• -Acétate de sodium, sorbitol (E420; 78 mg/flacon), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
• +Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH; correspond à 0,7 mg de sodium par flacon maximum), sorbitol (E420; 78,1 mg par flacon), polysorbate 20, acide acétique 99%, eau pour préparations injectables.
• -Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -XGEVA n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (<18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• +XGEVA n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d'une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l'intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l'état mental (y compris coma).
• -Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• +Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• -Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA. Une ONM a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• -Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
• -Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d'une tumeur à cellules géantes de l'os, une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). A la fin de l'étude, le temps médian dans l'étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d'emploi) s'élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L'incidence des ONM confirmées par patient-année s'élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d'apparition d'une ONM était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
• +Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par XGEVA.
• +Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L'incidence de l'ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d'exposition. L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s'est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui XGEVA n'est pas indiqué en raison du stade de la maladie, et avec une durée d'exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu'à 7 ans, l'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
• +Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d'une tumeur à cellules géantes de l'os, une ostéonécrose de la mâchoire a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). À la fin de l'étude, le temps médian dans l'étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d'emploi) s'élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L'incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées par patient-année s'élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d'apparition d'une ostéonécrose de la mâchoire était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
• -Les effets indésirables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Etant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• +Les effets souhaitables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l'arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Étant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.
• -Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains principes actifs (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• +Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains principes actifs pharmaceutiques (p.ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par XGEVA, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• -Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aigüe a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d'une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients traités par XGEVA atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os et chez des patients dont la croissance du squelette n'était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypercalcémie; en cas d'indication clinique, il convient d'envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).
• -XGEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire grave).
• +Ce médicament contient 78,1 mg de sorbitol pour 1,7 ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. XGEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire grave).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 1,7 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (AUC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (ASC) jusqu'à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir «Données précliniques»).
• -·5 931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse dans des études cliniques.
• +·5 931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse dans des études cliniques.
• -Classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000), après la mise sur le marché: données non chiffrées.
• -Infections et infestations
• -Occasionnels: cellulite bactérienne.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Fréquents: second cancer primitif (voir «Description de certains effets indésirables»).
• -Affections du système immunitaire
• -Rares: réactions d'hypersensibilité.
• -Après la mise sur le marché: hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: hypocalcémie, hypophosphatémie.
• -Occasionnels: hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os.
• -Rares: hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n'est pas terminée.
• -Après la mise sur le marché: cas d'hypocalcémie symptomatique sévère, dont certains ayant une issue fatale.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquents: dyspnée (20,0%).
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: diarrhée (20,1%).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: sudation excessive, alopécie.
• -Occasionnels: éruption médicamenteuse lichénoïde (p.ex. réaction de type lichen plan).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (61,0%), y compris des cas sévères.
• -Fréquents: ostéonécrose de la mâchoire.
• -Occasionnels: fracture atypique du fémur.
• -Rares: fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement.
• -Description de certains effets indésirables
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le tableau suivant répertorie les effets indésirables:
• +Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Occasionnel Infection bactérienne du tissu sous-cutané
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Fréquent Second cancer primitif1
• +Affections du système immunitaire Rare Réactions d'hypersensibilité
• +Fréquence inconnue Hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypocalcémie, Hypophosphatémie
• +Occasionnel Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l'os
• +Rare Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n'est pas terminée
• +Fréquence inconnue Cas d'hypocalcémie symptomatique sévère, dont certains ayant une issue fatale
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée (20,0%)
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée (20,1%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Sudation excessive, alopécie
• +Occasionnel Éruption médicamenteuse lichénoïde (p.ex. réaction de type lichen plan)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Douleurs musculo-squelettiques (61,0%), y compris des cas sévères
• +Fréquent Ostéonécrose de la mâchoire
• +Occasionnel Fracture atypique du fémur1
• +Rare Fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement
• +
• +1 Voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitifs ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3691) des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3688) des patients traités par l'acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8).
• -L'incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était respectivement de 1,1% pour le denosumab et de 0,6% pour l'acide zolédronique.
• -Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n'a été mis en évidence.
