• -Principe actifs
• -Linagliptine.
• +Principe actif
• +linagliptine.
• -Excip. pro compr. obduct.
• +·Noyau du comprimé: mannitol, amidon prégélatinisé, amidon de maïs, copovidone, stéarate de magnésium
• +·Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, oxyde de fer rouge (E172)
• -Au cours d'études cliniques menées avec la linagliptine, on a occasionnellement constaté une hausse de l'amylase et/ou de la lipase à >3xLSN (voir «Effets indésirables»).
• +Au cours d'études cliniques menées avec la linagliptine, on a occasionnellement constaté une hausse de l'amylase et/ou de la lipase à > 3xLSN (voir «Effets indésirables»).
• -Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pemphigoïde bulleuse a été signalée chez 0,2% des patients sous linagliptine et chez aucun des patients sous placebo.
• +Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pemphigoïde bulleuse a été signalée chez 0,2 % des patients sous linagliptine et chez aucun des patients sous placebo.
• -Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1% à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
• -Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6% et de 43,8% de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une diminution d'environ 30% de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
• +Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
• +Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
• -Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14% à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminés par le CYP2C9.
• +Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14 % à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminés par le CYP2C9.
• -Warfarine: des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• -Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34% et la Cmax plasmatique de 10%.
• +Warfarine : des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• +Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.
• -Pour les patients ayant reçu de la linagliptine 5 mg en monothérapie dans le cadre d'études cliniques ou suite à la commercialisation ou à titre de traitement d'appoint, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000) ou fréquence indéterminée (sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché, une fréquence précise ne pouvant être évaluée).
• +Pour les patients ayant reçu de la linagliptine 5 mg en monothérapie dans le cadre d'études cliniques ou suite à la commercialisation ou à titre de traitement d'appoint, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché, une fréquence précise ne pouvant être évaluée).
• -Occasionnels: nasopharyngite.
• +Occasionnels: nasopharyngite
• -Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
• -Rares: urticaire, angio-œdème.
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité
• +Rares: urticaire, angio-œdème
• -Fréquents: prise de poids (en cas d'administration concomitante de pioglitazone).
• -Indéterminés: hypertriglycéridémie (en cas d'administration concomitante d'une sulfonylurée), hyperlipidémie (en cas d'administration concomitante de pioglitazone).
• +Fréquents: prise de poids (en cas d'administration concomitante de pioglitazone)
• +Indéterminés hypertriglycéridémie (en cas d'administration concomitante d'une sulfonylurée), hyperlipidémie (en cas d'administration concomitante de pioglitazone)
• -Occasionnels: toux.
• +Occasionnels: toux
• -Fréquents: hausse de la lipase (>3x LSN).
• -Occasionnels: constipation (en cas d'administration concomitante d'insuline basale), hausse de l'amylase (>3x LSN).
• -Rares: ulcères buccaux, pancréatite.
• +Fréquents: hausse de la lipase (>3x LSN)
• +Occasionnels: constipation (en cas d'administration concomitante d'insuline basale), hausse de l'amylase (>3x LSN)
• +Rares: ulcères buccaux, pancréatite
• -Occasionnels: éruption cutanée.
• -Rares: pemphigoïde bulleuse.
• +Occasionnels: éruption cutanée
• +Rares: pemphigoïde bulleuse
• -Indéterminées: rhabdomyolyse.
• -Une étude randomisée menée chez près de 7000 patients (CARMELINA; voir «Propriétés/Effets») a permis d'examiner l'innocuité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport à un placebo (dans chaque cas en plus du traitement standard) chez des personnes diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire accru. Au début de l'étude, 57% des patients ont été traités par de l'insuline, 54% par de la metformine et 32% par des sulfonylurées. Les données d'innocuité de cette étude ont confirmé de manière générale le profil d'innocuité de la linagliptine jusqu'alors connu. L'incidence totale d'événements indésirables ainsi que l'incidence d'incidents graves étaient comparables chez les patients ayant reçu de la linagliptine à celles des patients du groupe traité par un placebo.
• +Indéterminées: rhabdomyolyse
• +Une étude randomisée menée chez près de 7000 patients (CARMELINA ; voir «Propriétés/Effets») a permis d'examiner l'innocuité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport à un placebo (dans chaque cas en plus du traitement standard) chez des personnes diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire accru. Au début de l'étude, 57 % des patients ont été traités par de l'insuline, 54 % par de la metformine et 32 % par des sulfonylurées. Les données d'innocuité de cette étude ont confirmé de manière générale le profil d'innocuité de la linagliptine jusqu'alors connu. L'incidence totale d'événements indésirables ainsi que l'incidence d'incidents graves étaient comparables chez les patients ayant reçu de la linagliptine à celles des patients du groupe traité par un placebo.
