effets secondaires typiques de la classe des tétracyclines est moins probable sous traitement par Oracea en raison de la dose réduite et des taux plasmatiques relativement faibles. Cependant, les cliniciens doivent toujours être conscients de la possibilité d’apparition d’effets secondaires et surveiller les patients à cet égard.
• +Oracea peut provoquer des réactions d’hypersensibilité de la peau et des organes respiratoires, notamment chez les patients souffrant d’asthme, d’urticaire (urticaire chronique) ou présentant une hypersensibilité à l’acide acétylsalicylique et à d’autres antirhumatismaux et antalgiques.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucune toxicité aiguë significative n’a été rapportée jusqu’ici pour la doxycycline après une unique administration orale de multiples doses thérapeutiques. Le risque de lésion du parenchyme hépatique ou rénal ou encore de pancréatite existe cependant dans le cas d’un surdosage.
• +À ce jour, aucune toxicité aiguë significative n’a été décrite après l’administration orale unique de doses thérapeutiques multiples de doxycycline. Toutefois, en cas de surdosage, il existe un risque d’atteinte du parenchyme hépatique et rénal ou encore de pancréatite.
• -La dose habituelle d’Oracea est inférieure à la moitié de la dose de doxycycline généralement utilisée dans les traitements antimicrobiens. Le clinicien doit donc garder en tête que la concentration sanguine obtenue dans les cas de surdosage se situera souvent dans la plage thérapeutique appliquée pour les traitements antimicrobiens, pour laquelle des données suffisantes garantissent d’ores et déjà l’innocuité du médicament. Il est alors recommandé de garder le patient en observation.
• -En cas de surdosage important, le traitement par la doxycycline sera immédiatement interrompu et des mesures seront aussitôt prises afin d’en soulager les symptômes.
• -La résorption de la doxycycline pas encore assimilée par l’intestin sera minimisée par l’administration de magnésium ou d’antiacide contenant du calcium, ceci aboutissant à la formation de chélates non résorbables. Un lavage gastrique peut être envisagé.
• -La dialyse ne produit aucun effet sur la demi-vie sérique de la doxycycline et ne se révèlera donc d’aucune utilité dans la prise en charge d’un surdosage.
• +La dose habituelle d’Oracea est inférieure à la moitié de la dose de doxycycline généralement utilisée dans les traitements antimicrobiens. Par conséquent, le clinicien doit se rappeler que dans de nombreux cas, le surdosage est plus susceptible de produire des concentrations sanguines qui se situent dans la fourchette thérapeutique des traitements antimicrobiens, pour laquelle de nombreuses données ont déjà établi la sécurité d’utilisation. Dans ces cas, il est recommandé de placer le patient sous observation.
• +En cas de surdosage important, le traitement par la doxycycline doit être immédiatement arrêté et des mesures appropriées doivent être prises afin de soulager les symptômes.
• +L’absorption supplémentaire de la doxycycline non assimilée par l’intestin doit être minimisée par l’administration d’antiacides contenant du magnésium ou du calcium pour former des complexes chélatés non absorbables avec la doxycycline. Un lavage gastrique peut être envisagé.
• +La dialyse n’a aucun effet sur la demi-vie sérique de la doxycycline et ne se révélera donc d’aucune utilité dans la prise en charge du surdosage.
• -Code ATC: J01AA02
• -Groupe pharmacocinétique: antibiotiques à usage systémique, tétracyclines.
• -Mécanisme d’action: La pathophysiologie des lésions inflammatoires constatées dans la rosacée est inconnue et pourrait être en partie la manifestation d’un processus médié par les neutrophiles. Il a pu être démontré que la doxycycline inhibe l’activité des neutrophiles ainsi que diverses réactions pro-inflammatoires, dont celles associées aux phospholipases A2, à l’oxyde d’azote endogène et à l’interleukine-6. On ignore jusqu’ici la portée clinique de cette découverte.
• -La concentration plasmatique de doxycycline après administration d’Oracea est inférieure à celle qui est nécessaire à l’inhibition des microorganismes habituellement associés aux maladies bactériennes.
• -Des études microbiologiques menées in vivo et fondées sur l’exposition au principe actif pendant 6 à 18 mois, n’ont pas réussi à prouver d’effet quelconque sur la flore bactérienne dominante prélevée dans la cavité buccale, sur l’épiderme, dans l’appareil digestif et le vagin. Il est toutefois impossible d’exclure qu’une application d’Oracea ne puisse pas à long terme entraîner l’apparition de bactéries intestinales résistantes telles que des entérobactéries ou entérocoques ainsi que l’augmentation du nombre de gènes de résistance.
• -Oracea a été étudié dans des essais pivots randomisés, en double aveugle et contre placebo, menés pendant 16 semaines auprès de 537 patients atteints de rosacée (présentant de 10 à 40 papules et pustules, avec au maximum deux nodules). La diminution moyenne des lésions inflammatoires chez les patients du groupe sous Oracea a été significativement plus importante que dans le groupe de patients sous placebo, dans les deux études.
