• -Principe actif: Evérolimus.
• +Principes actifs
• +Évérolimus.
• +Excipients
• +
• -Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (type A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• +Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (type A), Lactosum anhydricum, Butylhydroxytoluolum (E 321).
• +Chaque comprimé de 2,5 mg contient 2,45 mg de lactose monohydraté et 71,875 mg de lactose anhydre.
• +Chaque comprimé de 5 mg contient 4,90 mg de lactose monohydraté et 143,75 mg de lactose anhydre.
• -Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés à 2.5 mg:
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Comprimés à 5 mg:
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Comprimés dispersibles à 2 mg:
• -Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «D2» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -Comprimés dispersibles à 3 mg:
• -Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «D3» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• -
• +Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, Butylhydroxytoluolum (E 321).
• +Chaque comprimé dispersible de 2 mg contient 1,96 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque comprimé dispersible de 3 mg contient 2,94 mg de lactose monohydraté.
• +
• +
• -·Pour le traitement d'angiomyolipomes rénaux ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, à partir de l'âge de 18 ans.
• +Pour le traitement d'angiomyolipomes rénaux ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, à partir de l'âge de 18 ans.
• -·En traitement d'appoint chez les patients atteints de crises épileptiques réfractaires, dès 2 ans.
• +En traitement d'appoint chez les patients atteints de crises épileptiques réfractaires, dès 2 ans.
• -·Pour le traitement des astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), qui nécessitent une mesure thérapeutique, mais pour lesquels une intervention chirurgicale n'est pas indiquée.
• +Pour le traitement des astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), qui nécessitent une mesure thérapeutique, mais pour lesquels une intervention chirurgicale n'est pas indiquée.
• -La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia est de 4.5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.
• +La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia est de 4,5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.
• -Si la concentration est inférieure à 3 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2 mg (comprimés dispersibles) ou de 2.5 mg (comprimés) toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance du patient. Si les concentrations sont situées entre 10 et 15 ng/ml et que le patient a fait preuve d'une tolérance et d'une réponse tumorale adéquates, aucune réduction de la dose n'est nécessaire. La dose de Votubia devrait être réduite lorsque des taux résiduels >15 ng/ml sont observés.
• +Si la concentration est inférieure à 3 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2 mg (comprimés dispersibles) ou de 2,5 mg (comprimés) toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance du patient. Si les concentrations sont situées entre 10 et 15 ng/ml et que le patient a fait preuve d'une tolérance et d'une réponse tumorale adéquates, aucune réduction de la dose n'est nécessaire. La dose de Votubia doit être réduite lorsque des taux résiduels > 15 ng/ml sont observés.
• -Age Dose initiale sans administration d'inducteurs de CYP3A4/PgP Dose initiale en cas d'administration d'inducteurs de CYP3A4/PgP
• +Âge Dose initiale sans administration d'inducteurs de CYP3A4/PgP Dose initiale en cas d'administration d'inducteurs de CYP3A4/PgP
• -Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des principes actifs inhibant le CYP3A4 ou la PgP, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh) ainsi qu’environ 2 semaines après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des substances induisant le CYP3A4 ou la PgP, le taux résiduel de l’évérolimus dans le sang doit être mesuré.
• +Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des principes actifs inhibant le CYP3A4 ou la PgP, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh) ainsi qu'environ 2 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des substances induisant le CYP3A4 ou la PgP, le taux résiduel de l'évérolimus dans le sang doit être mesuré.
• -Surveillance de la dose à long terme:
• -Chez les patients atteints de STB avec ASCG: environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué et la dose doit être adaptée le cas échéant. Il convient de tenir compte pour cela des modifications du volume de l'ASCG, des taux résiduels correspondants ainsi que de la tolérance.
• -Chez les patients atteints de STB avec ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques: une fois qu'une dose stable souhaitée est atteinte, les taux résiduels chez les patients dont la surface corporelle a changé doivent être contrôlés tous les 3 à 6 mois pendant la durée du traitement, tandis que chez les patients ayant une surface corporelle constante, ces contrôles devront se faire tous les 6 à 12 mois pendant la durée du traitement.
• +Surveillance de la dose à long terme: chez les patients atteints de STB avec ASCG: environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué et la dose doit être adaptée le cas échéant. Il convient de tenir compte pour cela des modifications du volume de l'ASCG, des taux résiduels correspondants ainsi que de la tolérance.
• +Chez les patients atteints de STB avec ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques: une fois qu'une dose stable souhaitée est atteinte, les taux résiduels chez les patients dont la surface corporelle change doivent être contrôlés tous les 3 à 6 mois pendant la durée du traitement, tandis que chez les patients ayant une surface corporelle constante, ces contrôles devront se faire tous les 6 à 12 mois pendant la durée du traitement.
• -Effets indésirables:
• -Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère du traitement avec ou sans réduction de la dose, ou un arrêt du traitement par Votubia. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédente.
• +Effets indésirables: des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère du traitement avec ou sans réduction de la dose, ou un arrêt du traitement par Votubia. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédente.