• -Dans les études contre placebo, 7,6% des patients traités par la linagliptine ont rapporté une hypoglycémie, contre 4,1% des patients recevant le placebo. L'incidence de l'hypoglycémie a été comparable à celle sous placebo lorsque la linagliptine a été administrée en monothérapie ou en association double avec la metformine ou la pioglitazone.
• -Lorsque la linagliptine a été administrée en association avec la metformine et une sulfonylurée, l'hypoglycémie était l'effet indésirable le plus fréquemment signalé ayant été observé avec cette combinaison triple. En association avec la metformine et une sulfonylurée, 22,9% des patients sous linagliptine ont rapporté des hypoglycémies, contre 14,8% des patients recevant le placebo.
• -Au cours de l'étude avec la linagliptine administrée en association à une dose d'insuline stable pendant une période de 52 semaines (n=1'261), aucune différence significative entre les groupes traités avec la linagliptine (31,4%) et un placebo (32,9%) n'a été constatée concernant les hypoglycémies rapportées par le médecin investigateur (définies comme l'ensemble des événements symptomatiques ou asymptomatiques survenant pour un autocontrôle glycémique ≤3,9 mmol/l). Pendant la même période, des événements hypoglycémiques sévères (définis comme étant les événements ayant exigé l'aide d'une autre personne pour l'apport actif d'hydrates de carbone ou de glucagon ou pour d'autres mesures de réanimation) ont été rapportés pour 1,7% des patients traités avec la linagliptine et 1,1% des patients traités avec un placebo. Des événements considérés comme menaçant la vie ou des événements ayant exigé une hospitalisation sont survenus pour 0,5% des patients sous linagliptine et 0,2% des patients sous placebo.
• -Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.
• +Dans les études contre placebo, 7,6 % des patients traités par la linagliptine ont rapporté une hypoglycémie, contre 4,1 % des patients recevant le placebo. L'incidence de l'hypoglycémie a été comparable à celle sous placebo lorsque la linagliptine a été administrée en monothérapie ou en association double avec la metformine ou la pioglitazone.
• +Lorsque la linagliptine a été administrée en association avec la metformine et une sulfonylurée, l'hypoglycémie était l'effet indésirable le plus fréquemment signalé ayant été observé avec cette combinaison triple. En association avec la metformine et une sulfonylurée, 22,9 % des patients sous linagliptine ont rapporté des hypoglycémies, contre 14,8 % des patients recevant le placebo.
• +Au cours de l'étude avec la linagliptine administrée en association à une dose d'insuline stable pendant une période de 52 semaines (n=1'261), aucune différence significative entre les groupes traités avec la linagliptine (31,4 %) et un placebo (32,9 %) n'a été constatée concernant les hypoglycémies rapportées par le médecin investigateur (définies comme l'ensemble des événements symptomatiques ou asymptomatiques survenant pour un autocontrôle glycémique ≤3,9 mmol/l). Pendant la même période, des événements hypoglycémiques sévères (définis comme étant les événements ayant exigé l'aide d'une autre personne pour l'apport actif d'hydrates de carbone ou de glucagon ou pour d'autres mesures de réanimation) ont été rapportés pour 1,7 % des patients traités avec la linagliptine et 1,1 % des patients traités avec un placebo. Des événements considérés comme menaçant la vie ou des événements ayant exigé une hospitalisation sont survenus pour 0,5 % des patients sous linagliptine et 0,2 % des patients sous placebo.
• +Dans le cadre de l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0 % des patients traités par la linagliptine et chez 3,1 % des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0 % sous traitement par la linagliptine et de 1,7 % sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4 % sous traitement par la linagliptine et de 4,9 % sous traitement par le placebo.
• -Dans le cadre du programme d'étude clinique, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 années-patients d'exposition contre 3,7 cas pour 10 000 années-patients d'exposition avec les préparations de comparaison (le placebo et la substance de référence, la sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été rapportés après l'administration de la dernière dose de linagliptine.
• -Dans le cadre de la grande étude d'innocuité CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pancréatite aiguë confirmée a été signalée chez 0,3% des patients traités par la linagliptine et 0,1% des patients traités par le placebo.
