• -Principe actif: linagliptine.
• -Excipients: excip. pro compr. obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé pelliculé contient 5 mg de linagliptine.
• +Principe actifs
• +Linagliptine.
• +Excipients
• +Excip. pro compr. obduct.
• -·en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir rubrique «Propriétés / Effets», section «Efficacité clinique» pour les associations étudiées dans des études cliniques et leurs résultats)
• +·en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir rubrique «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique» pour les associations étudiées dans des études cliniques et leurs résultats)
• -Populations particulières
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Population pédiatrique
• -L'utilisation de Trajenta chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée car aucune donnée n'est disponible sur la sécurité et l'efficacité dans ce groupe de patients.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Trajenta chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée, car aucune donnée n'est disponible sur la sécurité et l'efficacité dans ce groupe de patients.
• -Au cours d'études cliniques menées avec la linagliptine on a occasionnellement constaté une hausse de l'amylase et/ou de la lipase à >3xLSN (voir «Effets indésirables).
• +Au cours d'études cliniques menées avec la linagliptine, on a occasionnellement constaté une hausse de l'amylase et/ou de la lipase à >3xLSN (voir «Effets indésirables»).
• -Les secrétagogues d'insuline, tels que les sulfonylurées et l'insuline, peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la linagliptine est administrée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Une réduction de la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée doit être envisagée.
• +Les sécrétagogues d'insuline, tels que les sulfonylurées et l'insuline, peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la linagliptine est administrée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Une réduction de la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée doit être envisagée.
• -Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés / Effets»), une pemphigoïde bulleuse a été signalée chez 0,2% des patients sous linagliptine et chez aucun des patients sous placebo.
• +Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pemphigoïde bulleuse a été signalée chez 0,2% des patients sous linagliptine et chez aucun des patients sous placebo.
• +Myopathie/rhabdomyolyse
• +Des cas de myopathie ont été signalés en lien avec la prise de Trajenta, se manifestant sous forme de douleur, de faiblesse ou de sensibilité musculaire avec un taux fortement accru de créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). La myopathie peut parfois apparaître sous forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë, en raison d'une myoglobinurie et de rares cas de décès sont survenus.
• +Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de Trajenta aux patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Il y a lieu d'envisager de déterminer le taux de créatinine kinase avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Insuffisance rénale
• +·Hypothyroïdie non contrôlée
• +·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +·Dépendance à l'alcool
• +·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +Dans de telles situations, le risque et les avantages potentiels du traitement doivent être évalués.
• +
• -Evaluation in vitro des interactions médicamenteuses
• +Études in vitro des interactions médicamenteuses
• -Evaluation in vivo des interactions médicamenteuses
• +Études in vivo des interactions médicamenteuses
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Fécondité
• -Aucune étude n'a été menée sur les effets de Trajenta sur la fécondité humaine. Au cours des expérimentations animales, aucun effet indésirable sur la fécondité n'a été enregistré à une dose maximale de 240 mg/kg/jour (correspondant, d'après la comparaison des AUC, à environ 943 fois l'exposition humaine).
• +Fertilité
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets de Trajenta sur la fertilité humaine. Au cours des expérimentations animales, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été enregistré à une dose maximale de 240 mg/kg/jour (correspondant, d'après la comparaison des AUC, à environ 943 fois l'exposition humaine).
• -Pour les patients ayant reçu de la linagliptine 5 mg en monothérapie dans le cadre d'études cliniques ou suite à la commercialisation ou à titre de traitement d'appoint, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000) ou inconnu (sur la base de signalements spontanés issus de la surveillance du marché, une fréquence précise ne pouvant être évaluée).
• +Pour les patients ayant reçu de la linagliptine 5 mg en monothérapie dans le cadre d'études cliniques ou suite à la commercialisation ou à titre de traitement d'appoint, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000) ou fréquence indéterminée (sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché, une fréquence précise ne pouvant être évaluée).
• -Occasionnel: nasopharyngite.
• +Occasionnels: nasopharyngite.
• -Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
• -Rare: urticaire, angio-Å“dème.
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
• +Rares: urticaire, angio-Å“dème.
• -Fréquent: prise de poids (en cas d'administration concomitante de pioglitazone).