• -·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté, sauf en cas de thrombocytopénie et de neutropénie.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
• -STB avec angiomyolipomes rénaux: si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base des quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants les plus couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +STB avec angiomyolipomes rénaux: si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base de quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants les plus couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant du métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• -STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est nécessaire avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• +STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est à envisager avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -·Chez les patients atteints d’ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d’évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d’évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·Chez les patients atteints d’ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d’inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d’évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d’administration concomitante d’un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n’exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l’instauration du traitement avec l’inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• -·L’arrêt d’un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n’exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l’arrêt d’un des inducteurs puissants de CYP3A4. Lors de l’arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l’introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Chez les patients atteints d'ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d'évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·Chez les patients atteints d'ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d'inducteurs puissants du CYP3A4 à l'instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d'évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par des hausses de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l'instauration du traitement avec l'inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par des hausses de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
• +·L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n'exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants de CYP3A4. Lors de l'arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Pédiatrie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients pédiatriques
• -Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques <1 an atteints de STB avec ASCG.
• -Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques <2 ans atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
• -Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des ASCG correspondent à celles des patients adultes; à l'exception des patients présentant une altération de la fonction hépatique.
• -Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des crises épileptiques réfractaires correspondent à celles de la population correspondante de patients adultes, à l'exception de la dose initiale pour les patients <6 ans ou les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
• -Un traitement par Votubia n'est pas recommandé chez les patients <18 ans présentant une altération de la fonction hépatique et STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques.
• +Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques < 1 an atteints de STB avec ASCG.
• +Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques < 2 ans atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
• +Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des ASCG correspondent à celles des patients adultes, à l'exception des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des crises épileptiques réfractaires correspondent à celles de la population correspondante de patients adultes, à l'exception de la dose initiale pour les patients < 6 ans ou les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Un traitement par Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans présentant une altération de la fonction hépatique et STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques.
• -·Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 7.5 mg par jour.
• -·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 5 mg par jour et peut être réduite à 2.5 mg si elle n'est pas bien tolérée.
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. Lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque, une dose de 2.5 mg par jour ne doit pas être dépassée.
• +·Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 5 mg par jour et peut être réduite à 2,5 mg si elle n'est pas bien tolérée.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. Lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée.
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandée. En cas d’évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à partir de la SC et arrondie au dosage disponible le plus proche.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. En cas d'évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à partir de la BSA et arrondie au dosage disponible le plus proche.
• -Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Votubia et être attentifs aux symptômes infectieux. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré très rapidement. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Votubia. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise de Votubia. Il convient en particulier de prendre en compte le risque infectieux augmenté chez les patients porteurs d'un shunt.
• -Si une infection est diagnostiquée, il convient d’initier immédiatement un traitement approprié et d’envisager l’interruption du traitement par Votubia ou l’arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.
• +Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Votubia et être attentifs aux symptômes infectieux. Un traitement approprié doit être instauré très rapidement. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Votubia. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise de Votubia. Il convient en particulier de prendre en compte le risque infectieux augmenté chez les patients porteurs d'un shunt.
• +Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption du traitement par Votubia ou l'arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.
• -Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur de l'ECA, il existe éventuellement, un risque élevé d'angio-Å“dème (par exemple, Å“dème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur de l'ECA, il existe éventuellement un risque élevé d'angio-Å“dème (par exemple, Å“dème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).
• -La stomatite, y compris l'ulcération buccale et la mucite buccale, constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Effets indésirables»), et survient dans la plupart des cas dans les 8 premières semaines du traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La gestion d'une stomatite peut par conséquent comprendre l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques comme une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Les préparations qui contiennent de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, de l'iode ou des dérivés de thym doivent être cependant évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est recommandé de surveiller et de traiter les infections fongiques, en particulier chez les patients sous traitement avec des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• +La stomatite, y compris l'ulcération buccale et la mucite orale, constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Effets indésirables»), et survient dans la plupart des cas dans les 8 premières semaines du traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La gestion d'une stomatite peut par conséquent comprendre l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques comme une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Les préparations qui contiennent de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, de l'iode ou des dérivés de thym doivent être cependant évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est recommandé de surveiller et de traiter les infections fongiques, en particulier chez les patients sous traitement avec des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• -·Fonction rénale: Chez les patients sous Votubia, une augmentation généralement faible de la créatininémie et une protéinurie ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris l'urémie (BUN), la protéinurie et la créatininémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
• -·Glycémie et lipidémie: Des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
• -·Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris l'hypercholestérolémie, et l'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, il est recommandé de surveiller les taux de cholestérol sanguin et les triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et à intervalles réguliers par la suite et de prescrire un traitement médical approprié.
• -·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
• +·Fonction rénale: chez les patients sous Votubia, une augmentation généralement faible de la créatininémie et une protéinurie ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris l'urémie (BUN), la protéinurie et la créatininémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
• +·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris l'hypercholestérolémie, et l'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, il est recommandé de surveiller les taux de cholestérol sanguin et les triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et à intervalles réguliers par la suite et de prescrire un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
• -L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients <18 ans présentant une STB avec ASCG ou avec des crises épileptiques réfractaires et des troubles hépatiques (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +L'administration de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients < 18 ans présentant une STB avec ASCG ou avec des crises épileptiques réfractaires et des troubles hépatiques (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP doit être évitée. Si Votubia doit être administré en association avec un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée et une augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP doit être évitée. Si Votubia doit être administré en association avec un inducteur puissant du CYP3A4/ de la PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée et une augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients souffrant de problèmes génétiques rares comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une augmentation spectaculaire de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont augmenté de respectivement 3.9 et 15 fois) a été constatée chez les volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP).
