• -Comprimé à 10 mg
• -Comprimé blanc, rond, plat et sécable sur une face. Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.
• +Comprimé à 10 mg.
• +Comprimé blanc, rond, plat sur une face et sécable sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.
• -Firdapse doit être administré en plusieurs doses divisées, trois ou quatre fois par jour avec les repas. La dose initiale recommandée est de 15 mg par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg tous les 4 à 5 jours, jusqu'à une dose journalière de 60 mg. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg.
• +Posologie
• +Firdapse doit être administré en plusieurs doses divisées, trois ou quatre fois par jour avec les repas. La dose initiale recommandée est de 15 mg d'amifampridine par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg tous les 4 à 5 jours, jusqu'à une dose journalière de 60 mg. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg.
• -Les variantes génétiques permettent d'expliquer les différences au niveau de l'exposition systémique à Firdapse. Pour un complément d'information, veuillez vous référer aux rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique – Absorption».
• -Voie orale uniquement.
• +Les variantes génétiques permettent d'expliquer les différences au niveau de l'exposition systémique de l'amifampridine (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique – Absorption»).
• +Si le traitement est interrompu, les patients peuvent présenter les symptômes du SMLE.
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de la dose doit être plus lente chez ces patients que chez ceux dont la fonction hépatique ou rénale est normale. Une dose initiale de 5 mg par jour d'amifampridine est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg par jour d'amifampridine est recommandée. Les doses doivent être augmentées par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Firdapse n'est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique
• -Firdapse doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'augmentation de la dose doit être plus lente chez ces patients que chez ceux dont la fonction hépatique ou rénale est normale. Une dose initiale de 5 mg par jour de Firdapse est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg par jour de Firdapse est recommandée. Les doses doivent être augmentées par paliers de 5 mg tous les 7 jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité de Firdapse chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Uniquement pour une administration par voie orale.
• -Prise concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc (voir les rubriques «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• -Syndrome du QT congénital (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Prise concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTct (voir les rubriques «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome du QT long congénital (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets cardiaques
• +
• -En raison de l'absence de données à long terme, l'efficacité de Firdapse doit être surveillée régulièrement sur le plan clinique et électrophysiologique (mesure du potentiel d'action musculaire composé [PAMC]) en fonction du tableau clinique (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Mécanisme d'action/Pharmacodynamie»).
• +En raison de l'absence de données à long terme, l'efficacité de Firdapse doit être surveillée régulièrement sur le plan clinique et électrophysiologique (mesure du potentiel d'action musculaire composé [PAMC]) en fonction du tableau clinique (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Mode d'action/Pharmacodynamie»).
• +Maladies concomitantes
• +Ajustement de la dose
• +
• -L'amifampridine n'a pas été totalement testée sur des modèles de cancérogénicité et le risque cancérogène associé au traitement n'a pas été déterminé. L'utilisation d'amifampridine chez les patients souffrant d'une forme non paranéoplasique du SMLE ne doit être envisagée qu'après une évaluation complète du rapport bénéfice-risque pour le patient. Le traitement de la tumeur est essentiel chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'amifampridine n'a pas encore été totalement testée sur des modèles de cancérogénicité et le risque cancérogène associé au traitement n'a pas été déterminé (voir «Données précliniques»). L'utilisation d'amifampridine chez les patients souffrant d'une forme non paranéoplasique du SMLE ne doit être envisagée qu'après une évaluation complète du rapport bénéfice-risque pour le patient. Le traitement de la tumeur est essentiel chez les patients atteints d'un SMLE paranéoplasique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de Firdapse, l'utilisation concomitante avec du sultopride est contre-indiquée car cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Propriétés/Effets, Mécanisme d'action/pharmacodynamie»).
• +Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de l'amifampridine, l'utilisation concomitante avec du sultopride ou d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (par exemple, disopyramide, cisapride, dompéridone, rifampicine et kétoconazole) est contre-indiquée car cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment de torsades de pointes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Propriétés/Effets, Mode d'action/pharmacodynamie»).
• -L'utilisation concomitante de Firdapse et de substances connues pour abaisser le seuil épileptogène peut entraîner un risque accru de crises. La décision d'administrer un pro-convulsivant ou une substance abaissant le seuil épileptogène doit être prise avec soin en tenant compte de la gravité des risques associés. Ces substances comprennent la plupart des antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion et le tramadol (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Mécanisme d'action/pharmacodynamie»).
• +L'utilisation concomitante d'amifampridine et de substances connues pour abaisser le seuil épileptogène peut entraîner un risque accru de crises. La décision d'administrer un pro-convulsivant ou une substance abaissant le seuil épileptogène doit être prise avec soin en tenant compte de la gravité des risques associés. Ces substances comprennent la plupart des antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion et le tramadol (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Mode d'action/pharmacodynamie»).