• -Réduction moyenne du nombre total de lésions inflammatoires entre le début de l’étude et la semaine 16:
• - Étude 1 Oracea 40 mg (n=127) Placebo (n=124) Étude 2 Oracea 40 mg (n=142) Placebo (n=144)
• +Code ATC
• +J01AA02
• +Groupe pharmacothérapeutique : antibiotiques à usage systémique, tétracyclines.
• +Mécanisme d’action
• +La pathophysiologie des lésions inflammatoires de la rosacée est inconnue et pourrait être en partie la manifestation d’un processus induit par les neutrophiles. Il a été démontré que la doxycycline inhibe l’activité des neutrophiles, ainsi que les diverses réponses pro-inflammatoires, notamment celles associées aux phospholipases A2, à l’oxyde d’azote endogène et à l’interleukine-6. On ignore jusqu’ici la portée clinique de cette découverte.
• +La concentration plasmatique de doxycycline après l’administration d’Oracea est inférieure au niveau requis pour inhiber les micro-organismes généralement associés aux maladies bactériennes.
• +Des études microbiologiques menées in vivo et utilisant la même exposition au médicament pendant 6 à 18 mois n’ont pas démontré d’effets sur la flore bactérienne dominante prélevée dans la cavité buccale, sur l’épiderme, dans le tractus intestinal et le vagin. Cependant, il ne peut être exclu que l’utilisation à long terme d’Oracea puisse conduire à l’émergence de bactéries intestinales résistantes telles que des entérobactéries et entérocoques et à l’accumulation de gènes de résistance.
• +Oracea a été étudié dans le cadre de deux essais pivots randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, menés pendant 16 semaines auprès de 537 patients atteints de rosacée (présentant 10 à 40 papules et pustules, et deux nodules ou moins). Dans les deux études, la diminution moyenne du nombre total de lésions inflammatoires était significativement plus importante dans le groupe traité par Oracea que dans le groupe placebo.
• +Diminution moyenne du nombre total de lésions inflammatoires entre le début de l’étude et la semaine 16 :
• + Étude 1 Oracea 40 mg (n=127) Placebo (n=124) Étude 2 Oracea 40 mg (n=142) Placebo (n=144)
• -Réduction moyenne (DS) par rapport au début de l‘étude -11,8 (9,8) -5,9 (13,9) -9,5 (9,6) -4,3 (11,6)
• -Différence moyenne entre les groupes (valeur inférieure et supérieure de l’intervalle de confiance de 95%) -5,9 (-8,9, -2,9) -5,2 (-7,7, -2,)
• +Diminution moyenne (DS) depuis le début de l’étude -11,8 (9,8) -5,9 (13,9) -9,5 (9,6) -4,3 (11,6)
• +Différence moyenne entre les groupes (valeurs supérieure et inférieure de l’intervalle de confiance de 95 %) -5,9 (-8,9, -2,9) -5,2 (-7,7, -2,)
• -¹ Valeur p correspondant à la différence de diminution depuis le début de l’étude (analyse de variance = ANOVA).
• +1Valeur p correspondant à la différence de diminution depuis le début de l’étude (analyse de variance = ANOVA).
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +Non pertinent.
• +
• -Une fois absorbée, la doxycycline est presque entièrement résorbée. Après l’administration orale d’Oracea, les concentrations sériques moyennes étaient de 510 ng/ml suivant une prise unique et de 600 ng/ml à l’état stationnaire (jour 7). C’est en général 2 à 3 heures après l’administration que les taux sériques atteignent leur maximum. La prise concomitante avec un repas riche en graisses et protéines (contenant des produits laitiers) a réduit la biodisponibilité (aire sous la courbe = ASC) de la doxycycline contenue dans Oracea d’environ 20% et le taux sérique maximal de 43%.
• +Une fois absorbée, la doxycycline est presque entièrement résorbée. Après administration orale d’Oracea, les concentrations plasmatiques moyennes étaient de 510 ng/ml après une dose unique et de 600 ng/ml à l’état d’équilibre (jour 7). Les concentrations plasmatiques maximales ont généralement été atteintes 2 à 3 heures après l’administration. La prise simultanée d’un repas riche en graisses et en protéines comprenant des produits laitiers a réduit la biodisponibilité (aire sous la courbe = AUC) de la doxycycline contenue dans Oracea d’environ 20 % et les concentrations plasmatiques maximales de 43 %.
• -Plus de 90% de la doxycycline se fixe aux protéines plasmatiques et le volume apparent de distribution est de 50 l.
• +Plus de 90 % de la doxycycline se fixe aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est de 50 l.
• -Les voies principales d’élimination métabolique de la doxycycline restent inconnues jusqu’ici, mais des inducteurs enzymatiques réduisent sa demi-vie.