• +Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une augmentation spectaculaire de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont augmenté de respectivement 3,9 et 15 fois) a été constatée chez des volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP).
• -·Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2 et 4.4 fois).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2.3 et 3.5 fois).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 1.8 et 2.7 fois).
• +·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2 et 4,4 fois).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2,3 et 3,5 fois).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 1,8 et 2,7 fois).
• -In vitro, l'évérolimus a inhibé, de manière compétitive, le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et était un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne de l'évérolimus à l'état stationnaire (Cmax,ss) était plus de 12 à 36 fois inférieure aux valeurs Ki de l'inhibition in vitro. Un effet de l'évérolimus sur le métabolisme de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 a donc été considéré comme peu probable. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue; l'évérolimus pourrait influencer la biodisponibilité de substrats du CYP3A4.
• -Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son ASC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) et la t½ terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
• +In vitro, l'évérolimus a inhibé de manière compétitive le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et était un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre (Cmax,ss) était plus de 12 à 36 fois inférieure aux valeurs Ki de l'inhibition in vitro. Un effet de l'évérolimus sur le métabolisme de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 a donc été considéré comme peu probable. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue; l'évérolimus pourrait influencer la biodisponibilité de substrats du CYP3A4.
• +Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son ASC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1hydroxy-midazolam/midazolam) et la t1/2 terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Durée médiane d'exposition,en mois (fourchette) 67.8 (4.7-83.2) 47.1 (1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 30.4 (0.5-48.8)
• +Durée médiane d'exposition, en mois (fourchette) 67,8 (4,7–83,2) 47,1 (1,9–58,3) 46,9 (0,5–63,9) 30,4 (0,5–48,8)
• -1Etude en ouvert à un bras, pas de bras comparatif, ni de bras de contrôle ² Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant les phases d'extension en aveugle et sans aveugle, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus ³ Nombre total de patients qui ont reçu l’évérolimus pendant la phase principale, la phase d’extension et la phase suivant l’extension, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus
• +1Étude en ouvert à un bras, pas de bras comparatif, ni de bras de contrôle ² Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant les phases d'extension en aveugle et sans aveugle, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par l'évérolimus ³ Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant la phase principale, la phase d'extension et la phase suivant l'extension, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par l'évérolimus
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, fièvre, rhinopharyngite, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, éruption cutanée, céphalées, aménorrhée, acné, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, règles irrégulières, pharyngite, perte d’appétit, fatigue, hypercholestérolémie et hypertension.
• -Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, hypophosphatémie, diarrhée et cellulite.
• -L’incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l’évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d’extension), avec une exposition médiane de 36.8 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 30 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).
• -Les EI sont répertoriés selon les classes d’organes d’après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, fièvre, rhinopharyngite, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, éruption cutanée, céphalées, aménorrhée, acné, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, règles irrégulières, pharyngite, perte d'appétit, fatigue, hypercholestérolémie et hypertension.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et < 1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, hypophosphatémie, diarrhée et cellulite.
• +L'incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l'évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d'extension), avec une exposition médiane de 36,8 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 30 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).
• +Les EI sont répertoriés selon les classes d'organes d'après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et < 1/10); occasionnels (≥1/1000 et < 1/100); rares (≥1/10 000 et < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
• -Très fréquents: rhinopharyngite (31%), infection des voies respiratoires supérieures (28%), pneumonie (15%), infection des voies urinaires (13%), sinusite (13%), pharyngite (12%).
• +Très fréquents: rhinopharyngite (31%), infection des voies aériennes supérieures (28%), pneumonie (15%), infection des voies urinaires (13%), sinusite (13%), pharyngite (12%).
• -Fréquents: anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie.
• +Fréquents: anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, lymphopénie.
• -Très fréquents: perte d’appétit (12%), hypercholestérolémie (11%).
• +Très fréquents: appétit diminué (12%), hypercholestérolémie (11%).
• -Occasionnels: dysgueusie.
• +Occasionnels: désordre du goût.
• -Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération des lèvres; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
• +Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération labiale; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
• -D’après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d’un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
• +D'après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d'un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).
• -Fréquents: ménorragie, kyste ovarien, saignements vaginaux.
• -Occasionnels: retard des règlesa.
• +Fréquents: ménorragie, kyste ovarien, saignement vaginal.
• +Occasionnels: menstruation retardéea.
• -Très fréquents: éruption cutanée (incluant très fréquents: éruption cutanée; fréquents: érythème; occasionnels: éruption généralisée, éruption maculopapuleuse, éruption maculeuse) (18%), acné (15%).
• +Très fréquents: rash (incluant très fréquents: rash; fréquents: rash érythémateux; occasionnels: rash généralisé, rash maculopapuleux, rash maculeux) (18%), acné (15%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquents: augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la LH (hormone lutéinisante).
• -Occasionnels: augmentation de la FSH (hormone folliculo-stimulante).
• -a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l’innocuité.
• -Effets indésirables d’un intérêt particulier
• -Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l’évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d’une hépatite B, parfois d’issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d’une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des rapports d’études cliniques ont fait état d’une embolie pulmonaire.
