• -Trajenta est indiqué, en plus d’un régime alimentaire et de la pratique d’une activité physique, pour le traitement de patients adultes présentant un diabète de type 2 (DMT2) insuffisamment contrôlé
• +Trajenta est indiqué, en plus d'un régime alimentaire et de la pratique d'une activité physique, pour le traitement de patients adultes présentant un diabète de type 2 (DMT2) insuffisamment contrôlé
• -·en association avec d’autres médicaments hypoglycémiants (voir rubrique «Propriétés/Effets», section «Efficacité cliniques» pour les associations étudiées dans des études cliniques et leurs résultats)
• +·en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir rubrique «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique» pour les associations étudiées dans des études cliniques et leurs résultats)
• -Après l'introduction sur le marché, des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Trajenta doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.
• -Insuffisance cardiaque
• -Dans des études cliniques avec des critères d'évaluation cardiovasculaires avec deux autres inhibiteurs de la DPP-4, une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités comparé au groupe placebo. La prudence est recommandée lorsque Trajenta est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et, le cas échéant, signaler immédiatement de tels symptômes.
• +Une pancréatite aiguë a été observée chez des patients sous linagliptine. Les patients doivent être informés des symptômes de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Trajenta doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.
• -Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés après commercialisation. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d'érosions durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Trajenta doit être arrêté.
• +Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d'érosions durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Trajenta doit être arrêté.
• -Trajenta 5 mg une fois par jour en monothérapie a été examiné au cours de trois études contrôlées par placebo avec traitement de courte durée (jusqu'à 4 semaines) ainsi qu'au cours de quatre autres études contrôlées par placebo avec traitement d'une durée de ≥12 semaines. L'utilisation de Trajenta en association avec d'autres agents hypoglycémiants a été examinée au cours de 12 études contrôlées par placebo, dont cinq en association avec la metformine (traitement d'une durée de 12, 24 et 54 semaines), une en association avec une sulfonylurée (traitement d'une durée de 18 semaines), une en association avec la metformine et une sulfonylurée (traitement d'une durée de 24 semaines), une en association avec une pioglitazone (traitement d'une durée de 24 semaines) et trois en association avec de l'insuline (traitement d'une durée de 24 et 52 semaines) et une avec de la metformine et de l'empagliflozine.
• -Pour les patients qui ont reçu Trajenta 5 mg en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés:
• +Trajenta 5 mg une fois par jour en monothérapie a été examiné au cours de trois études contrôlées par placebo avec traitement de courte durée (jusqu'à 4 semaines) ainsi qu'au cours de quatre autres études contrôlées par placebo avec traitement d'une durée de ≥12 semaines. L'utilisation de Trajenta en association avec d'autres agents hypoglycémiants a été examinée au cours de 12 études contrôlées par placebo, dont cinq en association avec la metformine (traitement d'une durée de 12, 24 et 54 semaines), une en association avec une sulfonylurée (traitement d'une durée de 18 semaines), une en association avec la metformine et une sulfonylurée (traitement d'une durée de 24 semaines), une en association avec une pioglitazone (traitement d'une durée de 24 semaines), trois en association avec de l'insuline (traitement d'une durée de 24 et 52 semaines) et une avec de la metformine et de l'empagliflozine.
• +Pour les patients qui ont reçu Trajenta 5 mg en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1000) ou «très rare» (<1/10'000).
• -Occasionnellement: nasopharyngite.
• +Occasionnel: nasopharyngite.
• -Occasionnellement: hypersensibilité.
• +Occasionnel: hypersensibilité.
• -Occasionnellement: toux.
• +Occasionnel: toux.
• -Fréquence inconnue: pancréatite*.
• +Occasionnel: pancréatite1.
• -Fréquent: Augmentation de la lipase1.
• +Fréquent: Augmentation de la lipase2.
• -1 sur la base d'observations de valeurs de lipase élevées (>3× ULN) tirées d'études cliniques.
• +1 Fréquence basée sur l'étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine (CARMELINA), voir ci-dessous.
• +2 sur la base d'observations de valeurs de lipase élevées (>3× ULN) tirées d'études cliniques.
• -Après l'introduction de la linagliptine sur le marché et l'analyse des rapports spontanés, l'angio-œdème*, l'urticaire*, les ulcères buccaux*, les éruptions cutanées* et la pemphigoïde bulleuse* ont été identifiés comme effets secondaires supplémentaires.
• +Après l'introduction de la linagliptine sur le marché et l'analyse des rapports spontanés, l'angio-œdème*, l'urticaire*, les ulcères buccaux*, les éruptions cutanées* et la pemphigoïde bulleuse** ont été identifiés comme effets secondaires supplémentaires.
• +**Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par linagliptine et chez aucun des patients traités par placebo (étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine), voir ci-dessous.
• +Étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine (CARMELINA)
• +L'étude CARMELINA a évalué la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire accru, mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée (voir également la rubrique «Propriétés/Effets»). Dans l'étude, 3494 patients ont été traités par la linagliptine (5 mg) et 3485 patients par le placebo. Les deux traitements étaient associés à un traitement de référence visant à atteindre les standards régionaux en termes de HbAc1 et de facteurs de risque cardiovasculaires. Au début de l'étude, 57% des patients ont été traités par de l'insuline, 54% par la metformine et 32% par des sulfonylurées. L'incidence globale des événements indésirables et des événements indésirables sévères chez les patients recevant de la linagliptine était comparable à l'incidence globale chez les patients recevant le placebo. Les données de sécurité résultant de cette étude étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi.
