• +Cancer colorectal (CRC)
• +YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine.
• +Cancer colorectal:
• +La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.
• -Carcinome à cellules rénales (CCR)
• +CCR, CRC
• -Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
• +Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes (voir aussi la rubrique précédente sur la monothérapie avec YERVOY).
• +Cancer colorectal (CRC)
• +Les patients ayant des métastases cérébrales active ou des métastase leptoméningée, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
• -Dans l'ensemble de données concernant l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le cas du CCR (n = 547), avec un suivi minimum de 17,5 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (48%), rash (34%), prurit (28%), diarrhée (27%), nausées (20%), hypothyroïdie (16%), douleurs de l'appareil locomoteur (15%), arthralgie (14%), perte d'appétit (14%), pyrexie (14%), vomissements (11%), hyperthyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Parmi les patients qui ont été traités avec l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans l'étude CA209214, 169/547 (31%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 382 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 144 (38%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
• +Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR et du CRC (n=666), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (31%), prurit (26%), diarrhée (26%), nausées (19%), hypothyroïdie (15%), pyrexie (15%), douleurs de l'appareil locomoteur (14%), perte d'appétit (13%), arthralgie (12%), hyperthyroïdie (11%), vomissements (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Parmi les patients qui ont été traités avec l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
• -Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Tableau 3: YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab*
• +Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales et le cancer colorectal (n=666) sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables avec YERVOY en association avec le nivolumab
• + YERVOY 1mg/kg en association avec le nivolumab 3mg/kg pour le CCR et le CRC*
• -Occasionnels Bronchite, méningite aseptique
• +Occasionnels Bronchite, méningite aseptique, infection virale des voies respiratoires supérieures
• -Fréquents Diminution du nombre de lymphocytesd diminution de l'hémoglobined diminution du nombre de neutrophilesd
• -Occasionnels Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesd, diminution du nombre de leucocytesd
• +Fréquents Diminution du nombre de lymphocytesd diminution de l'hémoglobined ,anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, neutropénie
• +Occasionnels Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesd, diminution du nombre de leucocytesd, diminution du nombre de neutrophilesd
• +Occasionnels Sarcoïdose
• -Très fréquents Hypothyroïdie (16%), Hyperthyroïdie (11%)
• -Fréquents Insuffisance surrénalea, hypophysitea, thyroïdite, diabète sucréa, hyperglycémied, hypoglycémied
• -Occasionnels Acidocétose diabétiquea, hypopituitarisme
• +Très fréquents Hypothyroïdie (15%), Hyperthyroïdie (11%)
• +Fréquents Insuffisance surrénalea, hypophysitea, thyroïdite, diabète sucréa, hyperglycémied, e, hypoglycémied, e
• +Occasionnels Acidocétose diabétiquea, hypopituitarisme, dysfonction thyroïdienne auto-immune, insuffisance surrénale secondaire
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (14%)
• -Fréquents Déshydratation, hyponatrémied, hyperkaliémied, hypokaliémied, hypercalcémied, hypermagnésémied, perte de poids
• -Occasionnels Acidose métabolique, hypocalcémied, hypomagnésémied
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents Hépatitea, élévation des ALATd, élévation des ASATd, élévation de la phosphatase alcalined, élévation de la bilirubine totaled
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (13%)
• +Fréquents Déshydratation, hyponatrémied, hyperkaliémied, hypokaliémied, hypercalcémied, , perte de poids
• +Occasionnels Acidose métabolique, hypermagnésémied, hypomagnésémied, hypocalcémied
• -Fréquents Céphalées (11%), neuropathie périphérique, vertiges
• -Occasionnels Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie gravea
• +Fréquents Céphalées (11%), neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie
• +Occasionnels Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie gravea, encéphalite
• -Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), fibrillation auriculaire, myocarditea
• +Occasionnels Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocarditea
• -Très fréquents Diarrhées (27%), vomissements (11%), nausées (20%), élévation des lipases (20%)d, élévation de l'amylase (12%)d
• -Fréquents Colite, stomatite, pancréatite, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale
• +Très fréquents Diarrhées (26%), vomissements (10%), nausées (19%), élévation des lipases (19%)d, élévation de l'amylase (11%)d
• +Fréquents Colite, stomatite, pancréatite, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents Hépatitea, élévation des ALATd, élévation des ASATd, élévation de la phosphatase alcalined, élévation de la bilirubine totaled
• +Occasionnels Lésions hépatocellulaires
• -Très fréquents Rash (34%)b, prurit (28%)
• +Très fréquents Rash (31%)b, prurit (26%)
• -Occasionnels Syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, erythème multiforme alopécie, psoriasis
• +Occasionnels Syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, érythème multiforme alopécie, psoriasis
• -Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (15%)c, arthralgie (14%)
• +Très fréquents Douleurs de l'appareil locomoteur (14%)c, arthralgie (12%)
• -Occasionnels Pseudo-polyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite), rhabdomyolyse
• +Occasionnels Pseudo-polyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite), rhabdomyolyse, raideur articulaire, myosite nécrosante
• -Très fréquents Fatigue (48%), pyrexie (14%)
• -Fréquents Oedèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques
• +Très fréquents Fatigue (43%), pyrexie (15%)
• +Fréquents Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques, syndrome grippal, frissons
• +Occasionnels Œdème facial
• -* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab pour le CCR.