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’aménorrhée (y compris d’aménorrhée secondaire).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l’évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d’issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d’angio-Å“dèmes avec ou sans utilisation simultanée d’inhibiteurs de l’ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l’exémestane, a permis de conclure qu’une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l’incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• +Fréquents: LDH (lactate déshydrogénase) augmentée, alanine aminotransférase (ALAT) augmentée, aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, LH (hormone lutéinisante) augmentée.
• +Occasionnels: FSH (hormone folliculo-stimulante) augmentée.
• +a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
• +Effets indésirables d'un intérêt particulier
• +Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'une hépatite B, parfois d'issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d'une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des rapports d'études cliniques ont fait état d'une embolie pulmonaire.
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (y compris d'aménorrhée secondaire).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d'angio-Å“dèmes avec ou sans utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d’ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
• -Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d’âge évalués, à l’exception des infections (par exemple, jusqu’au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 49 des 137 patients (36%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 53 des 272 patients (19%) dans le groupe d’âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 27 des 203 patients (13%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l’évérolimus, deux cas d’issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤ 6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d'ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.
• +Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d'âge évalués, à l'exception des infections (par exemple, jusqu'au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 49 des 137 patients (36%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 53 des 272 patients (19%) dans le groupe d'âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 27 des 203 patients (13%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l'évérolimus, deux cas d'issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XE10
• -Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la protéine kinase
• +Code ATC
• +L01XE10
• +Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de protéine kinase
• -L'évérolimus est un inhibiteur de la mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). La mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie à mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci.
• +L'évérolimus est un inhibiteur de la mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). La mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit par interaction avec la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie à mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci.
• -Les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs sont deux régulateurs primaires de la transmission du signal mTORC1. Une défaillance de TSC1 ou de TSC2 provoque une augmentation des concentrations de rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant.
• +Les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs, sont deux régulateurs primaires de la transmission du signal de mTORC1. Une défaillance de TSC1 ou de TSC2 provoque une augmentation des concentrations de rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant.
• -La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques pathogènes, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut inhiber le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.
• -Pharmacodynamique/rapport entre l'exposition et la réponse
• -Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TM) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associée à une hausse de 2.172 fois (IC à 95%: 1.339; 3.524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0.97 ng/ml à 16.4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0.978 [IC à 95%: 0.959; 0.998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0.05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
• -Etudes cliniques
• +La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques pathogènes, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut prévenir le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.
• +Pharmacodynamique
• +Rapport entre l'exposition et la réponse
• +Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TM) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associé à une hausse de 2,172 fois (IC à 95%: 1,339; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0,97 ng/ml à 16,4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0,978 [IC à 95%: 0,959; 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0,05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
• +Efficacité clinique
• -EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l’entrée dans l’étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L’étude se composait de trois phases : une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d’entretien), une phase d’extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients ont reçu l’évérolimus ainsi qu’une phase suivant la phase d’extension de ≤48 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu l’évérolimus.
• -Dans l'étude, deux critères d'évaluation principaux ont été testés indépendamment: 1) le taux de réponse (Responderrate), défini par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale, et 2) le pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale.
• -Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres, l'absence de crises, la proportion de patients présentant une réduction de >25% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale, la distribution de la réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (≤ -25%, > -25% à <25%; ≥25% à <50%; ≥50% à <75%; ≥75% à <100%; 100%), et l'évaluation à long terme de la fréquence des crises.
• -Au total, 366 patients atteints de STB ont été randomisés selon le rapport 1:1.09:1: Votubia (n = 117) avec un faible taux résiduel (low trough, LT: 3 à 7 ng/ml), Votubia (n = 130) avec un taux résiduel élevé (high trough, HT: 9 à 15 ng/ml) ou placebo (n = 119), associés au traitement concomitant par AED. L'âge médian de la population totale se situait à 10.1 ans (plage: 2.2 à 56.3; 28.4% <6 ans, 30.9% 6 à <12 ans, 22.4% 12 à <18 ans et 18.3% >18 ans); 51.9% étaient de sexe masculin et 64.8% étaient Caucasiens. La durée médiane de traitement se situait dans les trois bras à 18 semaines dans la phase principale et à 90 semaines pour les deux phases, principale et d'extension.
• -Pendant la situation initiale, 19.4% des patients ont eu des crises focales sans perte de conscience (sensoriel avec électroencéphalogramme (EEG) ou moteur), 45.1% ont eu des crises focales avec perte de conscience (essentiellement non moteur), 69.1% ont eu des crises focales motrices et 1.6% a eu des crises généralisées (confirmé auparavant par EEG). La fréquence médiane des crises pendant la situation initiale se situait à 35, 38 et 42 crises par 28 jours dans les groupes Votubia LT, Votubia HT et placebo. Chez une grande partie des patients (67%), 5 AED ou plus avaient échoué avant l'étude et 41.0% et 47.8% des patients ont pris respectivement 2 ou au moins 3 AED pendant l'étude. Chez les patients âgés de 6 à 18 ans, les données en situation initiale indiquent un retard mental léger à modéré (résultats de 60-70 sur l'échelle globale de comportement adaptatif (Adaptive Behavior Composite) dans les domaines de la communication, les aptitudes pratiques et la socialisation).
