• -Les variantes génétiques permettent d'expliquer les différences au niveau de l'exposition systémique de l'amifampridine (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique – Absorption»).
• +Les variantes génétiques N-acétyltransferases permettent d'expliquer les différences au niveau de l'exposition systémique de l'amifampridine (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique – Absorption»).
• -Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de la dose doit être plus lente chez ces patients que chez ceux dont la fonction hépatique ou rénale est normale. Une dose initiale de 5 mg par jour d'amifampridine est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg par jour d'amifampridine est recommandée. Les doses doivent être augmentées par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de la dose doit être plus lente chez ces patients que chez ceux dont la fonction hépatique ou rénale est normale. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) une fois par jour d'amifampridine est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par jour) par jour d'amifampridine est recommandée. Les doses doivent être augmentées par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Compte tenu du risque avéré de surexposition au médicament, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés. La dose d'amifampridine doit être augmentée plus lentement chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique que chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale. L'augmentation de la dose doit être interrompue en cas d'apparition d'effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique de l'amifampridine a été évaluée par une étude de phase I à dose unique avec des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Compte tenu du risque avéré de surexposition au médicament, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés. La dose d'amifampridine doit être augmentée plus lentement chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique que chez les patients ayant une fonction rénale et hépatique normale. L'augmentation de la dose doit être interrompue en cas d'apparition d'effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'amifampridine n'a pas encore été totalement testée sur des modèles de cancérogénicité et le risque cancérogène associé au traitement n'a pas été déterminé (voir «Données précliniques»). L'utilisation d'amifampridine chez les patients souffrant d'une forme non paranéoplasique du SMLE ne doit être envisagée qu'après une évaluation complète du rapport bénéfice-risque pour le patient. Le traitement de la tumeur est essentiel chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation d'amifampridine chez les patients souffrant d'une forme non paranéoplasique du SMLE ne doit être envisagée qu'après une évaluation complète du rapport bénéfice-risque pour le patient. Le traitement de la tumeur est essentiel chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Au cours d'une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l'alimentation) réalisée pendant 2 ans, des schwannomes bénins et malins ont été observés chez des rats recevant un traitement à base d'amifampridine (voir «Données précliniques»).
• +L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique dans une batterie standard de tests in-vitro et vivo. L'existence d'un lien entre l'utilisation d'amifampridine et le développement de tumeurs chez l'homme n'est pas connue.
• +La plupart des schwannomes sont bénins et asymptomatiques. Ils peuvent se former à plusieurs endroits différents, ce qui rend les tableaux cliniques variés. Le diagnostic de schwannome devrait être considéré pour les patients qui présentent des symptômes tels qu'une masse douloureuse à la palpitation ou des symptômes semblables à ceux d'une neuropathie compressive. D'ordinaire, les schwannomes se développent lentement, et peuvent exister des mois et même des années sans provoquer de symptômes. L'intérêt de continuer le traitement à base d'amifampridine doit être évalué pour chaque patient qui développe un schwannome.
• +L'amifampridine devrait être utilisée avec précaution chez les patients qui présentent un risque accru de schwannomes, comme par exemple les patients ayant déjà des antécédents de telles tumeurs, de neurofibromatose de type 2 ou de schwannomatose.
• -La pharmacocinétique et l'exposition systémique à l'amifampridine sont fortement influencées par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes n-acétyl-transférase (NAT) et ainsi que par le génotype NAT2 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»), comme le montre l'étude réalisée avec des volontaires en bonne santé. Dans cette étude, les patients acétyleurs lents ont eu un plus grand nombre d'effets indésirables que les patients acétyleurs rapides. Dans cette étude, le profil de sécurité correspond aux effets indésirables observés chez les patients sous Firdapse.