• +Dans le cadre du programme d'étude clinique, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 années-patients d'exposition contre 3,7 cas pour 10 000 années-patients d'exposition avec les préparations de comparaison (le placebo et la substance de référence, la sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été rapportés après l'administration de la dernière dose de linagliptine.
• +Dans le cadre de la grande étude d'innocuité CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pancréatite aiguë confirmée a été signalée chez 0,3 % des patients traités par la linagliptine et 0,1 % des patients traités par le placebo.
• -Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)
• +Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).
• -La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et à un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10'000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.
• +La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et à un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.
• -L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. Le traitement par la linagliptine à 5 mg une fois par jour a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,69% par rapport au placebo) chez les patients présentant une HbA1c initiale d'environ 8%. La linagliptine a également induit des améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,3 mmol/l par rapport au placebo) et de la glycémie post-prandiale à 2 heures.
• +L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. Le traitement par la linagliptine à 5 mg une fois par jour a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,69 % par rapport au placebo) chez les patients présentant une HbA1c initiale d'environ 8 %. La linagliptine a également induit des améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -1,3 mmol/l par rapport au placebo) et de la glycémie post-prandiale à 2 heures.
• -Au cours d'une étude de 18 semaines contrôlée par placebo et suivie d'une phase d'extension de 34 semaines destinée au contrôle de la sécurité du médicament (avec des patients traités par placebo et passés au glimépiride), l'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées chez des patients ne pouvant pas être traités par la metformine, que ce soit en raison d'une intolérance ou de l'existence d'une contre-indication. Le traitement par la linagliptine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,60% par rapport au placebo) chez les patients présentant un taux moyen d'HbA1c initial de 8,09%. Le changement moyen de la valeur d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales est resté constant sous linagliptine de la semaine 18 jusqu'à la semaine 52.
• +Au cours d'une étude de 18 semaines contrôlée par placebo et suivie d'une phase d'extension de 34 semaines destinée au contrôle de la sécurité du médicament (avec des patients traités par placebo et passés au glimépiride), l'efficacité et la sécurité de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées chez des patients ne pouvant pas être traités par la metformine, que ce soit en raison d'une intolérance ou de l'existence d'une contre-indication. Le traitement par la linagliptine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,60 % par rapport au placebo) chez les patients présentant un taux moyen d'HbA1c initial de 8,09 %. Le changement moyen de la valeur d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales est resté constant sous linagliptine de la semaine 18 jusqu'à la semaine 52.
• -L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. A partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8%, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,64% par rapport au placebo).
• +L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8 %, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,64 % par rapport au placebo).
• -L'efficacité et la sécurité de l'addition de linagliptine 5 mg à l'insuline basale seule ou à l'insuline basale en association avec la metformine ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La dose d'insuline ne devait pas être modifiée dans cette étude. L'abaissement de l'HbA1c (par rapport au placebo) pour la linagliptine en association avec l'insuline basale au bout de 24 semaines (LOCF) a été de -0,65% (IC à 95% -0,74; -0,55; p <0,0001) pour une valeur initiale d'HbA1c de 8,3% en moyenne. La modification moyenne de la valeur d'HbA1c par rapport à la période antérieure au traitement a été en général supérieure chez les patients qui présentaient des valeurs d'HbA1c initiales élevées. Sous linagliptine, des améliorations significatives du glucose plasmatique à jeun ont été également constatées, à savoir -0,62 mmol/l (IC à 95% -0,9; -0,35; p <0,0001) par rapport au placebo, et une plus grande part des patients a atteint une valeur cible d'HbA1c de <7,0% par rapport au placebo. À l'issue de 24 semaines de traitement, la dose d'insuline quotidienne moyenne était de 42 unités chez les patients traités à la linagliptine, et de 40 unités chez les patients qui recevaient le placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques ont été neutres. L'incidence de l'hypoglycémie a été semblable dans les deux groupes de traitement (linagliptine: 22,2%; placebo: 21,2%).