• -Les taux de réponse, définis par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la référence, se situaient à 28.2% (IC à 95%: 20.3; 37.3) dans le bras Votubia LT (p = 0.008), à 40.0% (IC à 95%: 31.5; 49.0) dans le bras Votubia HT (p <0.001), et à 15.1% (IC à 95%: 9.2; 22.8) dans le bras placebo.
• -Des résultats concordants ont également été observés dans l'analyse d'appui pour le pourcentage de réduction de la médiane de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (autre critère d'évaluation principal): 29.3% (IC à 95%: 18.8; 41.9) dans le bras Votubia LT, 39.6% (IC à 95%: 35.0; 48.7) dans le bras Votubia HT et à 14.9% (IC à 95%: 0.1; 21.7) dans le bras placebo. Les valeurs p pour la supériorité par rapport au placebo étaient de 0.003 (LT) et <0.001 (HT).
• -Le taux d'absence de crises (proportion de patients qui n'ont pas eu de crise pendant la période d'entretien de la phase principale) se situait à 5.1% (IC à 95%: 1.9; 10.8) et 3.8% (IC à 95%: 1.3; 8.7) dans les bras Votubia LT et HT, respectivement, contre 0.8% (IC à 95%: 0.0; 4.6) dans le bras placebo.
• +EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l'entrée dans l'étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L'étude se composait de trois phases: une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d'entretien), une phase d'extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients ont reçu l'évérolimus ainsi qu'une phase suivant la phase d'extension de ≤48 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu l'évérolimus.
• +Dans l'étude, deux critères d'évaluation principaux ont été testés indépendamment: 1) le taux de réponse (Responder rate), défini par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale, et 2) le pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale.
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres, l'absence de crises, la proportion de patients présentant une réduction de > 25% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale, la distribution de la réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (≤ -25%, > -25% à < 25%; ≥25% à < 50%; ≥50% à < 75%; ≥75% à < 100%; 100%), et l'évaluation à long terme de la fréquence des crises.
• +Au total, 366 patients atteints de STB ont été randomisés selon le rapport 1:1,09:1: Votubia (n = 117) avec un faible taux résiduel (low trough, LT: 3 à 7 ng/ml), Votubia (n = 130) avec un taux résiduel élevé (high trough, HT: 9 à 15 ng/ml) ou placebo (n = 119), associés au traitement concomitant par AED. L'âge médian de la population totale se situait à 10,1 ans (plage: 2,2 à 56,3; 28,4% < 6 ans, 30,9% 6 à < 12 ans, 22,4% 12 à < 18 ans et 18,3% > 18 ans); 51,9% étaient de sexe masculin et 64,8% étaient caucasiens. La durée médiane de traitement se situait dans les trois bras à 18 semaines dans la phase principale et à 90 semaines pour les deux phases, principale et d'extension.
• +Pendant la situation initiale, 19,4% des patients ont eu des crises focales sans perte de conscience (sensoriel avec électroencéphalogramme (EEG) ou moteur), 45,1% ont eu des crises focales avec perte de conscience (essentiellement non moteur), 69,1% ont eu des crises focales motrices et 1,6% a eu des crises généralisées (confirmé auparavant par EEG). La fréquence médiane des crises pendant la situation initiale se situait à 35, 38 et 42 crises par 28 jours dans les groupes Votubia LT, Votubia HT et placebo. Chez une grande partie des patients (67%), 5 AED ou plus avaient échoué avant l'étude et 41,0% et 47,8% des patients ont pris respectivement 2 ou au moins 3 AED pendant l'étude. Chez les patients âgés de 6 à 18 ans, les données en situation initiale indiquent un retard mental léger à modéré (résultats de 60–70 sur l'échelle globale de comportement adaptatif (Adaptive Behavior Composite) dans les domaines de la communication, les aptitudes pratiques et la socialisation).
• +Les taux de réponse, définis par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la référence, se situaient à 28,2% (IC à 95%: 20,3; 37,3) dans le bras Votubia LT (p = 0,008), à 40,0% (IC à 95%: 31,5; 49,0) dans le bras Votubia HT (p < 0,001), et à 15,1% (IC à 95%: 9,2; 22,8) dans le bras placebo.
• +Des résultats concordants ont également été observés dans l'analyse d'appui pour le pourcentage de réduction de la médiane de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (autre critère d'évaluation principal): 29,3% (IC à 95%: 18,8; 41,9) dans le bras Votubia LT, 39,6% (IC à 95%: 35,0; 48,7) dans le bras Votubia HT et à 14,9% (IC à 95%: 0,1; 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs p pour la supériorité par rapport au placebo étaient de 0,003 (LT) et < 0,001 (HT).
• +Le taux d'absence de crises (proportion de patients qui n'ont pas eu de crise pendant la période d'entretien de la phase principale) se situait à 5,1% (IC à 95%: 1,9; 10,8) et 3,8% (IC à 95%: 1,3; 8,7) dans les bras Votubia LT et HT, respectivement, contre 0,8% (IC à 95%: 0,0; 4,6) dans le bras placebo.