• -Inconnu: hypertriglycéridémie (en cas d'administration concomitante d'une sulfonylurée), hyperlipidémie (en cas d'administration concomitante de pioglitazone).
• +Fréquents: prise de poids (en cas d'administration concomitante de pioglitazone).
• +Indéterminés: hypertriglycéridémie (en cas d'administration concomitante d'une sulfonylurée), hyperlipidémie (en cas d'administration concomitante de pioglitazone).
• -Occasionnel: toux.
• +Occasionnels: toux.
• -Fréquent: hausse de la lipase (>3x LSN).
• -Occasionnel: constipation (en cas d'administration concomitante d'insuline basale), hausse de l'amylase (>3x LSN).
• -Rare: ulcères buccaux, pancréatite.
• +Fréquents: hausse de la lipase (>3x LSN).
• +Occasionnels: constipation (en cas d'administration concomitante d'insuline basale), hausse de l'amylase (>3x LSN).
• +Rares: ulcères buccaux, pancréatite.
• -Occasionnel: éruption cutanée.
• -Rare: pemphigoïde bulleuse.
• -Une étude randomisée menée chez près de 7000 patients (CARMELINA; voir «Propriétés / Effets») a permis d'examiner l'innocuité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport à un placebo (dans chaque cas en plus du traitement standard) chez des personnes diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire accru. Au début de l'étude, 57% des patients ont été traités par de l'insuline, 54% par de la metformine et 32% par des sulfonylurées. Les données d'innocuité de cette étude ont confirmé de manière générale le profil d'innocuité de la linagliptine jusqu'alors connu. L'incidence totale d'événements indésirables ainsi que l'incidence d'incidents graves étaient comparables chez les patients ayant reçu de la linagliptine à celles des patients du groupe traité par un placebo.
• +Occasionnels: éruption cutanée.
• +Rares: pemphigoïde bulleuse.
• +Maladies musculosquelettiques ou du tissu conjonctif
• +Indéterminées: rhabdomyolyse.
• +Une étude randomisée menée chez près de 7000 patients (CARMELINA; voir «Propriétés/Effets») a permis d'examiner l'innocuité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport à un placebo (dans chaque cas en plus du traitement standard) chez des personnes diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire accru. Au début de l'étude, 57% des patients ont été traités par de l'insuline, 54% par de la metformine et 32% par des sulfonylurées. Les données d'innocuité de cette étude ont confirmé de manière générale le profil d'innocuité de la linagliptine jusqu'alors connu. L'incidence totale d'événements indésirables ainsi que l'incidence d'incidents graves étaient comparables chez les patients ayant reçu de la linagliptine à celles des patients du groupe traité par un placebo.
• -Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés / Effets»), des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.
• +Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.
• -Dans le cadre de la grande étude d'innocuité CARMELINA (voir «Propriétés / Effets»), une pancréatite aiguë confirmée a été signalée chez 0,3% des patients traités par la linagliptine et 0,1% des patients traités par le placebo.
• +Dans le cadre de la grande étude d'innocuité CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pancréatite aiguë confirmée a été signalée chez 0,3% des patients traités par la linagliptine et 0,1% des patients traités par le placebo.
• +Le signalement des effets secondaires soupçonnés une fois le médicament autorisé est très important. Il permet une surveillance continue du rapport risque-bienfaits du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet secondaire nouveau ou grave soupçonné via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur le site www.swissmedic.ch.
• +
• -Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'efficacité et la sécurité de l'addition de linagliptine 5 mg à l'insuline basale seule ou à l'insuline basale en association avec la metformine ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La dose d'insuline ne devait pas être modifiée dans cette étude. L'abaissement de l'HbA1c (par rapport au placebo) pour la linagliptine en association avec l'insuline basale au bout de 24 semaines (LOCF) a été de -0,65% (IC à 95% -0,74; -0,55; p <0,0001) pour une valeur initiale d'HbA1c de 8,3% en moyenne. La modification moyenne de la valeur d'HbA1c par rapport à la période antérieure au traitement a été en général supérieure chez les patients qui présentaient des valeurs d'HbA1c initiales élevées. Sous linagliptine, des améliorations significatives du glucose plasmatique à jeun ont été également constatées, à savoir -0,62 mmol/l (IC à 95% -0,9; -0,35; p <0,0001) par rapport au placebo, et une plus grande part des patients a atteint une valeur cible d'HbA1c de <7,0% par rapport au placebo. A l'issue de 24 semaines de traitement, la dose d'insuline quotidienne moyenne était de 42 unités chez les patients traités à la linagliptine, et de 40 unités chez les patients qui recevaient le placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques ont été neutres. L'incidence de l'hypoglycémie a été semblable dans les deux groupes de traitement (linagliptine: 22,2%; placebo: 21,2%).