• +L'efficacité et la sécurité de l'addition de linagliptine 5 mg à l'insuline basale seule ou à l'insuline basale en association avec la metformine ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La dose d'insuline ne devait pas être modifiée dans cette étude. L'abaissement de l'HbA1c (par rapport au placebo) pour la linagliptine en association avec l'insuline basale au bout de 24 semaines (LOCF) a été de -0,65 % (IC à 95 % -0,74 ; -0,55 ; p < 0,0001) pour une valeur initiale d'HbA1c de 8,3 % en moyenne. La modification moyenne de la valeur d'HbA1c par rapport à la période antérieure au traitement a été en général supérieure chez les patients qui présentaient des valeurs d'HbA1c initiales élevées. Sous linagliptine, des améliorations significatives du glucose plasmatique à jeun ont été également constatées, à savoir -0,62 mmol/l (IC à 95 % -0,9 ; -0,35 ; p < 0,0001) par rapport au placebo, et une plus grande part des patients a atteint une valeur cible d'HbA1c de < 7,0 % par rapport au placebo. À l'issue de 24 semaines de traitement, la dose d'insuline quotidienne moyenne était de 42 unités chez les patients traités à la linagliptine, et de 40 unités chez les patients qui recevaient le placebo. En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques ont été neutres. L'incidence de l'hypoglycémie a été semblable dans les deux groupes de traitement (linagliptine: 22,2 %; placebo: 21,2 %).
• -Une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment contrôlés par l'association de la metformine et d'une sulfonylurée. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,14%, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,62% par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,7 mmol/l par rapport au placebo). En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.
• +Une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment contrôlés par l'association de la metformine et d'une sulfonylurée. À partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,14 %, la linagliptine a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1c (-0,62 % par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,7 mmol/l par rapport au placebo). En ce qui concerne le poids, aucune différence significative entre les groupes n'a été notée.
• -Chez les patients dont le métabolisme du glucose n'était pas suffisamment contrôlé avec la metformine et l'empagliflozine (10 mg [n = 247] ou 25 mg [n = 217]), un traitement de 24 semaines par linagliptine 5 mg comme traitement d'appoint en comparaison avec le traitement d'appoint par placebo a entraîné une diminution significativement plus forte de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (différences de traitement -0,32% [IC à 95%: -0,52, -0,13] resp. -0,47% [IC à 95%: -0,66; -0,28]). Parmi les patients présentant une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0%, une proportion significativement plus élevée de patients ayant reçu un traitement supplémentaire à la linagliptine ont atteint une valeur cible d'HbA1c <7% par rapport au placebo.
• +Chez les patients dont le métabolisme du glucose n'était pas suffisamment contrôlé avec la metformine et l'empagliflozine (10 mg [n = 247] ou 25 mg [n = 217]), un traitement de 24 semaines par linagliptine 5 mg comme traitement d'appoint en comparaison avec le traitement d'appoint par placebo a entraîné une diminution significativement plus forte de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (différences de traitement -0,32 % [IC à 95 %: -0,52, -0,13] resp. -0,47 % [IC à 95 %: -0,66 ; -0,28]). Parmi les patients présentant une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0 %, une proportion significativement plus élevée de patients ayant reçu un traitement supplémentaire à la linagliptine ont atteint une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo.
• -Dans une étude clinique contrôlée contre placebo de 24 semaines portant sur la linagliptine 5 mg en traitement associé à la pioglitazone (30 mg), ce traitement a induit une amélioration significative du taux d'HbA1c par rapport à la pioglitazone plus placebo (-0,51%), en partant d'une valeur moyenne initiale d'HbA1c de 8,6%. Le traitement combiné linagliptine plus pioglitazone a également induit une amélioration de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,8 mmol/l par rapport au placebo). La prise de poids a été significativement plus importante sous traitement associé linagliptine plus pioglitazone que sous pioglitazone et placebo (2,4 kg contre 1,2 kg).
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo de 24 semaines portant sur la linagliptine 5 mg en traitement associé à la pioglitazone (30 mg), ce traitement a induit une amélioration significative du taux d'HbA1c par rapport à la pioglitazone plus placebo (-0,51 %), en partant d'une valeur moyenne initiale d'HbA1c de 8,6 %. Le traitement combiné linagliptine plus pioglitazone a également induit une amélioration de la glycémie à jeun (GAJ) (différence de -0,8 mmol/l par rapport au placebo). La prise de poids a été significativement plus importante sous traitement associé linagliptine plus pioglitazone que sous pioglitazone et placebo (2,4 kg contre 1,2 kg).
• -Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'association de la linagliptine 5 mg ou du glimépiride (posologie moyenne de 3 mg) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant avec une monothérapie par metformine, les réductions moyennes d'HbA1c étaient de -0,16% avec la linagliptine (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69%) et de -0,36% avec le glimépiride (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69%) avec une différence de traitement moyenne de 0,20% (97,5% IC: 0,09; 0,299). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe de la linagliptine (7,5%) a été significativement inférieure à celle observée dans le groupe du glimépiride (36,1%). Les patients traités par la linagliptine ont montré une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport aux valeurs initiales, contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glimépiride (-1,39 versus +1,29 kg).