• +Dans la population traitée par la linagliptine, des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.
• +Durant la période d'observation globale de l'étude, une pancréatite aiguë avérée a été rapportée chez 0,3% des patients traités par la linagliptine et chez 0,1% des patients traités par le placebo.
• +Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par la linagliptine et chez aucun des patients traités par le placebo.
• +
• -Risque cardiovasculaire
• -Dans une méta-analyse prospective des données de 19 études cliniques de phase III(d'une durée comprise entre 18 semaines et 24 mois) portant sur 9'459 patients atteints de diabète de type 2, le traitement par la linagliptine n'a pas été associé à une augmentation du risque cardio-vasculaire. Le critère d'évaluation principal, un critère composite regroupant la fréquence ou le délai avant la survenue d'un décès cardio-vasculaire, d'un infarctus du myocarde non mortel, d'un accident vasculaire cérébral non mortel ou d'une hospitalisation pour angor instable, a été atteint non significativement moins souvent sous linagliptine que sous le médicament témoin actif ou le placebo [risque relatif: 0,78 (intervalle de confiance à 95%: 0,55; 1,12)]. Au total, il y a eu 60 événements correspondant au critère primaire sous linagliptine et 62 sous le médicament de comparaison. Au cours des études contrôlées contre placebo, 43 évenements faisant partie du critère primaire ont été notés sous linagliptine (1,03%) contre 29 sous placebo (1,35%).
• +Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
• +L'étude randomisée CARMELINA a été menée chez 6979 patients souffrant d'un diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée. Les patients ont reçu la linagliptine 5 mg (n=3494) ou un placebo (n=3485) en plus d'un traitement de référence visant à atteindre les standards régionaux en termes de HbAc1, de facteurs de risque cardiovasculaire et de maladie rénale.
• +La population de l'étude a inclus 1211 patients (17,4%) âgés de 75 ans ou plus, et 4348 patients (62,3%) présentant une atteinte rénale. Le DFGe était compris entre ≥45 et <60 ml/min/1,73 m² chez environ 19% des patients, entre ≥30 et <45 ml/min/1,73 m² chez 28% des patients, et <30 ml/min/1,73 m² chez 15% des patients.
• +Le taux moyen d'HbA1C à l'inclusion était de 8,0%.
• +L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité au regard du critère d'évaluation cardio-vasculaire primaire combiné (3P-MACE: décès cardio-vasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal).
• +Le critère d'évaluation rénale secondaire combiné était défini en tant que décès suite à une défaillance rénale, insuffisance rénale de stade terminal et diminution soutenue du DFGe supérieure ou égale à 40%.
• +Après une période de suivi médiane de 2,2 ans, la linagliptine, associée au traitement de référence, n'a pas augmenté le risque d'événements indésirables cardio-vasculaires majeurs ou rénaux (tableau 1 et figure 1).
• +Concernant le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, qui constituait un critère d'évaluation supplémentaire, aucune augmentation n'a été observée (tableau 2).
• +Tableau 1: Evénements indésirables cardio-vasculaires majeurs (MACE) ou rénaux par groupe de traitement dans l'étude CARMELINA
• + Linagliptine 5 mg Placebo Hazard Ratio
• +Nombre de patients (%) Taux d'incidence pour 1000 PA* Nombre de patients (%) Taux d'incidence pour 1000 PA* (IC à 95%)
• +Nombre de patients 3494 3485
• +Critère d'évaluation primaire combiné (décès cardio-vasculaire, IM non fatal, AVC non fatal) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)**
• +Critère d'évaluation secondaire combiné (décès de cause rénale, insuffisance rénale de stade terminal, diminution soutenue du DFGe de 40%) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22)
• +
• +* PA: patient-années
• +** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l'IC à 95% pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
• +Figure 1: Durée écoulée jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation 3P-MACE dans l'étude CARMELINA
• +(image)
• +Tableau 2: Hospitalisation pour insuffisance cardiaque et mortalité par groupe de traitement dans l'étude CARMELINA
• + Linagliptine 5 mg Placebo Hazard Ratio
• + Nombre de patients (%) Taux d'incidence pour 1000 PA* Nombre de patients (%) Taux d'incidence pour 1000 PA* (IC à 95%)
• +Nombre de patients 3494 3485
• +Mortalité totale 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, 1,13)
• +Mortalité cardiovasculaire 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14)
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, 1,08)
• +
• +* PA: patient-années
• +Lors des analyses sur l'évolution de l'albuminurie, le hazard ratio estimé a été de 0,86 (IC à 95%: 0,78, 0,95) pour la linagliptine par rapport au placebo. Le critère d'évaluation microvasculaire combiné était défini par le décès suite à une défaillance rénale, une insuffisance rénale terminale permanente, une régression permanente du DFGe de ≥50%, une progression de l'albuminurie, l'utilisation de la photocoagulation rétinienne ou d'injections intravitréennes d'un traitement anti-VEGF pour rétinopathie diabétique, des hémorragies vitréennes ou une cécité due au diabète. Le hazard ratio estimé pour la période s'écoulant jusqu'à la première manifestation était de 0,86 (IC 95% KI 0,78, 0,95) pour le critère d'évaluation microvasculaire combiné pour la linagliptine par rapport au placebo et était principalement dû à la progression de l'albuminurie.
• -Janvier 2019.
• +Août 2019.