• -Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des principes actifs induisant ou inhibant le CYP3A4, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh), le taux résiduel de l'évérolimus dans le sang doit être mesuré.
• +Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des principes actifs inhibant le CYP3A4 ou la PgP, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh) ainsi qu’environ 2 semaines après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des substances induisant le CYP3A4 ou la PgP, le taux résiduel de l’évérolimus dans le sang doit être mesuré.
• -L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant du métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• +L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant du métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• -·Chez les patients atteints d'ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·Chez les patients atteints d'ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d'inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d'évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué deux semaines après l'instauration du traitement avec l'inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué deux semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants de CYP3A4.
• -Lors de l'arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Chez les patients atteints d’ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d’évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d’évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·Chez les patients atteints d’ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d’inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d’évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d’administration concomitante d’un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n’exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l’instauration du traitement avec l’inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·L’arrêt d’un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n’exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l’arrêt d’un des inducteurs puissants de CYP3A4. Lors de l’arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l’introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Les deux formes galéniques ne sont pas interchangeables. Seule l'une des deux formes galéniques peut être administrée, sans exception et en fonction de l'indication à traiter. En cas de passage d'une forme galénique à l'autre, la dose doit être ajustée au dosage en milligrammes le plus proche possible de la nouvelle forme. Le taux résiduel d'évérolimus doit être contrôlé environ deux semaines plus tard.
• +Les deux formes galéniques ne sont pas interchangeables. Seule l'une des deux formes galéniques peut être administrée, sans exception et en fonction de l'indication à traiter. En cas de passage d'une forme galénique à l'autre, la dose doit être ajustée au dosage en milligrammes le plus proche possible de la nouvelle forme. Le taux résiduel d'évérolimus doit être contrôlé environ une à deux semaines plus tard.
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandée. En cas d'évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à l'aide de la surface corporelle et arrondie au dosage disponible le plus proche.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandée. En cas d’évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à partir de la SC et arrondie au dosage disponible le plus proche.
• -Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.
• +Si une infection est diagnostiquée, il convient d’initier immédiatement un traitement approprié et d’envisager l’interruption du traitement par Votubia ou l’arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.
• -Durée médiane d'exposition,en mois (fourchette) 67.8 (4.7-83.2) 47.1 (1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 20.8 (0.5-37.9)
• -Exposition en années-patient 146 391 391 603
• -1Etude en ouvert à un bras, pas de bras comparatif, ni de bras de contrôle ² Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant les phases d'extension en aveugle et sans aveugle, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus ³ Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant les phases principale et d'extension, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus
• +Durée médiane d'exposition,en mois (fourchette) 67.8 (4.7-83.2) 47.1 (1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 30.4 (0.5-48.8)
• +Exposition en années-patient 146 391 391 833
• +1Etude en ouvert à un bras, pas de bras comparatif, ni de bras de contrôle ² Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant les phases d'extension en aveugle et sans aveugle, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus ³ Nombre total de patients qui ont reçu l’évérolimus pendant la phase principale, la phase d’extension et la phase suivant l’extension, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, rhinopharyngite, fièvre, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, céphalées, éruption cutanée, aménorrhée, acné, règles irrégulières, pneumonie, sinusite, infection des voies urinaires, pharyngite, perte d'appétit, fatigue et hypercholestérolémie.
• -Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, cellulite et hypophosphatémie.
• -L'incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l'évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d'extension), avec une exposition médiane de 27.4 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 21 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).
• -Les EI sont répertoriés selon les classes d'organes d'après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10 000 et <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, fièvre, rhinopharyngite, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, éruption cutanée, céphalées, aménorrhée, acné, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, règles irrégulières, pharyngite, perte d’appétit, fatigue, hypercholestérolémie et hypertension.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, hypophosphatémie, diarrhée et cellulite.
• +L’incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l’évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d’extension), avec une exposition médiane de 36.8 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 30 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).
• +Les EI sont répertoriés selon les classes d’organes d’après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
• -Très fréquents: rhinopharyngite (30%), infection des voies respiratoires supérieures (25%), pneumonie (14%), sinusite (13%), infection des voies urinaires (13%), pharyngite (11%).
• +Très fréquents: rhinopharyngite (31%), infection des voies respiratoires supérieures (28%), pneumonie (15%), infection des voies urinaires (13%), sinusite (13%), pharyngite (12%).