• +La pharmacocinétique et l'exposition systémique à l'amifampridine sont fortement influencées par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes polymorphes N-acétyl-transférase (NAT) (phénotype acétyleur) et ainsi que par le génotype NAT2 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»), comme le montre l'étude réalisée avec des volontaires en bonne santé. Dans cette étude, les patients acétyleurs lents ont eu un plus grand nombre d'effets indésirables que les patients acétyleurs rapides. Dans cette étude, le profil de sécurité correspond aux effets indésirables observés chez les patients sous Firdapse.
• -Il est peu probable que les inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP450), tels que la cimétidine ou le kétoconazole, inhibent le métabolisme de l'amifampridine par des Nacétyltransférases humaines (NAT), entraînant ainsi une exposition accrue à celle-ci. Les résultats de l'étude sur l'inhibition de CYP450 in vitro indiquent qu'il est peu probable que l'amifampridine joue un rôle dans les interactions médicamenteuses métaboliques cliniques liées à l'inhibition du métabolisme de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4 des médicaments co-administrés. Néanmoins, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout effet indésirable lors de l'instauration d'un traitement par un puissant inhibiteur des enzymes ou des transports rénaux. Si le traitement par un puissant inhibiteur est interrompu, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement dans l'efficacité du produit, car une augmentation de la dose d'amifampridine peut s'avérer nécessaire.
• +Il est peu probable que les inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP450), tels que la cimétidine ou le kétoconazole, inhibent le métabolisme de l'amifampridine par des NAT humaines, entraînant ainsi une exposition accrue à celle-ci. Les résultats de l'étude sur l'inhibition de CYP450 in vitro indiquent qu'il est peu probable que l'amifampridine joue un rôle dans les interactions médicamenteuses métaboliques cliniques liées à l'inhibition du métabolisme de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4 des médicaments co-administrés. Néanmoins, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout effet indésirable lors de l'instauration d'un traitement par un puissant inhibiteur des enzymes ou des transports rénaux. Si le traitement par un puissant inhibiteur est interrompu, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement dans l'efficacité du produit, car une augmentation de la dose d'amifampridine peut s'avérer nécessaire.
• -Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de l'amifampridine, l'utilisation concomitante avec du sultopride ou d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (par exemple, disopyramide, cisapride, dompéridone, rifampicine et kétoconazole) est contre-indiquée car cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Propriétés/Effets, Mode d'action/pharmacodynamie»).
• +Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de l'amifampridine, l'utilisation concomitante avec du sultopride ou d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (par exemple, disopyramide, cisapride, dompéridone, rifampicine et kétoconazole) est contre-indiquée car cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Propriétés/Effets, Mode d'action/Pharmacodynamie»).
• -L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action musculaire augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
• +L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltagedépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action musculaire augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
• -L'amifampridine est rapidement absorbée (le pic de concentration plasmatique est atteint entre 0,6 à 1,3 heures). La biodisponibilité orale est d'environ 93 à 100% (d'après les taux de récupération du médicament non métabolisé et d'un métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine dans les urines). La biodisponibilité orale est influencée par la prise d'aliments (diminution de l'ASC d'environ 20%, réduction de la Cmax d'environ 40%, et prolongement (presque du double) du Tmax moyen chez les adultes en bonne santé.
• +L'amifampridine est rapidement absorbée (le pic de concentration plasmatique est atteint entre 0,6 à 1,3 heures). La biodisponibilité orale est d'environ 93 à 100% (d'après les taux de récupération du médicament non métabolisé et d'un métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine dans les urines).
• +Un doublement du temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été observée en présence d'aliments. De même, la Cmax et l'AUC0-∞ ont été plus élevées à jeun qu'après la prise d'aliments. Globalement, les aliments ont ralenti et diminué l'absorption de l'amifampridine avec une baisse de l'exposition d'environ 44% selon la Cmax et une exposition réduite d'environ 20% selon l'AUC (d'après les rapports des moyennes géométriques (rapport prise d'aliments/à jeun)).
• +La clairance globale de l'amifampridine est principalement due la dégradation par N-acétylation et chez l'individu le phénotype acétyleur a un effet plus important sur le métabolisme et l'élimination de l'amifampridine que l'élimination par la fonction rénale (voir Tableau 2).
