• -Traitement de l’adulte et de l’adolescent à maturation du squelette achevée présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os qui ne sont pas résécables ou dont la résection entraînerait probablement une morbidité élevée.
• +Traitement de l'adulte et de l'adolescent à maturation du squelette achevée présentant des tumeurs à cellules géantes de l'os qui ne sont pas résécables ou dont la résection entraînerait probablement une morbidité élevée.
• -La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras.
• -La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras, avec une dose d’attaque supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
• -Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d’hypercalcémie, voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras.
• +La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des tumeurs à cellules géantes de l'os est de 120 mg de XGEVA, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras, avec une dose d'attaque supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
• +Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d'hypercalcémie, voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +La sécurité et l'efficacité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -XGEVA n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques (<18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• -Pour le traitement des tumeurs à cellules géantes de l’os chez les adolescents à squelette mature: même posologie que chez l’adulte.
• -Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir chapitre «Remarques particulières».
• +XGEVA n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (<18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• +Pour le traitement des tumeurs à cellules géantes de l'os chez les adolescents à squelette mature: même posologie que chez l'adulte.
• +Pour les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir chapitre «Remarques particulières».
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir chapitre «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir chapitre «Composition»).
• -XGEVA contient le même principe actif que Prolia (denosumab), un médicament utilisé en cas d’ostéoporose. Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément par Prolia.
• +XGEVA contient le même principe actif que Prolia (denosumab), un médicament utilisé en cas d'ostéoporose. Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément par Prolia.
• -La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l’instauration du traitement par XGEVA. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie.
• -Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de XGEVA, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie ou selon l’état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par XGEVA.
• -Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir chapitre «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d’une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental (y compris coma). En cas d’hypocalcémie récidivante ou cliniquement significative, le rapport entre le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque thérapeutique doit être évalué.
• +La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l'instauration du traitement par XGEVA. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie.
• +Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de XGEVA, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie ou selon l'état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d'hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par XGEVA.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir chapitre «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• +En cas d'hypocalcémie récidivante ou cliniquement significative, le rapport entre le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque thérapeutique doit être évalué.
• -Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• +Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• -Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA. Une ONM a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L’incidence de l’ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d’exposition. L’incidence ajustée par patient-année des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s’est élevée au total à 1,1% pendant la première année de traitement, à 3,7% durant la deuxième année et à 4,6% par la suite. Le temps médian d’apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• -Dans une étude clinique contre placebo menée chez des patients chez qui XGEVA n’est pas indiqué en raison du stade de la maladie, avec une durée d’exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée par patient-année des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1% pendant la première année de traitement, de 3,0% pendant la deuxième année et de 7,1% par an par la suite.
• -Les facteurs de risque connus d’une ostéonécrose de la mâchoire incluent interventions dentaires invasives (p.ex. extraction dentaire, implants dentaires, chirurgie buccale), mauvaise hygiène buccale ou affections dentaires préexistantes, infections, âge avancé, tabagisme, traitement antérieur par biphosphonates ou traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse). Chez les patients présentant des facteurs de risque d’une ostéonécrose de la mâchoire, une évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice doit être effectuée avant l’instauration d’un traitement par XGEVA.
• -Avant l’instauration d’un traitement par XGEVA, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu’un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. XGEVA ne doit pas être initié chez les patients souffrant d’une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.
• +Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA. Une ONM a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence ajustée par patient-année des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1% pendant la première année de traitement, à 3,7% durant la deuxième année et à 4,6% par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• +Dans une étude clinique contre placebo menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence ajustée par patient-année des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1% pendant la première année de traitement, de 3,0% pendant la deuxième année et de 7,1% par an par la suite.
• +Les facteurs de risque connus d'une ostéonécrose de la mâchoire incluent interventions dentaires invasives (p.ex. extraction dentaire, implants dentaires, chirurgie buccale), mauvaise hygiène buccale ou affections dentaires préexistantes, infections, âge avancé, tabagisme, traitement antérieur par bisphosphonates ou traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l'angiogenèse). Chez les patients présentant des facteurs de risque d'une ostéonécrose de la mâchoire, une évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement par XGEVA.
• +Avant l'instauration d'un traitement par XGEVA, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu'un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. XGEVA ne doit pas être initié chez les patients souffrant d'une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.
