• -La métabolisation du macitentan en son métabolite actif est catalysée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19. Le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les enzymes du CYP.
• -Le macitentan n'est ni un substrat ni un inhibiteur des protéines associées à la multirésistance aux médicaments (P-gp, MDR-1). À des concentrations cliniquement significatives, ni le macitentan ni son métabolite actif ne sont des substrats ou des inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3).
• -À des concentrations cliniquement significatives, ni le macitentan ni son métabolite actif ne présentent d'interactions avec les protéines impliquées dans le transport des sels biliaires (pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) et cotransporteur de sodium-taurocholate [NTCP]) et considérées comme responsables d'une élévation des aminotransférases hépatiques.
• +La métabolisation du macitentan en son métabolite actif est catalysée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
• +À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 et le macitentan n'est pas un substrat de la P-gP et du MDR-1.
• +À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome (CYP) P450, ni d'effet inhibiteur sur la plupart des transporteurs hépatiques ou rénaux de principes actifs, dont la P-gP, MDR-1, Mate1, Mate2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3.
• +À des concentrations intestinales cliniquement significatives, le macitentan inhibe in vitro la BCRP.
• -Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et le phenprocoumone.
• +Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et le phénprocoumone.
• -Ces modifications ne sont toutefois pas considérées comme cliniquement significatives et Opsumit peut être associé à des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de macitentan avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
• -Contraceptifs hormonaux: Aucune étude d'interactions spécifique n'a été réalisée avec des contraceptifs. C'est pourquoi une diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux ne peut pas être exclue. Les contraceptifs hormonaux seuls ne sont donc pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables, quelle que soit leur voie d'administration (c.-à-d. formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implants).
• +Contraceptifs hormonaux:
• +L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
• - HTAP double aveugle (SERAPHIN) regroupé, double aveugle Fréquence
• -Classe d'organes Macitentan 10 mg (N=242) Placebo (N=249) Macitentan 10 mg (N=423) Placebo (N=370)
• + HTAP double aveugle (SERAPHIN) regroupé, double aveugle Fréquence
• +Classe d'organes Macitentan 10 mg (N=242) Placebo (N=249) Macitentan 10 mg (N=423) Placebo (N=370)
• -Organes de reproduction et seins * N=194 Femmes N=184 Femmes N=249 Femmes N=230 Femmes
• +Organes de reproduction et seins* N=194 Femmes N=184 Femmes N=249 Femmes N=230 Femmes
• -Leucocytes
• -Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7× 109/l par rapport à la valeur initiale, tandis qu'aucune modification n'a été observée sous placebo.
• -Thrombocytes
• -Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17× 109/l versus une diminution de 11× 109/l dans le groupe placebo.
• +Leucocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7× 109/l par rapport à la valeur initiale, tandis qu'aucune modification n'a été observée sous placebo.
• +Thrombocytes: Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de 10 mg de macitentan a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17× 109/l versus une diminution de 11× 109/l dans le groupe placebo.
• +Expérience post-commercialisation
• +Affections du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, prurit et éruption).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: nez bouché.
• +Troubles généraux et aux sites d'administration: Œdème, rétention hydrique.
• +
• -L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (12-85 ans). La plupart étaient caucasiens (55%) et de sexe féminin (77%). Environ 52%, 46% et 2% des patients étaient en classes fonctionnelles II, III ou IV de l'OMS.
• +L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (12–85 ans). La plupart étaient caucasiens (55%) et de sexe féminin (77%). Environ 52%, 46% et 2% des patients étaient en classes fonctionnelles II, III ou IV de l'OMS.
• -Le macitentan à la dose de 10 mg a permis de diminuer de 45 % le risque d'événements de morbidité ou de mortalité au cours du traitement, par rapport au placebo (HR 0.55, IC à 97,5% 0,39-0,76; test du logrank p<0,0001). Cet effet thérapeutique s'est déjà manifesté précocement et s'est amélioré pendant toute la durée de l'étude.
• +Le macitentan à la dose de 10 mg a permis de diminuer de 45% le risque d'événements de morbidité ou de mortalité au cours du traitement, par rapport au placebo (HR 0.55, IC à 97,5% 0,39-0,76; test du logrank p<0,0001). Cet effet thérapeutique s'est déjà manifesté précocement et s'est amélioré pendant toute la durée de l'étude.
• -Dans un sous-groupe de patients (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]), les paramètres hémodynamiques ont été évalués après 6 mois de traitement. Chez les patients traités par 10 mg de macitentan, une réduction médiane de la résistance vasculaire pulmonaire de 36,5% (IC à 97,5%: 21,7 à 49,2%) et une augmentation de l'index cardiaque de 0,58 l/min./m2 (IC à 97,5%: 0,28 à 0,93 l/min./m2) ont été obtenues par rapport au placebo.
• +Dans un sous-groupe de patients (placebo [N=67], macitentan 10 mg [N=57]), les paramètres hémodynamiques ont été évalués après 6 mois de traitement. Chez les patients traités par 10 mg de macitentan, une réduction médiane de la résistance vasculaire pulmonaire de 36,5% (IC à 97,5%: 21,7 à 49,2%) et une augmentation de l'index cardiaque de 0,58 l/min./m2 (IC à 97,5%: 0,28 à 0,93 l/min./m2) ont été obtenues par rapport au placebo.
• +Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme l'indique un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d'environ 50 l et 40 l.
• +
• -Le macitentan est transformé en son métabolite pharmacologiquement actif essentiellement par dépropylation oxydative du sulfamide. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, en particulier du CYP3A4 et dans une plus faible mesure du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma et participe à l'effet pharmacologique.
• +Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4 (env. 99%), avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
• +D'autres voies métaboliques conduisent à la formation de produits pharmacologiquement inactifs. Plusieurs membres de la famille du CYP2C, à savoir CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 ainsi que CYP3A4, sont impliqués dans la formation de ces métabolites.
• +
• -Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 20 fois supérieure chez le rat et 140 fois supérieure chez la souris à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• +Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure chez le rat et 116 fois supérieure chez la souris à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• -Le macitentan n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 19 à 147 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a pas eu d'effets sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez le rat mâle.
• +Le macitentan n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a pas eu d'effets sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez le rat mâle.
• -Le macitentan s'est révélé tératogène à une concentration plasmatique 32 fois supérieure chez le lapin et 48 fois supérieure chez le rat à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. Des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de la fusion maxillaire ont été observées dans ces deux espèces.
• +Le macitentan s'est révélé tératogène à tous les dosages testés chez le lapin et chez le rat. Des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de la fusion maxillaire sont survenues chez ces deux espèces.
• -Octobre 2013.
• +Juin 2016.