• -Insuffisance rénale ou hépatique
• -Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique n'est disponible (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +L'exposition de l'amifampridine était généralement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux que chez les patients présentant une fonction rénale normale; cependant, le phénotype NAT2 a eu un effet plus important sur l'exposition à l'amifampridine que la fonction rénale (voir Tableau 2). L'exposition à l'amifampridine (AUC0-∞) était jusqu'à 2 fois supérieure chez les acétyleurs lents avec une insuffisance rénale modérée ou sévère et jusqu'à 3 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. L'exposition (Cmax) était faiblement modifiée par l'insuffisance rénale, indépendamment de l'état d'acétylation.
• +À l'inverse, les niveaux d'exposition au métabolite 3-N acétylé ont été davantage modifiés par l'insuffisance rénale que ceux concernant l'amifampridine. L'exposition au métabolite 3-N acétylé (AUC0-∞) était jusqu'à 7,75 fois supérieure chez les acétyleurs lents et jusqu'à 4 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. L'exposition (Cmax ) n'était que faiblement modifiée par l'insuffisance rénale, indépendamment de l'état d'acétylation. Le temps de demi-vie augmente, indépendamment de l'état d'acétylation tandis que la fonction rénale diminue. Le métabolite est inactif dans les canaux potassiques, les effets potentiels hors cible dus à une accumulation ne sont jusqu'à ce jour pas connus.
• +Tableau 2: Paramètres PK de l'amifampridine chez les patients présentant une fonction rénale normale et les insuffisants rénaux après administration d'une dose orale unique (10 mg) chez les phénotypes acétyleurs lents et rapides
• +Fonction rénale Normale Insuffisance légère Insuffisance modérée Insuffisance sévère
• +Patients (N) 4 4 4 4 4 4 4 4
• +Phénotype NAT2 Rapide Lent Rapide Lent Rapide Lent Rapide Lent
• +Paramètres PK moyens (mediane) de l'amifampridine
• +AUC 0-∞ (ng·h/ml) 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119
• +Cmax (ng/ml) 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1
• +Tmax (h) 0,44 (0,50) 0,43 (0,50) 0,88 (0,50) 0,88 (1,00) 0,51 (0,50) 0,50 (0,50) 0,56 (0,56) 0,63 (0,63)
• +t1/2 (h) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17
• +Paramètres PK moyens (mediane) du métabolite 3-N-acétylé de l'amifampridine
• +AUC 0 -∞ (ng·h/ml) 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014
• +Cmax (ng/ml) 170 115 208 118 180 144 164 178
• +Tmax (h) 1,1 (1,1) 0,75 (0,74) 1,4 (1,0) 1,4 (1,3) 2,0 (2,1) 1,1 (1,1) 1,6 (1,4) 2,8 (2,5)
• +t 1/2 (h) 4,32 4,08 5,35 7,71 13,6 6,99 18,2 15,7
• +
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique lors d'une batterie standard de tests in vitro et in vivo, mais les résultats des études complètes de cancérogénicité ne sont pas disponibles.
• -Le titulaire de l'autorisation s'est engagé à réaliser des études sur la cancérogénicité dans un modèle approprié. Le rapport d'étude final est prévu pour fin juin 2016 au plus tôt. Les résultats de ces études non cliniques seront présentés aux autorités de contrôle des médicaments lorsqu'ils sont disponibles.
• +Au cours d'une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l'alimentation) réalisée pendant 2 ans sur des rats, l'amifampridine a provoqué de légères, mais statistiquement significatives, augmentations des cas de schwannomes pour les deux sexes et de carcinomes endométriaux chez les femelles. Ces augmentations étaient proportionnelles à la dose. L'importance clinique de ces résultats n'est pas connue à ce jour.
• +L'amifampridine ne s'est pas avérée génotoxique lors d'une batterie standard de tests in vitro et in vivo.
• -Août 2015.
• +Août 2017.