• +Les principales voies d’élimination métabolique de la doxycycline n’ont pas encore été déterminées, mais les inducteurs enzymatiques réduisent sa demi-vie.
• -La doxycycline est éliminée dans les selles et les urines sous la forme de substance active intacte. Entre 40% et 60% d’une dose administrée se retrouvent dans les urines en l’espace de 92 heures et environ 30% dans les selles. La demi-vie terminale de la doxycycline après administration d’Oracea est d’environ 21 h après une dose unique et d’environ 23 h à l’état stationnaire.
• -Pharmacocinétique de populations spécifiques
• -La demi-vie de la doxycycline ne change pas significativement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave. Une hémodialyse ne permet pas d’éliminer la doxycycline de façon importante.
• -Il n’existe aucune information disponible sur la pharmacocinétique de la doxycycline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +La doxycycline est éliminée sous forme de substance active intacte dans l’urine et les selles. Entre 40 et 60 % d’une dose administrée se retrouve dans les urines dans les 92 heures, et environ 30 % dans les selles. La demi-vie d’élimination terminale de la doxycycline après administration d’Oracea est d’environ 21 heures après une dose unique et d’environ 23 heures à l’état d’équilibre.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La demi-vie de la doxycycline n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. La doxycycline n’est pas éliminée de manière significative par hémodialyse.
• +Aucune information n’est disponible sur la pharmacocinétique de la doxycycline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• -Une hyperpigmentation de la thyroïde et une dégénérescence des tubules rénaux ont été observées après administration répétée de doxycycline dans des expérimentations animales. Ces effets ont été constatés à des expositions 1,5 à 2 fois supérieures aux doses d’exposition humaine. On ignore encore la portée clinique de ces données.
• -La doxycycline ne s’est pas révélée mutagène et n’a fourni aucun élément convaincant concernant une éventuelle activité clastogène. Une augmentation des tumeurs bénignes du sein (fibroadénome), de l’utérus (polype) et de la thyroïde (adénome thyroïdien à cellules C) a été constatée lors d’une étude de carcinogénécité menée sur des rats femelles.
• -Des doses de 50 mg/kg/jour de doxycycline ont provoqué chez les rats une diminution de la vitesse de progression des spermatozoïdes, mais n’ont eu aucun effet sur la fertilité (ni chez les animaux mâles ni chez les animaux femelles), pas plus que sur la morphologie des spermatozoïdes; à cette dose, les rats ont été 4 fois plus exposés que les humains. Une posologie supérieure à 50 mg/kg/jour a révélée un effet négatif sur la fertilité et les capacités de reproduction des rats. Une étude portant sur la toxicité périnatale et postnatale des rats a démontré des effets significatifs avec des posologies supérieures à 500 mg/kg/jour. La doxycycline passe la barrière placentaire et les données disponibles indiquent que les tétracyclines peuvent produire un effet toxique sur le fÅ“tus en développement.
• +Dans les études animales, une hyperpigmentation de la glande thyroïde et une dégénérescence des tubules rénaux ont été observées après des doses répétées de doxycycline. Ces effets ont été observés à des niveaux d’exposition 1,5 à 2 fois supérieurs à ceux des humains. On ignore encore la portée clinique de ces données.
• +La doxycycline ne s’est pas révélée mutagène et n’a pas fourni de preuves convaincantes d’une activité clastogène. Dans une étude de cancérogénicité, une augmentation des tumeurs bénignes de la glande mammaire (fibroadénome), de l’utérus (polype) et de la thyroïde (adénome à cellules C) a été observée chez les rats femelles.
• +Chez le rat, des doses de 50 mg/kg/jour de doxycycline ont provoqué une diminution de la vitesse de progression des spermatozoïdes mais n’ont pas eu d’effet sur la fertilité (ni chez les mâles ni chez les femelles), ni sur la morphologie des spermatozoïdes. A cette dose, les rats ont été 4 fois plus exposés que les humains. Des doses supérieures à 50 mg/kg/jour ont affecté la fertilité et les performances de reproduction chez les rats. Dans une étude de toxicité périnatale et postnatale chez le rat, des effets significatifs ont été observés à des doses supérieures à 500 mg/kg/jour. La doxycycline traverse le placenta et les données de la littérature indiquent que les tétracyclines peuvent avoir des effets toxiques sur le fÅ“tus en développement.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Garder à température ambiante (inférieure à 30 °C) et à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine. Médicament à conserver hors de portée des enfants.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (inférieure à 30 °C) et à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine. Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• -Oracea caps 40 mg 28. (A)
• -Oracea caps 40 mg 56. (A)
• +Oracea Gélules 40 mg 28. [A]
• +Oracea Gélules 40 mg 56. [A]
• -Galderma SA, CH-6330 Cham
• +Galderma SA, CH-6300 Zoug
• -Mars 2017
• +Octobre 2020