• -Un effet uniforme et cohérent de Votubia a pu être observé dans tous les sous-groupes de patients étudiés qui ont été analysés par rapport aux critères d'évaluation principaux: groupes d'âge (tableau 0-3), sexe, ethnicité, types de crises, fréquence des crises pendant la référence, nombre et caractéristique des AED administrés concomitamment, ainsi que caractéristiques du STB (angiomyolipome, ASCG, statut du tubule cortical).
• +Un effet uniforme et cohérent de Votubia a pu être observé dans tous les sous-groupes de patients étudiés qui ont été analysés par rapport au critère d'évaluation principal: groupes d'âge (tableau 0-3), sexe, ethnicité, types de crises, fréquence des crises pendant la situation initiale, nombre et caractéristique des AED administrés concomitamment, ainsi que caractéristiques du STB (angiomyolipome, ASCG, statut du tubule cortical).
• - Votubia Placebo
• -Objectif LT de 3-7 ng/ml Objectif HT de 9-15 ng/ml
• + Votubia Placebo
• + Objectif LT de 3–7 ng/ml Objectif HT de 9–15 ng/ml
• -<6 ans n = 33 n = 37 n = 34
• -Taux de réponses (IC à 95%)a 30.3 (15.6, 48.7) 59.5 (42.1, 75.2) 17.6 (6.8, 34.5)
• -6 à <12 ans n = 37 n = 39 n = 37
• -Taux de réponses (IC à 95%)a 29.7 (15.9, 47.0) 28.2 (15.0, 44.9) 10.8 (3.0, 25.4)
• -12 à <18 ans n = 26 n = 31 n = 25
• -Taux de réponses (IC à 95%) a 23.1 (9.0, 43.6) 32.3 (16.7, 51.4) 16.0 (4.5, 36.1)
• +< 6 ans n = 33 n = 37 n = 34
• +Taux de réponses (IC à 95%)a 30,3 (15,6, 48,7) 59,5 (42,1, 75,2) 17,6 (6,8, 34,5)
• +6 à < 12 ans n = 37 n = 39 n = 37
• +Taux de réponses (IC à 95%)a 29,7 (15,9, 47,0) 28,2 (15,0, 44,9) 10,8 (3,0, 25,4)
• +12 à < 18 ans n = 26 n = 31 n = 25
• +Taux de réponses (IC à 95%) a 23,1 (9,0, 43,6) 32,3 (16,7, 51,4) 16,0 (4,5, 36,1)
• -Taux de réponses (IC à 95%) a 28.6 (11.3, 52.2) 39.1 (19.7, 61.5) 17.4 (5.0, 38.8)
• +Taux de réponses (IC à 95%) a 28,6 (11,3, 52,2) 39,1 (19,7, 61,5) 17,4 (5,0, 38,8)
• -Les deux bras thérapeutiques étaient pour l'essentiel bien équilibrés sur le plan des données démographiques, des caractéristiques de la maladie au début du traitement et des traitements antérieurs contre l'angiomyolipome. L'âge médian était de 31 ans. 83.1% des patients avaient des angiomyolipomes ≥4 cm (28.8% des patients avaient des angiomyolipomes ≥8 cm), 78.0% des patients avaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39.0% des patients avaient subi par le passé une embolisation rénale/néphrectomie.
• -Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41.8% (IC à 95%: 30.8-53.4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9.0).
• -Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l’angiomyolipome et après confirmation que le traitement par évérolimus est supérieur à un traitement par un placebo. Au moment de l’analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d’exposition moyenne à évérolimus était de 204.1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l’analyse finale avait augmenté à 58.0% (IC à 95%: 48.3, 67.3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30.4%.
• -Lors du traitement par évérolimus, aucun cas de néphrectomie en rapport avec un angiomyolipome n'a été rapporté durant l'étude, un seul cas d'embolie rénale ayant été rapporté.
• +Les deux bras thérapeutiques étaient pour l'essentiel bien équilibrés sur le plan des données démographiques, des caractéristiques de la maladie au début du traitement et des traitements antérieurs contre l'angiomyolipome. L'âge médian était de 31 ans. 83,1% des patients avaient des angiomyolipomes ≥4 cm (28,8% des patients avaient des angiomyolipomes ≥8 cm), 78,0% des patients avaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39,0% des patients avaient subi par le passé une embolisation rénale/néphrectomie.
• +Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41,8% (IC à 95%: 30,8–53,4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9,0).
• +Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l'angiomyolipome et après confirmation que le traitement par l'évérolimus est supérieur à un traitement par un placebo. Au moment de l'analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d'exposition moyenne à l'évérolimus était de 204,1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l'analyse finale avait augmenté à 58,0% (IC à 95%: 48,3, 67,3) au moment de l'analyse finale, avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30,4%.
• +Chez les patients traités par l'évérolimus au cours de l'étude, aucun cas de néphrectomie en rapport avec un angiomyolipome n'a été rapporté durant l'étude, un seul cas d'embolie rénale ayant été rapporté.
• -Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement à long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) et 85.2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté, aux mêmes moments, ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) et 68.9% (42/61) des patients traités.
• -La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l'évaluation primaire, de 11.4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0.08; IC à 95% 0.02–0.37; p <0.0001). Une progression est survenue chez 3.8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20.5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l'examen final, la durée moyenne jusqu'à la progression n'a pas été déterminée. Des progressions de l'angiomyolipome ont été observées chez 14.3% des patients (16/112). La proportion estimée de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et 48 mois 91.6% (IC à 95%: 84.0%, 95.7%) et 83.1% (IC à 95%: 73.4%, 89.5%) respectivement.
