• -La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia en comprimés dispersibles est indiquée dans le tableau 0-1. La dose initiale doit être arrondie au dosage disponible le plus proche des comprimés dispersibles de Votubia. Différents dosages peuvent être combinés afin d'atteindre la dose souhaitée. La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml.
• -Tableau 0-1: Dose initiale de Votubia en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires
• +La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia en comprimés dispersibles est indiquée dans le tableau 1. La dose initiale doit être arrondie au dosage disponible le plus proche des comprimés dispersibles de Votubia. Différents dosages peuvent être combinés afin d'atteindre la dose souhaitée. La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml.
• +Tableau 1: Dose initiale de Votubia en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires
• -STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires: le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué 1 à 2 semaines après l'administration concomitante d'un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4 ou de la PgP. Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, il convient de revenir à la posologie de Votubia, qui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP, et le taux résiduel doit être évalué à nouveau environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires: le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué 1 à 2 semaines après l'administration concomitante d'un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4 ou de la PgP. Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, il convient de revenir à la posologie de Votubia qui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP, et le taux résiduel doit être évalué à nouveau environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• -STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est à envisager avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent toutefois être nécessaires chez ces patients.
• +STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, il convient d'envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est à envisager avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Complications pendant ou après une radiothérapie
• +De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite radique, une pneumopathie radique et des lésions cutanées radiques) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
• +Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus tout en ayant reçu au préalable une radiothérapie.
• +
• -Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Les EI sont répertoriés selon les classes d'organes d'après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et < 1/10); occasionnels (≥1/1000 et < 1/100); rares (≥1/10 000 et < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
• +Les EI sont répertoriés selon les classes d'organes d'après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.
• -Fréquents: otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoques, gastroentérite virale, gingivite.
• +Fréquents: otite moyenne, cellulite, pharyngite streptococcique, gastro-entérite virale, gingivite.
• -Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération labiale; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
• -Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales, flatulence, douleurs buccales, dysphagie, gastrite.
• +Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcération buccale, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération labiale; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).
• +Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales, flatulence, douleur de la bouche, dysphagie, gastrite.
• -Fréquents: protéinurie, augmentation de la créatinine dans le sang.
• +Fréquents: protéinurie, créatinine sanguine augmentée.
• -Très fréquents: rash (incluant très fréquents: rash; fréquents: rash érythémateux; occasionnels: rash généralisé, rash maculopapuleux, rash maculeux) (18%), acné (15%)
• +Très fréquents: rash (incluant très fréquents: rash; fréquents: rash érythémateux; érythème; occasionnels: rash généralisé, rash maculopapuleux, rash maculeux) (18%), acné (15%)
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
• +
• -La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques pathogènes, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut prévenir le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.
• +La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques stimulatoires, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut prévenir le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.
• -Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TM) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associé à une hausse de 2,172 fois (IC à 95%: 1,339; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0,97 ng/ml à 16,4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0,978 [IC à 95%: 0,959; 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0,05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
• +Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TN) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associé à une hausse de 2,172 fois (IC à 95%: 1,339; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0,97 ng/ml à 16,4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0,978 [IC à 95%: 0,959; 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0,05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.
• -Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des angiomyolipomes rénaux (le taux de réponse a été défini, sur la base d'une évaluation radiologique centralisée indépendante, par une réduction du volume des angiomyolipomes ≥50%, l'absence de nouveaux angiomyolipomes ≥1 cm, l'absence d'augmentation du volume rénal ≥20% et l'absence d'hémorragie liée à l'angiomyolipome de degré ≥2). L'analyse a été stratifiée en fonction de la prise simultanée d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (AEIE) au moment de la randomisation (oui/non).
• +Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des angiomyolipomes rénaux (le taux de réponse a été défini, sur la base d'une évaluation radiologique centralisée indépendante, par une réduction du volume des angiomyolipomes ≥50%, l'absence de nouveaux angiomyolipomes ≥1cm, l'absence d'augmentation du volume rénal ≥20% et l'absence d'hémorragie liée à l'angiomyolipome de degré ≥2). L'analyse a été stratifiée en fonction de la prise simultanée d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (AEIE) au moment de la randomisation (oui/non).
• -Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de > 75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du dernier examen à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de > 50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67,8 mois (fourchette de 4,7 à 83,2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
• +Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de > 75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du prochain examen à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de > 50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67,8 mois (fourchette de 4,7 à 83,2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.
• -9 patients ont présenté une réduction de la fréquence des crises épileptiques réfractaires, 6 aucune modification et 1 patient a présenté une augmentation. Par ailleurs, le nombre de crises épileptiques quotidiennes est passé de 7/26 à 2/25 patients.
• +9 patients ont présenté une réduction de la fréquence des crises épileptiques réfractaires, 6 aucune modification et 1 patient a présenté une augmentation. Par ailleurs, le nombre de patients présentant des crises épileptiques quotidiennes est passé de 7/26 à 2/25.
• -Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et ne dépend pas de la concentration dans la fourchette allant de 5 à 5000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.
• +Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et dépend de la concentration dans la fourchette allant de 5 à 5000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1,6, 3,3 et 3,6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des patients ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1,6, 3,3 et 3,6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• +Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• -Février 2021
• +Juillet 2021