• -Aucune donnée clinique pertinente concernant l'utilisation d'amifampridine chez la femme enceinte n'est disponible. Aucune donnée de sécurité non clinique relative aux effets de l'amifampridine sur la reproduction n'est disponible (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Firdapse ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
• -Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Firdapse.
• +Firdapse ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Firdapse.
• +Aucune donnée clinique pertinente concernant l'utilisation d'amifampridine chez la femme enceinte n'est disponible. L'amifampridine n'a montré aucun effet sur la viabilité et le développement embryo-fœtaux chez le lapin. Toutefois, chez le rat, un nombre accru de femelles mettant bas des bébés mort-nés a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Des données précliniques de sécurité relative aux effets de l'amifampridine sur la fonction de reproduction sont disponibles. Dans les études précliniques avec l'amifampridine, aucun trouble n'a été observé sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Il n'est pas connu si l'amifampridine passe dans le lait maternel. L'excrétion de l'amifampridine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Firdapse ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
• +Il n'est pas connu si l'amifampridine passe dans le lait maternel chez l'homme. Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont montré la présence d'amifampridine dans le lait maternel. L'étude d'animaux nouveau-nés allaités n'a montré aucun effet indésirable suite à une exposition à l'amifampridine par le lait maternel. Une décision doit être prise; à savoir, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre ou renoncer au traitement avec Firdapse en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, en raison d'effets indésirables tels qu'une somnolence, des vertiges, des crises d'épilepsie et une vision floue, Firdapse peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +En raison d'effets indésirables tels qu'une somnolence, des vertiges, des crises d'épilepsie et une vision floue, l'amifampridine peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Résumé du profil de sécurité
• +
• -Les effets indésirables suivants ont également été rapportés:
• -Affections psychiatriques
• -Troubles du sommeil, état d'anxiété.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Firdapse:
• +Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000) et non connu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les fréquences ont été estimées sur la base d'une étude clinique menée auprès de volontaires sains visant à évaluer les effets d'une dose unique d'amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation cardiaque.
• +Affections psychiatriques:
• +Non connu: Troubles du sommeil, anxiété.
• -Convulsions, somnolence, vertiges, faiblesse, fatigue, céphalées, chorée, myoclonie, hypoesthésie1.
• +Très fréquent: Vertiges1, hypoesthésie1, paresthésie1.
• +Non connu: Convulsions, chorée, myoclonie, étourdissements, faiblesse, somnolence, céphalées.
• -Vision floue.
• +Non connu: Vision floue.
• -Troubles du rythme cardiaque, palpitations.
• +Non connu: Troubles du rythme cardiaque, palpitations.
• -Syndrome de Raynaud, extrémités froides.
• +Fréquent: extrémités froides1.
• +Non connu: Syndrome de Raynaud.
• -Toux, hypersécrétion bronchique, crise d'asthme chez les patients asthmatiques ou les patients ayant des antécédents d'asthme.
• -Affections gastro-intestinales
• -hypoesthésie orale1, paresthésie orale1.
• +Non connu: hypersécrétion bronchique, crise d'asthme chez les patients asthmatiques ou les patients ayant des antécédents d'asthme, toux.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Très fréquent: hypoesthésie orale1, paresthésie orale1, paresthésies périphériques et péribuccales, nausées1.
• +Fréquent: douleurs abdominales.
• +Non connu: diarrhée, épigastralgie.
• -Taux élevé d'enzymes hépatiques (transaminases).
• -Affections de la peau
• -hyperhidrose1, sueurs froides1.
• +Non connu: Taux élevé d'enzymes hépatiques (transaminases).
• +Affections de la peau et tissu sous-cutané
• +Très fréquent: hyperhidrose1, sueurs froides1.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Mode d'action/Pharmacodynamie
• -Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, l'exposition systémique de l'amifampridine était fortement influencée par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes NAT et du génotype NAT2. Les gènes NAT sont extrêmement polymorphes et donnent des phénotypes dont les taux d'activité d'acétylation varient de lents à rapides. Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, les patients acétyleurs rapides ont été définis comme ayant un rapport des métabolites de la caféine >0,3 et pour les patients acétyleurs lents, le rapport des métabolites de la caféine est <0,2. L'exposition à l'amifampridine était beaucoup plus importante chez les patients acétyleurs lents que chez les patients acétyleurs rapides. Pour l'amifampridine, on a observé des différences statistiquement significatives au niveau des paramètres PK, Cmax, ASC, t et de la clairance apparente entre les patients acétyleurs rapides et les patients acétyleurs lents, toutes doses confondues.