• +Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3 691) des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3 688) des patients traités par l'acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8).
• +L'incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était respectivement de 1,1% pour le denosumab et de 0,6% pour l'acide zolédronique. Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n'a été mis en évidence.
• -Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines ainsi qu'un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L'inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d'uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de XGEVA, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patients ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ainsi qu'un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L'inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d'uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de XGEVA, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patientes ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• -L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle avec contrôle actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec participation osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• +L'efficacité et la sécurité de XGEVA ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle contrôlés contre comparateur actif chez des patients n'ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• -Dans l'étude 1 (2046 patientes avec cancer du sein et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p <0,0001 pour la non infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 26,4 mois pour l'acide zolédronique et n'a pas été atteint dans le groupe denosumab.
• -Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité).
• -Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité).
• -L'incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans l'étude 2 (1776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l'acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la non infériorité); on n'a pas montré de significativité statistique quant à la supériorité.
• -Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab.
• -Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l'acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447.
• -Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256).
• -L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans l'étude 3 (1901 patients avec cancer de la prostate et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab.
• -Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité).
• -Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071).
• -L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• -Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07).
• -Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79, IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26, IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
• +Dans l'étude 1 (2 046 patientes avec cancer du sein et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 26,4 mois pour l'acide zolédronique et n'a pas été atteint dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité). L'incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidité osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l'étude 2 (1 776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l'acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la noninfériorité); on n'a pas montré de signification statistique quant à la supériorité. Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l'acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447. Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l'étude 3 (1 901 patients avec cancer de la prostate et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non-infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu'au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d'événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l'acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu'à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L'incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidité osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07). Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79; IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l'acide zolédronique (hazard ratio 2,26; IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
• -L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou non récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d'efficacité de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n'était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l'analyse de l'efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100%) ayant fait l'objet d'une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n'ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
• -L'étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l'os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l'une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p.ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une forte morbidité (p.ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l'étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le temps jusqu'à la progression de la maladie (basée sur l'évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois dans la cohorte 2. L'effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués. Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d'imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l'analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l'analyse (voir tableau 1).
• +L'étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l'os non résécable ou récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d'efficacité de l'étude était le taux de réponse, défini par une élimination d'au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l'étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n'était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l'analyse de l'efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100%) ayant fait l'objet d'une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n'ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
• +L'étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l'os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l'une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p.ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont l'opération planifiée était associée à une forte morbidité (p.ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l'étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le temps jusqu'à la progression de la maladie (basée sur l'évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois dans la cohorte 2. L'effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués.
• +Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d'imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l'analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l'analyse (voir tableau 1).
• -Basée sur la meilleure réponse 190 136 71,6 (64,6, 77,9) -
• -RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1, 32,0) -
• -EORTC 26 25 96,2 (80,4, 99,9) -
• -Densité/Taille 176 134 76,1 (69,1, 82,2) -
• -Durée de la réponse tumorale objective (temps jusqu'à la progression de la maladie à partir de la première réponse objective)
• -Basée sur la meilleure réponse 136 1 0,7 NE (NE, NE)b
• -RECIST 1.1 47 3 6,4 NE (19,94, NE)
• -EORTC 25 0 0,0 NE (NE, NE)
• -Densité/Taille 134 1 0,7 NE (NE, NE)
• +Basée sur la meilleure réponse 190 136 71,6 (64,6; 77,9) -
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1; 32,0) -
• +EORTC 26 25 96,2 (80,4; 99,9) -
• +Densité/Taille 176 134 76,1 (69,1; 82,2) -
• +Durée de la réponse tumorale objective (temps jusqu'à la progression de la maladie à partir de la première réponse tumorale objective)
• +Basée sur la meilleure réponse 136 1 0,7 NE (NE; NE)b
• +RECIST 1.1 47 3 6,4 NE (19,94; NE)
• +EORTC 25 0 0,0 NE (NE; NE)
• +Densité/Taille 134 1 0,7 NE (NE; NE)
• -Basé sur la meilleure réponse 190 136 71,6 3,1 (2,89, 3,65)
• -RECIST 1.1 187 47 25,1 NE (20,93, NE)
• -EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64, 2,79)
• -Densité/Taille 176 134 76,1 3,0 (2,79, 3,48)
• +Basé sur la meilleure réponse 190 136 71,6 3,1 (2,89; 3,65)
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 NE (20,93; NE)
• +EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64; 2,79)
• +Densité/Taille 176 134 76,1 3,0 (2,79; 3,48)
• -Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, XGEVA a permis d'obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6, 77,9) des patients (voir tableau 2). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n'a pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
• -Dans l'analyse finale, 500 des 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l'état de la maladie avait été évalué après l'inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
• -Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n'a pas été atteint lors de l'analyse finale, car seuls 28 des 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, XGEVA a prolongé le délai jusqu'á la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l'intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 des 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par XGEVA n'ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l'étude une lésion cible à l'extérieur des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l'étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l'os au cours de l'étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l'étude a été utilisée chez 106 (67,5%) d'entre eux (voir tableau 2).