• -Les patients doivent, si possible, éviter toute intervention dentaire invasive au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par XGEVA, une intervention dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu’au rétablissement complet de l’ostéonécrose de la mâchoire et à la réduction des facteurs de risque.
• -Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement
• -Après l’arrêt du traitement par XGEVA, des fractures vertébrales multiples, non imputables à des métastases osseuses, peuvent se produire, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une ostéoporose ou des antécédents de fractures.
• -Les effets indésirables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l’arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir chapitre «Propriétés/Effets», Effets pharmacodynamiques). Etant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l’instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• -Il faut conseiller au patient de ne pas interrompre le traitement par XGEVA sans l’avis de son médecin.
• +Les patients doivent, si possible, éviter toute intervention dentaire invasive au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par XGEVA, une intervention dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'au rétablissement complet de l'ostéonécrose de la mâchoire et à la réduction des facteurs de risque.
• +Fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement
• +Après l'arrêt du traitement par XGEVA, des fractures vertébrales multiples, non imputables à des métastases osseuses, peuvent se produire, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une ostéoporose ou des antécédents de fractures.
• +Les effets indésirables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir chapitre «Propriétés/Effets», Effets pharmacodynamiques). Etant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• +Il faut conseiller au patient de ne pas interrompre le traitement par XGEVA sans l'avis de son médecin.
• -Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) pouvant nécessiter une hospitalisation ont été observées lors d’études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas de survenue d’une cellulite bactérienne.
• +Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) pouvant nécessiter une hospitalisation ont été observées lors d'études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas de survenue d'une cellulite bactérienne.
• -Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l’utilisation de certains principes actifs (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d’une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• -Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n’est pas terminée
• -Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative a été rapportée chez des patients traités par XGEVA et dont la croissance du squelette n’était pas terminée. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’hypercalcémie et traités de façon appropriée (voir chapitre «Effets indésirables»).
• +Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains principes actifs (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• +Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'est pas terminée
• +Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aigüe a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir chapitre «Effets indésirables»).
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• -Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes lors des études cliniques ni par une exposition précédente à un bisphosphonate intraveineux.
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab n'ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes lors des études cliniques ni par une exposition précédente à un bisphosphonate intraveineux.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (AUC) jusqu’à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (AUC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir chapitre «Données précliniques»).
• -On ignore si le denosumab passe dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir chapitre «Données précliniques»). L’utilisation de XGEVA pendant l’allaitement n’est pas recommandée.
• +On ignore si le denosumab passe dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir chapitre «Données précliniques»). L'utilisation de XGEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• -Il n’existe pas de données concernant l’effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir chapitre «Données précliniques»).
• -Aucune étude concernant les effets de XGEVA sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été effectuée.
• +Aucune étude concernant les effets de XGEVA sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• -·304 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os dans des études cliniques à un bras évaluant l’efficacité et la sécurité de XGEVA (deux études cliniques de phase II).
• +·304 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os dans des études cliniques à un bras évaluant l'efficacité et la sécurité de XGEVA (deux études cliniques de phase II).
• -Rares: réactions d’hypersensibilité.
• +Rares: réactions d'hypersensibilité.
• -Rares: hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n’est pas terminée.
• -Après la mise sur le marché: cas d’hypocalcémie symptomatique sévère, dont certains ayant une issue fatale.
• +Occasionnels: hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os.
• +Rares: hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n'est pas terminée.
• +Après la mise sur le marché: cas d'hypocalcémie symptomatique sévère, dont certains ayant une issue fatale.
• +Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (61,0%), y compris des cas sévères.
• +
• -Rares: fracture atypique du fémur, fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement.
• -Après la mise sur le marché: douleurs musculo-squelettiques, y compris des cas sévères.
• +Rares: fracture atypique du fémur, fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement.
• +Population pédiatrique
• +Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypercalcémie cliniquement significative après la fin du traitement ont été rapportés chez des patients pédiatriques dont la croissance du squelette n'était pas terminée et qui avaient reçu XGEVA pour des tumeurs à cellules géantes de l'os ou des indications non autorisées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d'études cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.