• -Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l'évaluation primaire était de 26.0% (20/77) (IC à 95%: 16.6–37.2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0–9.5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68.2% (73/107) (IC à 95%: 58.5%, 76.9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
• +Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement à long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) et 85,2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté, aux mêmes moments, ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) et 68,9% (42/61) des patients traités.
• +La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l'évaluation primaire, de 11,4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0,08; IC à 95% 0,02–0,37; p < 0,0001). Une progression est survenue chez 3,8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20,5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l'examen final, la durée moyenne jusqu'à la progression n'a pas été déterminée. Des progressions de l'angiomyolipome ont été observées chez 14,3% des patients (16/112). La proportion estimée de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et 48 mois 91,6% (IC à 95%: 84,0%, 95,7%) et 83,1% (IC à 95%: 73,4%, 89,5%) respectivement.
• +Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l'évaluation primaire était de 26,0% (20/77) (IC à 95%: 16,6–37,2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0–9,5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68,2% (73/107) (IC à 95%: 58,5%, 76,9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique complète confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
• -Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines chez 49 patients/76 (64.5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale au suivi à long terme.
• -Dans l'étude EXIST-2, le volume de l'angiomyolipome a été évalué jusqu'à 1 an après la fin du traitement par évérolimus chez 12 des 16 patients évaluables, et a montré une augmentation du volume de la tumeur par rapport à la dernière analyse avant l'arrêt du traitement par évérolimus, ne dépassant cependant pas le volume du début de l'étude (situation initiale). Deux des 16 patients évaluables ont développé une progression de l'angiomyolipome correspondant aux critères définis dans le protocole d'étude avec des hémorragies liées à l'angiomyolipome (n = 1) et une augmentation du volume rénal (n = 1).
• +Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines chez 49 patients/76 (64,5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale au suivi à long terme.
• +Dans l'étude EXIST-2, le volume de l'angiomyolipome a été évalué jusqu'à 1 an après la fin du traitement par l'évérolimus chez 12 des 16 patients évaluables, et a montré une augmentation du volume de la tumeur par rapport à la dernière analyse avant l'arrêt du traitement par l'évérolimus, ne dépassant cependant pas le volume du début de l'étude (situation initiale). Deux des 16 patients évaluables ont développé une progression de l'angiomyolipome correspondant aux critères définis dans le protocole d'étude avec des hémorragies liées à l'angiomyolipome (n = 1) et une augmentation du volume rénal (n = 1).
• -EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9.5 ans (fourchette de 0.8 à 26.6).
• -Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion d'ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion d'ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion d'ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
• +EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9,5 ans (fourchette de 0,8 à 26,6).
• +Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion d'ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion d'ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion d'ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
• -79.5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42.7% avaient ≥2 lésions d'ASCG cibles, 25.6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9.4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6.8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6.8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94.0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37.6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.
• -Le taux de réponse dans le bras de traitement par Votubia s'élevait à 34.6% (IC à 95%: 24.2-46.2) contre 0% (IC à 95%: 0.0-9.0) pour le placebo (p <0.0001).
• -Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG et lorsqu'il a été établi que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204.9 semaines (fourchette de 8.1 à 253.7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57.7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47.9, 67.0).
• +79,5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42,7% avaient ≥2 lésions d'ASCG cibles, 25,6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9,4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6,8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6,8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94,0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37,6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.
• +Le taux de réponse dans le bras de traitement par Votubia s'élevait à 34,6% (IC à 95%: 24,2–46,2) contre 0% (IC à 95%: 0,0–9,0) pour le placebo (p < 0,0001).
• +Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG et lorsqu'il a été établi que le traitement par l'évérolimus était supérieur au traitement par placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204,9 semaines (fourchette de 8,1 à 253,7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57,7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47,9, 67,0).
• -Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume de l'ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement par Votubia était manifeste: 29.7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 73.0% (54/74) une réduction ≥30%. A la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41.9% des patients (31/74) présentaient une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 78.4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.
• -Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n = 111), incluant les patients venus du groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement par évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 50% était de 45.9% (45/98) et de 62.1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 30% était de 71.4% (70/98) et de 77.3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
• +Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume de l'ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement par Votubia était manifeste: 29,7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 73,0% (54/74) une réduction ≥30%. À la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41,9% des patients (31/74) présentaient une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 78,4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.
• +Dans la population de l'étude traitée par l'évérolimus (n = 111), incluant les patients venus du groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement par l'évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 50% était de 45,9% (45/98) et de 62,1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par l'évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 30% était de 71,4% (70/98) et de 77,3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par l'évérolimus.
• -Lors de l'analyse principale, Votubia a démontré des améliorations cliniquement significatives en ce qui concerne la réponse des lésions cutanées, avec des taux de réponse de 41.7% (IC à 95%: 30.2, 53.9) dans le bras traité par Votubia contre 10.5% (IC à 95%: 2.9, 24.8) sous placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées est monté à 58.1% (IC à 95%: 48.1, 67.7).