• +Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'association de la linagliptine 5 mg ou du glimépiride (posologie moyenne de 3 mg) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant avec une monothérapie par metformine, les réductions moyennes d'HbA1c étaient de -0,16 % avec la linagliptine (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) et de -0,36 % avec le glimépiride (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) avec une différence de traitement moyenne de 0,20 % (97,5 % IC: 0,09 ; 0,299). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe de la linagliptine (7,5 %) a été significativement inférieure à celle observée dans le groupe du glimépiride (36,1 %). Les patients traités par la linagliptine ont montré une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport aux valeurs initiales, contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glimépiride (-1,39 versus +1,29 kg).
• -L'efficacité et la sécurité de la linagliptine ont été également examinées au cours d'une étude en double aveugle de 12 semaines versus placebo, y compris chez des patients présentant un diabète sucré de type 2 avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min selon la formule MDRD); pendant la durée de l'étude, le traitement antidiabétique de fond ne devait pas être modifié. Il comprenait différents antidiabétiques, y compris l'insuline, des sulfonylurées, des glinides et la pioglitazone. Pendant la phase de suivi consécutive de 40 semaines, l'adaptation des doses des traitements antidiabétiques de fond était autorisée. La valeur initiale d'HbA1c moyenne était de 8,2%.
• -La linagliptine a entraîné une amélioration significative des valeurs d'HbA1c (changement de -0,59% par rapport au placebo). Par rapport au placebo, une augmentation du nombre de patients ayant atteint la plage cible d'HbA1c (<7,0%) a pu être enregistrée sous linagliptine. Au bout de 52 semaines, la différence des valeurs d'HbA1c par rapport au placebo était de -0,72%.
• -En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Chez les patients sous linagliptine, l'incidence des épisodes hypoglycémiques était plus élevée que chez les patients sous placebo (63,2% contre 49,2%). Aucune différence n'a été notée entre les groupes concernant les événements hypoglycémiques sévères.
• +L'efficacité et la sécurité de la linagliptine ont été également examinées au cours d'une étude en double aveugle de 12 semaines versus placebo, y compris chez des patients présentant un diabète sucré de type 2 avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min selon la formule MDRD) ; pendant la durée de l'étude, le traitement antidiabétique de fond ne devait pas être modifié. Il comprenait différents antidiabétiques, y compris l'insuline, des sulfonylurées, des glinides et la pioglitazone. Pendant la phase de suivi consécutive de 40 semaines, l'adaptation des doses des traitements antidiabétiques de fond était autorisée. La valeur initiale d'HbA1c moyenne était de 8,2 %.
• +La linagliptine a entraîné une amélioration significative des valeurs d'HbA1c (changement de -0,59 % par rapport au placebo). Par rapport au placebo, une augmentation du nombre de patients ayant atteint la plage cible d'HbA1c (< 7,0 %) a pu être enregistrée sous linagliptine. Au bout de 52 semaines, la différence des valeurs d'HbA1c par rapport au placebo était de -0,72 %.
• +En ce qui concerne le poids, aucune différence significative n'a été notée entre les groupes. Chez les patients sous linagliptine, l'incidence des épisodes hypoglycémiques était plus élevée que chez les patients sous placebo (63,2 % contre 49,2 %). Aucune différence n'a été notée entre les groupes concernant les événements hypoglycémiques sévères.
• -L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) présentant un diabète de type 2 ont été examinées par rapport au placebo au cours d'une étude en double aveugle de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur d'HbA1c, à savoir -0,64% (IC à 95% -0,81, -0,48, p<0,0001) par rapport au placebo, rapportée à une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,8%.
• -Au total, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9%) dans le groupe sous placebo et chez 123 patients (75,9%) dans le groupe sous linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été légers à moyens. Les effets secondaires survenus avec une fréquence plus élevée que sous placebo ont été l'hypoglycémie (placebo: 16,5%; linagliptine: 22,8%), suivie de la nasopharyngite (placebo: 8,9%; linagliptine: 10,5%). Rien n'a suscité de préoccupations de sécurité particulières pour les patients âgés.
• -Etudes d'innocuité cliniques
• +L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) présentant un diabète de type 2 ont été examinées par rapport au placebo au cours d'une étude en double aveugle de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur d'HbA1c, à savoir -0,64 % (IC à 95 % -0,81, -0,48, p<0,0001) par rapport au placebo, rapportée à une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,8 %.