• -RANKL existe sous la forme d’une protéine soit transmembranaire soit soluble. RANKL est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules à être responsable de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse lors des atteintes osseuses métastatiques. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui se lie à RANKL avec une forte affinité et spécificité, s'opposant ainsi à son interaction avec RANK. Il en résulte une réduction du nombre et de l’activité des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption et la destruction osseuses induites par le cancer.
• -Dans les modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L’inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des traitements anti-tumoraux (effet additif). Dans d’autres modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l’épithélium mammaire.
• +RANKL existe sous la forme d'une protéine soit transmembranaire soit soluble. RANKL est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules à être responsable de la résorption osseuse. Une augmentation de l'activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse lors des atteintes osseuses métastatiques. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui se lie à RANKL avec une forte affinité et spécificité, s'opposant ainsi à son interaction avec RANK. Il en résulte une réduction du nombre et de l'activité des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption et la destruction osseuses induites par le cancer.
• +Dans les modèles précliniques, l'inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L'inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des traitements anti-tumoraux (effet additif). Dans d'autres modèles précliniques, l'inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l'épithélium mammaire.
• -Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines ainsi qu’un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L’inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d’uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de XGEVA, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patients ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• -De même, chez des patients présentant des tumeurs solides avec métastases osseuses et préalablement traités par des bisphosphonates, l’administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l’uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• -Les tumeurs à cellules géantes de l’os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination de cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l’ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines ainsi qu'un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L'inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d'uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de XGEVA, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patients ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• +De même, chez des patients présentant des tumeurs solides avec métastases osseuses et préalablement traités par des bisphosphonates, l'administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l'uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• +Les tumeurs à cellules géantes de l'os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination de cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l'ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.
• -Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n’a été détecté au cours des études cliniques. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par denosumab pendant une durée allant jusqu’à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n’a été constatée.
• +Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n'a été détecté au cours des études cliniques. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par denosumab pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n'a été constatée.
• -L’efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle avec contrôle actif chez des patients n’ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d’évaluations principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’un ou plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• -Dans toutes les études, le denosumab a réduit le risque d’un ou plusieurs SRE (premier et suivants).
• -Dans l’étude 1 (2'046 patientes avec cancer du sein et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p <0,0001 pour la non infériorité et p= 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 26,4 mois pour l’acide zolédronique et n’a pas été atteint dans le groupe denosumab.
• -Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89], p= 0,0012 pour la supériorité).
• -Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94], p= 0,0121 pour la supériorité).
• -L’incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans l’étude 2 (1'776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l’acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p= 0,0007 pour la non infériorité); on n’a pas montré significativité statistique quant à la supériorité.
• -Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab.
• -Dans une analyse d’événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab comparativement à l’acide zolédronique a été de 0,90 (0,77; 1,04), p= 0,1447.
• -Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p= 0,0256).
• -L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans l’étude 3 (1'901 patients avec cancer de la prostate et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p= 0,0002 pour la non infériorité et p= 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab.
• -Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94], p= 0,0085 pour la supériorité).
• -Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p= 0,0071).
• -L’incidence annuelle moyenne d’événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle avec contrôle actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• +Dans toutes les études, le denosumab a réduit le risque d'un ou plusieurs SRE (premier et suivants).
• +Dans l'étude 1 (2'046 patientes avec cancer du sein et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p <0,0001 pour la non infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 26,4 mois pour l'acide zolédronique et n'a pas été atteint dans le groupe denosumab.
• +Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89], p = 0,0012 pour la supériorité).
• +Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94], p = 0,0121 pour la supériorité).
• +L'incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l'étude 2 (1'776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l'acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la non infériorité); on n'a pas montré de significativité statistique quant à la supériorité.
• +Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab.
• +Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab comparativement à l'acide zolédronique a été de 0,90 (0,77; 1,04), p = 0,1447.
• +Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256).
• +L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l'étude 3 (1'901 patients avec cancer de la prostate et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab.
• +Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94], p = 0,0085 pour la supériorité).
• +Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071).
• +L'incidence annuelle moyenne d'événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79, IC à 95% 0,65, 0,95; n= 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l’acide zolédronique (hazard ratio 2,26, IC à 95% 1,13, 4,50; n= 180).
• -Efficacité clinique en cas de tumeur à cellules géantes de l’os
• -Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 305 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou dont l’ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de XGEVA ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15.