• +Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, l'exposition systémique de l'amifampridine était fortement influencée par l'activité d'acétylation métabolique générale des enzymes NAT et du génotype NAT2. Les gènes NAT sont extrêmement polymorphes et donnent des phénotypes dont les taux d'activité d'acétylation varient de lents à rapides. Dans une étude réalisée avec des volontaires en bonne santé, les patients acétyleurs rapides ont été définis comme ayant un rapport des métabolites de la caféine >0,3 et pour les patients acétyleurs lents, le rapport des métabolites de la caféine est <0,2. L'exposition à l'amifampridine était beaucoup plus importante chez les patients acétyleurs lents que chez les patients acétyleurs rapides. Pour l'amifampridine, on a observé des différences statistiquement significatives au niveau des paramètres PK, Cmax, ASC0-∞, t½ et de la clairance apparente entre les patients acétyleurs rapides et les patients acétyleurs lents, toutes doses confondues.
• -t (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11
• +t½ (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11
• -Une linéarité de dose, basée sur Cmax et ASC a été observée pour l'amifampridine et pour 3-N-acétylamifampridine dans le domaine testé d'une dose unique de 5-30 mg.
• +Une linéarité de dose, basée sur Cmax et ASC 0-∞, a été observée pour l'amifampridine et pour 3-N-acétylamifampridine dans le domaine testé d'une dose unique de 5-30 mg.
• -Chez l'homme, 93,2% à 100% de l'amifampridine sont excrétés dans les urines 24 heures après l'administration, sous forme de médicament mère (19%) et sous forme de métabolite 3-N-acétylé de l'amifampridine (74,0% à 81,7%). La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2,5 heures pour le médicament mère et de 4 heures pour le métabolite 3-N acétylé de l'amifampridine.
• +Chez l'homme, 93,2% à 100% de l'amifampridine sont excrétés dans les urines 24 heures après l'administration, sous forme d'amifampridine (19%) et sous forme de métabolite 3-N-acétylé de l'amifampridine (74,0% à 81,7%). La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2,5 heures pour l'amifampridine et de 4 heures pour le métabolite 3-N acétylé de l'amifampridine.
• -Patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été étudiées. L'utilisation de Firdapse n'est pas autorisée chez l'enfant et l'adolescent (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les enfants et adolescents n'est disponible (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Seules quelques données précliniques limitées sont disponibles pour l'amifampridine.
• -Dans des études de pharmacologie de sécurité d'emploi chez le rat, aucun effet n'a été observé sur le système nerveux central avec des doses allant jusqu'à 40 mg/kg.
• +Dans des études de pharmacologie de sécurité d'emploi chez le rat, aucun effet n'a été observé sur le système respiratoire avec des doses allant jusqu'à 10 mg/kg ou sur le système nerveux central avec des doses allant jusqu'à 40 mg/kg.
• -Aucune étude de toxicité à long terme de plus de 4 semaines n'a été menée.
• -Le titulaire de l'autorisation s'est engagé à réaliser des études sur la toxicité pour la reproduction et sur la cancérogénicité dans un modèle approprié. Le rapport d'étude final est prévu pour juillet 2015. Les résultats de ces études et d'autres études non cliniques pertinentes seront présentés aux autorités de contrôle des médicaments au fur et à mesure de leur disponibilité.
• +Le titulaire de l'autorisation s'est engagé à réaliser des études sur la cancérogénicité dans un modèle approprié. Le rapport d'étude final est prévu pour fin juin 2016 au plus tôt. Les résultats de ces études non cliniques seront présentés aux autorités de contrôle des médicaments lorsqu'ils sont disponibles.
• +Des études chez l'animal examinant la toxicité sur la reproduction et le développement de l'amifampridine ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour. L'amifampridine n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, et aucun effet sur le développement postnatal ou la fertilité n'a été observé chez les petits des animaux traités. Dans une étude sur le développement périnatal/postnatal chez les rates gravides traitées par amifampridine à des doses de 22,5 mg/kg/jour et 75 mg/kg/jour (1,1 et 2,7 fois la dose de 80 mg par jour chez l'homme, estimée à partir de la Cmax), une augmentation dose-dépendante, du pourcentage de femelles mettant bas des bébés mort-nés (16,7% à 20%) a été observée Toutefois, dans le cadre d'une étude similaire chez les lapines gravides, aucun effet sur la viabilité embryo-fœtale n'a été observé lors de l'examen effectué juste avant la naissance, à des doses allant jusqu'à 57 mg/kg/jour.
• -DRAC AG, Murten.
• +DRAC SA, Morat.
• -Juillet 2014.
• +Août 2015.