• +L'efficacité et la sécurité de l'addition de linagliptine 5 mg à l'insuline basale seule ou à l'insuline basale en association avec la metformine ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La dose d'insuline ne devait pas être modifiée dans cette étude. L'abaissement de l'HbA1c (par rapport au placebo) pour la linagliptine en association avec l'insuline basale au bout de 24 semaines (LOCF) a été de -0,65% (IC à 95% -0,74; -0,55; p <0,0001) pour une valeur initiale d'HbA1c de 8,3% en moyenne. La modification moyenne de la valeur d'HbA1c par rapport à la période antérieure au traitement a été en général supérieure chez les patients qui présentaient des valeurs d'HbA1c initiales élevées. Sous linagliptine, des améliorations significatives du glucose plasmatique à jeun ont été également constatées, à savoir -0,62 mmol/l (IC à 95% -0,9; -0,35; p <0,0001) par rapport au placebo, et une plus grande part des patients a atteint une valeur cible d'HbA1c de <7,0% par rapport au placebo. À l'issue de 24 semaines de traitement, la dose d'insuline quotidienne moyenne était de 42 unités chez les patients traités à la linagliptine, et de 40 unités chez les patients qui recevaient le placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques ont été neutres. L'incidence de l'hypoglycémie a été semblable dans les deux groupes de traitement (linagliptine: 22,2%; placebo: 21,2%).
• -Une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment contrôlés par l'association de la metformine et d'une sulfonylurée. A partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,14%, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,62% par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,7 mmol/l par rapport au placebo). En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.
• +Une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment contrôlés par l'association de la metformine et d'une sulfonylurée. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,14%, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,62% par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,7 mmol/l par rapport au placebo). En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.
• -Deux études randomisées ont été menées auprès d'un total d'environ 13 000 personnes diabétiques de type 2 afin de démontrer la non-infériorité de la linagliptine en termes de risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Le critère d'évaluation primaire des deux études était le critère combiné de «MACE en trois points», c'est-à-dire le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non létal ou l'accident vasculaire cérébral non létal. Dans les deux études, aucune hausse du risque de survenue d'événements cardiovasculaires graves n'a été constatée après une durée d'observation médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans pour la linagliptine.
• +Deux études randomisées ont été menées auprès d'un total d'environ 13'000 personnes diabétiques de type 2 afin de démontrer la non-infériorité de la linagliptine en termes de risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Le critère d'évaluation primaire des deux études était le critère combiné de «MACE en trois points», c'est-à-dire le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non létal ou l'accident vasculaire cérébral non létal. Dans les deux études, aucune hausse du risque de survenue d'événements cardiovasculaires graves n'a été constatée après une durée d'observation médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans pour la linagliptine.
• -Elimination
• +Élimination
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Population gériatrique
• +Patients âgés
• -Population pédiatrique
• -Des études pour caractériser la pharmacocinétique de la linagliptine dans la population pédiatrique n'ont pas été réalisées.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude de caractérisation de la pharmacocinétique de la linagliptine n'a été réalisée chez les enfants et adolescents.
• -Effet carcinogène
• +Carcinogénicité
• -Génotoxicité
• -La linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test de Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.
• -Toxicité pour la reproduction
• -Dans des études de fécondité portant sur des rats recevant par sonde orale des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traitées pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6è jour de gestation. Aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des AUC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
• +Mutagénicité
• +La linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test d'Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études de fécondité portant sur des rats recevant par sonde orale des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traitées pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6e jour de gestation. Aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des AUC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• -Avril 2020
• +Septembre 2020.