• -L’étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou non récidivante confirmée sur le plan histologique. Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse, défini par une élimination d’au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l’étude ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune histopathologie n’était disponible. Le taux de réponse s’est élevé à 85,7% (IC à 95%: 69,7, 95,2), chez 20 patients il a été déterminé par un examen histologique, chez 15 patients par un examen radiologique.
• -L’étude 5 a inclus 282 adultes et 10 adolescents présentant une tumeur à cellules géantes de l’os, répartis en une cohorte 1 (patients présentant une tumeur non opérable, atteinte sacrée, spinale ou métastases multiples) et une cohorte 2 (patients chez lesquels une résection entraînerait une limitation élevée de la fonction (comme résection articulaire, amputation ou hémipelvectomie)).
• -Au sein de la cohorte 1, le critère d’efficacité primaire a été le temps jusqu’à la progression de la maladie. Le temps médian jusqu’à la progression de la maladie n’a pas été atteint, car une progression de la maladie n’a été enregistrée que chez 6 des 169 patients traités (3,6%). Au sein de la cohorte 2, le critère d’efficacité primaire a été la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu’au mois 6. 74% des patients n’ont pas subi d’intervention chirurgicale jusqu’au mois 6. XGEVA a réduit la proportion de patients chez lesquels une intervention chirurgicale a été nécessaire, a prolongé le temps jusqu’à une intervention chirurgicale et a réduit la morbidité de l’intervention chirurgicale prévue.
• -Sur la base d’une analyse indépendante des radiographies de 190 patients inclus dans les études 4 et 5, XGEVA a entraîné une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6, 77,9) des patients. Le temps médian jusqu’à la réponse a été de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89, 3,65). Les résultats relatifs à l’efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée ont semblé être identiques à ceux observés chez les adultes.
• +Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79, IC à 95% 0,65, 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26, IC à 95% 1,13, 4,50; n = 180).
• +Efficacité clinique en cas de tumeur à cellules géantes de l'os
• +Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 305 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou dont l'ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidité élevée, 120 mg de XGEVA ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d'attaque de 120 mg les jours 8 et 15.
• +L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou non récidivante confirmée sur le plan histologique. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune histopathologie n'était disponible. Le taux de réponse s'est élevé à 85,7% (IC à 95%: 69,7, 95,2), chez 20 patients il a été déterminé par un examen histologique, chez 15 patients par un examen radiologique.
• +L'étude 5 a inclus 282 adultes et 10 adolescents présentant une tumeur à cellules géantes de l'os, répartis en une cohorte 1 (patients présentant une tumeur non opérable, atteinte sacrée, spinale ou métastases multiples) et une cohorte 2 (patients chez lesquels une résection entraînerait une limitation élevée de la fonction (comme résection articulaire, amputation ou hémipelvectomie)).
• +Au sein de la cohorte 1, le critère d'efficacité primaire a été le temps jusqu'à la progression de la maladie. Le temps médian jusqu'à la progression de la maladie n'a pas été atteint, car une progression de la maladie n'a été enregistrée que chez 6 des 169 patients traités (3,6%). Au sein de la cohorte 2, le critère d'efficacité primaire a été la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au mois 6. 74% des patients n'ont pas subi d'intervention chirurgicale jusqu'au mois 6. XGEVA a réduit la proportion de patients chez lesquels une intervention chirurgicale a été nécessaire, a prolongé le temps jusqu'à une intervention chirurgicale et a réduit la morbidité de l'intervention chirurgicale prévue.
• +Sur la base d'une analyse indépendante des radiographies de 190 patients inclus dans les études 4 et 5, XGEVA a entraîné une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6, 77,9) des patients. Le temps médian jusqu'à la réponse a été de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89, 3,65). Les résultats relatifs à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée ont semblé être identiques à ceux observés chez les adultes.
• -Lors de l’étude 5, chez les patients présentant un Worst Pain Score ≥2 au début de l’étude, un soulagement des douleurs les plus intenses (c’est-à-dire diminution de ≥2 points par rapport au début de l’étude au questionnaire sur les douleurs) a été observé chez 31,4% des patients en 1 semaine de traitement et chez 50,1% en 5 semaines. Ce soulagement de la douleur s’est maintenu tout au long de la durée de l’étude.