• +Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, XGEVA a permis d'obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6; 77,9) des patients (voir tableau 1). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n'a pas pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l'efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
• +Dans l'analyse finale, 500 patients sur les 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l'état de la maladie avait été évalué après l'inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
• +Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n'a pas été atteint lors de l'analyse finale, car seuls 28 patients sur les 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, XGEVA a prolongé le délai jusqu'à la chirurgie, a réduit la morbidité associée à l'intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 patients sur les 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par XGEVA n'ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu'au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l'étude une lésion cible en dehors des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l'étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l'os au cours de l'étude, une procédure entraînant une plus faible morbidité que celle prévue au début de l'étude a été utilisée chez 106 d'entre eux (67,5 %) (voir tableau 2).
• -Dans l'analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥2 au début de l'étude) au cours d'une semaine de traitement et chez ≥50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude.
• +Dans l'analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥2 points par rapport au début de l'étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥2 au début de l'étude) après une semaine de traitement et chez ≥50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude.
• -La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire avec des doses supérieures à 60 mg.
• +Il n'existe pas de relation linéaire entre la dose et l'effet pharmacocinétique, bien que l'ASC augmente de manière quasi linéaire pour les doses supérieures à 60 mg.
• -L'activité biologique du denosumab chez l'animal étant spécifique aux primates non humains, l'évaluation de souris (knockout) génétiquement modifiées ou l'administration d'autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, p.ex. OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d'évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
• -Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate et de CBNPC, l'OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• -Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement au contrôle. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• -Mutagénicité
• +L'activité biologique du denosumab chez l'animal étant spécifique aux primates non humains, l'évaluation de souris (knockout) génétiquement modifiées ou l'administration d'autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, p.ex. OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisées afin d'évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
• +Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancers de la prostate et de CBNPC, l'OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• +Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux témoins. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
• +Génotoxicité
• -Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fÅ“tus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fÅ“tus n'ont pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés: une augmentation des morts-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
• -Dans des études précliniques sur des souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL, une altération de la formation des ganglions lymphatiques chez le fÅ“tus a été observée. Chez les souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL, une absence de montée laiteuse due à l'inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a aussi été observée.
• -Des souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• +Des expositions au denosumab jusqu'à 9,1 fois plus élevées que l'exposition humaine n'ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d'effet délétère sur le fÅ“tus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fÅ“tus n'ont pas été examinés. Chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (ASC) 12 fois supérieures à celles de la dose humaine, il a été observé: une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse; une diminution de l'hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n'y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
• +Dans des études précliniques sur des souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL, une altération de la formation des ganglions lymphatiques chez le fÅ“tus a été observée. Chez les souris knockout n'exprimant pas RANK ou RANKL, une absence de montée de lait due à l'inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a aussi été observée.
• +Les souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté un faible poids de naissance, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C), dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.
• +XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C) pendant jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.
• -61865 (Swissmedic).
• +61865 (Swissmedic)
• -Août 2019.
• -#180319
• +Décembre 2021
• +#300921