• +Au total, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9 %) dans le groupe sous placebo et chez 123 patients (75,9 %) dans le groupe sous linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été légers à moyens. Les effets secondaires survenus avec une fréquence plus élevée que sous placebo ont été l'hypoglycémie (placebo: 16,5 % ; linagliptine: 22,8 %), suivie de la nasopharyngite (placebo: 8,9 % ; linagliptine: 10,5 %). Rien n'a suscité de préoccupations de sécurité particulières pour les patients âgés.
• +Études d'innocuité cliniques
• -Deux études randomisées ont été menées auprès d'un total d'environ 13'000 personnes diabétiques de type 2 afin de démontrer la non-infériorité de la linagliptine en termes de risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Le critère d'évaluation primaire des deux études était le critère combiné de «MACE en trois points», c'est-à-dire le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non létal ou l'accident vasculaire cérébral non létal. Dans les deux études, aucune hausse du risque de survenue d'événements cardiovasculaires graves n'a été constatée après une durée d'observation médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans pour la linagliptine.
• +Deux études randomisées ont été menées auprès d'un total d'environ 13 000 personnes diabétiques de type 2 afin de démontrer la non-infériorité de la linagliptine en termes de risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Le critère d'évaluation primaire des deux études était le critère combiné de « MACE en trois points », c'est-à-dire le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non létal ou l'accident vasculaire cérébral non létal. Dans les deux études, aucune hausse du risque de survenue d'événements cardiovasculaires graves n'a été constatée après une durée d'observation médiane de 2,2 ans ou 6,25 ans pour la linagliptine.
• -Dans le cadre de l'étude CARMELINA citée ci-dessus (menée auprès d'environ 7000 participants), l'innocuité rénale de la linogliptine a aussi été analysée à titre de critère d'évaluation secondaire par rapport au placebo. Cette étude a inclus des patients présentant une affection rénale préexistante ou une maladie macrovasculaire. 62% des patients présentaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était compris entre ≥45 et <60 ml/min/1,73 m² chez environ 19% des patients, entre ≥30 et <45 ml/min/1,73 m² chez 28% des patients, et <30 ml/min/1,73 m² chez 15% des patients.
• -Aucun risque accru de survenue d'événements rénaux réunis dans le critère d'évaluation combiné qu'étaient l'insuffisance rénale de stade terminal, la baisse soutenue du DFGe de ≥40% ou le décès suite à une défaillance rénale n'a été observé au cours d'une durée d'observation médiane de 2,2 ans sous linagliptine par rapport au placebo. Lors des analyses sur l'évolution de l'albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95%: 0,78, 0,95).
• +Dans le cadre de l'étude CARMELINA citée ci-dessus (menée auprès d'environ 7000 participants), l'innocuité rénale de la linogliptine a aussi été analysée à titre de critère d'évaluation secondaire par rapport au placebo. Cette étude a inclus des patients présentant une affection rénale préexistante ou une maladie macrovasculaire. 62 % des patients présentaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était compris entre ≥45 et < 60 ml/min/1,73 m² chez environ 19 % des patients, entre ≥30 et < 45 ml/min/1,73 m² chez 28 % des patients, et < 30 ml/min/1,73 m² chez 15 % des patients.
• +Aucun risque accru de survenue d'événements rénaux réunis dans le critère d'évaluation combiné qu'étaient l'insuffisance rénale de stade terminal, la baisse soutenue du DFGe de ≥40 % ou le décès suite à une défaillance rénale n'a été observé au cours d'une durée d'observation médiane de 2,2 ans sous linagliptine par rapport au placebo. Lors des analyses sur l'évolution de l'albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95 %: 0,78, 0,95).
• -Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et inter-individuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
• +Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33 % après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et inter-individuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6 % et 28,5 %). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
• -La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses avec la linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et a diminué la Cmax de 15%, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée.
• -Aucun effet cliniquement pertinent sur la Cmax et le tmax n'est attendu; par conséquent, la linagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
• +La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses avec la linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et a diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée.
• +Aucun effet cliniquement pertinent sur la Cmax et le tmax n'est attendu ; par conséquent, la linagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
• -Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1'110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99% pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80% de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 30 à 20%.
• +Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1 110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99 % pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 30 à 20 %.
• -Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
• +Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3 % de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
• -Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
• -Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) et sévère (<30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
• +Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) et sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
• -61893 (Swissmedic)
• +61 893 (Swissmedic)
• -Septembre 2020.
• +Septembre 2021