• +Lors de l'étude 5, chez les patients présentant un Worst Pain Score ≥2 au début de l'étude, un soulagement des douleurs les plus intenses (c'est-à-dire diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude au questionnaire sur les douleurs) a été observé chez 31,4% des patients en 1 semaine de traitement et chez 50,1% en 5 semaines. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu tout au long de la durée de l'étude.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l’état d’équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d’attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l’état d’équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l’état d’équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml). La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l’AUC augmente de manière presque linéaire avec des doses supérieures à 60 mg.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l'état d'équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d'attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l'état d'équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l'état d'équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml). La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire avec des doses supérieures à 60 mg.
• -Le métabolisme et l’élimination suivent les voies habituelles de dégradation des immunoglobulines.
• -La demi-vie d’élimination moyenne est de 28 jours (extrêmes: 14 à 55 jours).
• +Le métabolisme et l'élimination suivent les voies habituelles de dégradation des immunoglobulines.
• +La demi-vie d'élimination moyenne est de 28 jours (extrêmes: 14 à 55 jours).
• -Lors d’études avec le denosumab (60 mg, n= 55 et 120 mg, n= 32) chez des patients présentant divers degrés d’altération de la fonction rénale, y compris nécessitant une dialyse dans certains cas, a indiqué que le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est donc pas requis.
• +Des études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients présentant divers degrés d'altération de la fonction rénale, y compris nécessitant une dialyse dans certains cas, ont indiqué que le degré d'insuffisance rénale n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est donc pas requis.
• -Aucune étude spécifique n’a été menée chez des insuffisants hépatiques.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez des insuffisants hépatiques.
• -Aucune différence notable en termes de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Aucune différence notable en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Le profil pharmacocinétique n’a pas été évalué chez l’enfant.
• +Le profil pharmacocinétique n'a pas été évalué chez l'enfant.
• -L’activité biologique du denosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris (knockout) génétiquement modifiées ou l'administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, p.ex. OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
• -Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate et de CBNPC, l’OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L’association de l’OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• -Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux contrôles. La résistance biomécanique n’a cependant pas été altérée.
• +L'activité biologique du denosumab chez l'animal étant spécifique aux primates non humains, l'évaluation de souris (knockout) génétiquement modifiées ou l'administration d'autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, p.ex. OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d'évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
• +Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate et de CBNPC, l'OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• +Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux contrôles. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• -Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
• +Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
• -Des expositions au denosumab jusqu’à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n’ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d’effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés: une augmentation de morts-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l’hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n’y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires était normal.
• -Dans des études précliniques sur des souris knockout n’exprimant pas RANK ou RANKL, une altération de la formation des ganglions lymphatiques chez le fœtus a été observée. Chez les souris knockout n’exprimant pas RANK ou RANKL, une absence de montée laiteuse due à l’inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a aussi été observée.
• -Des souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu’une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d’études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• +Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés: une augmentation de morts-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires était normal.
• +Dans des études précliniques sur des souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL, une altération de la formation des ganglions lymphatiques chez le fœtus a été observée. Chez les souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL, une absence de montée laiteuse due à l'inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a aussi été observée.
• +Des souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant jusqu’à 30 jours dans l’emballage d’origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.
• +XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.
• -XGEVA doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de santé.
• -XGEVA est une solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, destinée à l’administration sous-cutanée.
• -Avant utilisation, la solution de XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules transparentes à blanches similaires à des protéines. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou colorée. Ne pas agiter. Afin d’éviter une gêne au point d’injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon.
• -Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l’administration du denosumab. Ne pas réintroduire l’aiguille une seconde fois dans le flacon.
• +XGEVA doit être administré sous la surveillance d'un professionnel de santé.
• +XGEVA est une solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, destinée à l'administration sous-cutanée.
• +Avant utilisation, la solution de XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules transparentes à blanches similaires à des protéines. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou colorée. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon.
• +Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration du denosumab. Ne pas réintroduire l'aiguille une seconde fois dans le flacon.
• -Amgen Switzerland AG, 6301 Zoug.
• +Amgen Switzerland AG, 6301 Zoug.
• -Novembre 2017.
• -Version #250917
• +Mars 2018.
• +Version #301117