• +Lors de l'analyse principale, Votubia a démontré des améliorations cliniquement significatives en ce qui concerne la réponse des lésions cutanées, avec des taux de réponse de 41,7% (IC à 95%: 30,2, 53,9) dans le bras traité par Votubia contre 10,5% (IC à 95%: 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées est monté à 58,1% (IC à 95%: 48,1, 67,7).
• -Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de >75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du dernier examen à 4.5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de >50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67.8 mois (fourchette de 4.7 à 83.2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
• -En moyenne, la taille de l'ASCG est passée de 2.45 cm3 (0.49 à 14.23) à 1.30 cm3 dès le mois 6. La différence, avec p<0.001, était significative. L'effet sur la réduction du volume de l'ASCG a persisté pendant le suivi à long terme jusqu'à 60 mois.
• -Les angiofibromes du visage se sont améliorés chez 86.7% des patients jusqu'au mois 6.
• +Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de > 75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du dernier examen à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de > 50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67,8 mois (fourchette de 4,7 à 83,2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
• +En moyenne, la taille de l'ASCG est passée de 2,45 cm3 (0,49 à 14,23) à 1,30 cm3 dès le mois 6. La différence, avec p < 0,001, était significative. L'effet sur la réduction du volume de l'ASCG a persisté pendant le suivi à long terme jusqu'à 60 mois.
• +Les angiofibromes du visage se sont améliorés chez 86,7% des patients jusqu'au mois 6.
• -La stomatite constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans une étude post-commercialisation à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer avancé du sein (n = 92), les patientes ont, dès le début du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) en combinaison avec de l'exémestane (25 mg/jour), reçu un traitement topique par dexaméthasone (0.5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool en bain de bouche pour réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (quatre fois par jour dans les 8 premières semaines du traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 après 8 semaines était de 2.4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18.8% (n = 16/85), et aucun cas de stomatite de grade 3 ou de grade 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude était cohérent avec le domaine d'application connu de l'évérolimus en oncologie et dans le traitement du complexe de la sclérose tubéreuse (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence de la candidose orale, qui a été rapportée chez 2.2% (n = 2/92) des patients.
• +La stomatite constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans une étude post-commercialisation à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer avancé du sein (n = 92), les patientes ont, dès le début du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) en combinaison avec de l'exémestane (25 mg/jour), reçu un traitement topique par dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool en bain de bouche pour réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (quatre fois par jour dans les 8 premières semaines du traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 après 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85), et aucun cas de stomatite de grade 3 ou de grade 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude était cohérent avec le domaine d'application connu de l'évérolimus en oncologie et dans le traitement du complexe de la sclérose tubéreuse (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence de la candidose orale, qui a été rapportée chez 2,2% (n = 2/92) des patients.
• -De même, chez les volontaires sains qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3 × 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'ASC de 11.7% et la Cmax de 59.8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 29.5% et la Cmax de 50.2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.
• +De même, chez les volontaires sains qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3 × 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'ASC de 11,7% et la Cmax de 59,8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 29,5% et la Cmax de 50,2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.
• -Elimination
• -La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures. 80% sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• +80% sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1.6, 3.3 et 3.6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. A l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1,6, 3,3 et 3,6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus.
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine (25–178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus.
• -Chez les patients âgés de 1 à 18 ans traités par les comprimés de Votubia, la Cmin de l'évérolimus a été environ proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses comprise entre 1.35 mg/m² et 14.4 mg/m².
• +Chez les patients âgés de 1 à 18 ans traités par les comprimés de Votubia, la Cmin de l'évérolimus a été environ proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses comprise entre 1,35 mg/m² et 14,4 mg/m².
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0.5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y avait des signes de réversibilité.
• -Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0.1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24 h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• -L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fÅ“tus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fÅ“totoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fÅ“tal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0.3 mg/kg et 0.9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• -Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les effets observés se sont limités à une faible diminution du poids corporel et de la survie dans la génération F1 à des doses ≥0.1 mg/kg.
• -Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. A l'exception d'anomalies du cristallin (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative ne semble exister par rapport aux animaux adultes concernant la sensibilité aux effets indésirables de l'évérolimus. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.
• -Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4.3 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y avait des signes de réversibilité.
• +Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• +L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fÅ“tus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fÅ“totoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fÅ“tal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les effets observés se sont limités à une faible diminution du poids corporel et de la survie dans la génération F1 à des doses ≥0,1 mg/kg.
• +Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. À l'exception d'anomalies du cristallin spécifiques pour le rat (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative ne semble exister par rapport aux animaux adultes concernant la sensibilité aux effets indésirables de l'évérolimus. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.
• +Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Tenir les comprimés et la suspension hors de la portée des enfants.
• +Conserver les comprimés et la suspension hors de portée des enfants.
• -62061, 62812 (Swissmedic).
• +62 061, 62 812 (Swissmedic)
• -Votubia comprimés 2.5 mg: 30 [A]
• -Votubia comprimés 5 mg: 30 [A]
• -Votubia comprimés dispersibles 2 mg: 30 [A]
• -Votubia comprimés dispersibles 3 mg: 30 [A]
• +Votubia comprimés à 2,5 mg: 30 [A]
• +Votubia comprimés à 5 mg: 30 [A]
• +Votubia comprimés dispersibles à 2 mg: 30 [A]
• +Votubia comprimés dispersibles à 3 mg: 30 [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Septembre 2018.
• +Février 2021