• +* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
• +e Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur l'étude CA209-214.
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 28,2% (154/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 10,4% (57/547) et 4,9% (27/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (4,0%). 40 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 140 patients (91,5%) après un délai médian de 2,4 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 27,2% (181/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) et 4,7% (31/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,3 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (3,6%). 44 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 165 patients (92,2%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,2% (35/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 3,1% (17/547) et 1,1% (6/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 12 patients (2,2%). 20 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 31 patients (91,2%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,0% (40/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) et 1,1% (7/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (2,0%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 36 patients (90,0%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,5% (101/547). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) et 1,6% (9/547) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,4 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (4,4%). 35 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 2,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 9,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 86 patients (85,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,6% (124/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666) et 1,4% (9/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,3 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 29 patients (4,4%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 32,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 103 patients (83,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 48,8% (267/547). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 13,7% (75/547) et 3,7% (20/547) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,9 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,5%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,0) sur une durée totale médiane de 2,3 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 192 patients (72,2%) après un délai médian de 11,6 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 45,2% (301/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) et 3,8% (25/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,0 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,2%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,5) sur une durée totale médiane de 2,1 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 216 patients (72,0%) après un délai médian de 11,1 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
• +Encéphalite d'origine immunologique
• +Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab.
• +
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,8% (48/547). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) et 0,5% (3/547) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 7 patients (1,3%). 13 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 37 patients (77,1%) après un délai médian de 13,2 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,1% (54/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 3,2% (21/666), 3,6% (24/666) 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 9 patients (1,4%). 15 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (77,8%) après un délai médian de 11,5 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 27,2% (149/547). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Une hypophysite est survenue chez 4,0% des patients. Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,4% (2/547) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 2, 3 et 4 sont survenus chez 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 16 patients (2,9%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 76 patients (42,7%) en 0,4-130,3+ semaines.
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 26,0% (173/666). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) et 1,5% (10/666) des patients. Une hypophysite est survenue chez 3,8% (25/666) des patients. Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,5% (3/666) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 1, 2, 3 et 4 sont survenus chez 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) et 0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (1 de grade 1, 3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,0 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 19 patients (2,9%). 51 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 88 patients (42,3%) en 0,4-130,3+ semaines.
• -Chez les patients atteints du CCR traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 4,0% (22/547); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,4% (13/547) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,9% (26/666); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,6% (17/666) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
• -Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 6,3%. Les anticorps neutralisants contre l'ipilimumab n'ont pas été détectés. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab 26% et des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5%.
• -Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-4,8% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,3%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
• - Tableau 4: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20
• - YERVOY 3 mg/kg n=137 gp100a n=136
• + Tableau 4: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20
• + YERVOY 3 mg/kg n=137 gp100a n=136
• +Cancer Colorectale
• +La sécurité et l'efficacité de l'ipilimumab, à la dose de 1 mg/kg en association avec 3 mg/kg de nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142).
• +Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
• +Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
• +L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
• +Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.
• +
• -Lors de l'administration de ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, il n'y a pas eu d'effet sur la clairance de l'ipilimumab et du nivolumab.
• -Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, il n'y a pas eu d'effet sur la clairance de l'ipilimumab en présence d'anticorps anti-ipilimumab, alors que la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab.
• +Lors de l'administration de ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, la clairance (CL) de l'ipilimumab a augmenté de 18% et celle du nivolumab a augmenté de 17%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
• +Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, la CL de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab, alors que la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
• -Février 2019.
• +Septembre 2019.