• -Très fréquents: perte d'appétit (11%), hypercholestérolémie (11%).
• +Très fréquents: perte d’appétit (12%), hypercholestérolémie (11%).
• -Très fréquents: céphalées (17%).
• +Très fréquents: céphalées (18%).
• -Fréquents: hypertension, lymphÅ“dème.
• +Très fréquents: hypertension (11%).
• +Fréquents: lymphÅ“dème.
• -Très fréquents: toux (21%).
• +Très fréquents: toux (23%).
• -Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération des lèvres; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (70%), diarrhée (28%), vomissements (22%).
• +Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération des lèvres; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
• -D'après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d'un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
• -Très fréquents: aménorrhéea (15%), règles irrégulièresa (14%).
• +D’après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d’un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
• +Très fréquents: aménorrhéea (17%), règles irrégulièresa (13%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (incluant très fréquents: éruption cutanée; fréquents: éruption érythémateuse; occasionnels: éruption généralisée, érythème, éruption maculopapuleuse, éruption maculeuse) (17%), acné (14%).
• +Très fréquents: éruption cutanée (incluant très fréquents: éruption cutanée; fréquents: érythème; occasionnels: éruption généralisée, éruption maculopapuleuse, éruption maculeuse) (18%), acné (15%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: fièvre (30%), fatigue (11%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: fièvre (32%), fatigue (12%).
• -Fréquents: augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la LH (hormone lutéinisante).
• +Fréquents: augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la LH (hormone lutéinisante).
• -a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
• -Effets indésirables d'un intérêt particulier
• -Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'une hépatite B, parfois d'issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d'une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des rapports d'études cliniques ont fait état d'une embolie pulmonaire.
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (y compris d'aménorrhée secondaire).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d'angio-Å“dèmes avec ou sans utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• +a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l’innocuité.
• +Effets indésirables d’un intérêt particulier
• +Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l’évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d’une hépatite B, parfois d’issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d’une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des rapports d’études cliniques ont fait état d’une embolie pulmonaire.
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’aménorrhée (y compris d’aménorrhée secondaire).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l’évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d’issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d’angio-Å“dèmes avec ou sans utilisation simultanée d’inhibiteurs de l’ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l’exémestane, a permis de conclure qu’une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l’incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d'ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
• -Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d'âge évalués, à l'exception des infections (par exemple, jusqu'au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 46 des 137 patients (34%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 49 des 272 patients (18%) dans le groupe d'âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 24 des 203 patients (12%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l'évérolimus, deux cas d'issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d’ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
• +Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d’âge évalués, à l’exception des infections (par exemple, jusqu’au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 49 des 137 patients (36%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 53 des 272 patients (19%) dans le groupe d’âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 27 des 203 patients (13%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l’évérolimus, deux cas d’issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤ 6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TM) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associée à une hausse de 2.172 fois (IC à 95%: 1.339; 3.524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0.97 ng/ml à 16.4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0.978 [IC à 95%: 0.959; 0.998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du protocole pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0.05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
• +Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TM) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associée à une hausse de 2.172 fois (IC à 95%: 1.339; 3.524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0.97 ng/ml à 16.4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0.978 [IC à 95%: 0.959; 0.998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0.05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
• -EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l'entrée dans l'étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L'étude se composait de trois phases: une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d'entretien), ainsi qu'une phase d'extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients reçoivent l'évérolimus.
• +EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l’entrée dans l’étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L’étude se composait de trois phases : une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d’entretien), une phase d’extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients ont reçu l’évérolimus ainsi qu’une phase suivant la phase d’extension de ≤48 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu l’évérolimus.
• -Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l'angiomyolipome et lorsqu'il était constaté que le traitement par évérolimus était supérieur au placebo. Au moment de l'analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d'exposition moyenne à évérolimus était de 204.1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l'analyse finale avait augmenté à 58.0% (IC à 95%: 48.3, 67.3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30.4%.
• +Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l’angiomyolipome et après confirmation que le traitement par évérolimus est supérieur à un traitement par un placebo. Au moment de l’analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d’exposition moyenne à évérolimus était de 204.1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l’analyse finale avait augmenté à 58.0% (IC à 95%: 48.3, 67.3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30.4%.
• -L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: des métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
• +L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
• -Décembre 2017.
• +Septembre 2018.