• -Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (type A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.
• +Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (type A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• -Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.
• +Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• -L'administration concomitante de Votubia et d'un inhibiteur puissant du métabolisme doit être évitée (voir «Interactions»). Les médicaments antiépileptiques à induction peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• +L'administration concomitante de Votubia et d'un inhibiteur puissant du métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les médicaments antiépileptiques à induction peuvent également être nécessaires chez ces patients.
• -L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par de l'évérolimus lors d'une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale.
• +L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d’infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu’aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l’hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par de l’évérolimus lors d’une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d’issue fatale.
• -Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés, lesquels peuvent être fatals. La PPJ se présente éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément, des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.
• +Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés, lesquels peuvent être fatals. La PPJ se présente éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.
• -Les pneumopathies non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicamenteuses ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).
• +Les pneumopathies non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie non infectieuse ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicamenteuses ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).
• -En cas de symptômes sévères (grade 3 et 4) de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse est exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumonie non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée.Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie non-infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. L'apparition de pneumopathie a été signalée même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• +En cas de symptômes sévères (grades 3 et 4) de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse est exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumonie non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée. Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie non-infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. L'apparition de pneumopathie a été signalée même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• -·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris l'hypertriglycéridémie, et l'hypercholestérolémie,) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, le suivi des taux de cholestérol sanguin et des triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et par la suite à intervalles réguliers est recommandé ainsi que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris l'hypertriglycéridémie, et l'hypercholestérolémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, le suivi des taux de cholestérol sanguin et des triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et par la suite à intervalles réguliers est recommandé ainsi que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4-/PgP doit être évitée si possible (voir «Interactions»). Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4-/PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement. Si l'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4-/PgP est inévitable, une'augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'administration» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4-/PgP doit être évitée si possible (voir «Interactions»). Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4-/PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée. Si l'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4-/PgP est inévitable, une'augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'administration» et «Interactions»).
• -Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son AUC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'AUC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) et la t1/2 terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
• +Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son AUC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'AUC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) et la t½ terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.
• -Les informations sur les effets indésirables (EI) reposent sur les données regroupées de patients atteints de STB (n=251).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) sont (par ordre décroissant): stomatite, aménorrhée, infections des voies aériennes supérieures, hypercholestérolémie, rhinopharyngite, règles irrégulières, acné, sinusite, otite moyenne et pneumonie.
• -Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) ont été: stomatite, aménorrhée, pneumonie, neutropénie, pyrexie, gastroentérite virale et cellulite.
• +Les informations sur les effets indésirables (EI) reposent sur les données regroupées de patients atteints de STB (n = 251).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) sont (par ordre décroissant): stomatite, infections des voies aériennes supérieures, aménorrhée, hypercholestérolémie, rhinopharyngite, acné, règles irrégulières, , sinusite, otite moyenne et pneumonie.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10 et suspicion d'une relation de causalité avec le traitement par le médecin investigateur) ont été: stomatite, aménorrhée, pneumopathie, neutropénie, fièvre, gastroentérite virale et cellulite.
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (20%), rhinopharyngite (18%), sinusite (12%), otite moyenne (11%), pneumonie (10%).
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (20%), rhinopharyngite (18%), sinusite (12%), otite moyenne (11%), pneumonie (10%).
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition.
• -Fréquents: hyperlipidémie, diminution de l'appétit, hypertriglycéridémie, hyperphosphatémie, hyperglycémie.
• +Fréquents: hyperlipidémie, perte d'appétit, hypertriglycéridémie, hyperphosphatémie, hyperglycémie.
• -Fréquents: toux, saignement de nez.
• -Occasionnels: pneumopathie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales; fréquents: stomatite aphteuse; occasionnels: gencive douloureuse, glossite, ulcération des lèvres) (87.3%).
• +Fréquents: toux, épistaxis, pneumopathie.
• +Affections du tractus gastro-intestinal
• +Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales; fréquents: ulcérations aphteuses; occasionnels: douleurs gingivales, glossite, ulcération des lèvres, ulcération de la langue) (71,3%).
• -Occasionnels: augmentation de la créatininémie.
• +Occasionnels: augmentation de la créatinine dans le sang.
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Très fréquents: aménorrhéea (18.8%), irrégularités menstruellesa (13.5%).
• +Très fréquents: aménorrhéea (18.8%), règles irrégulièresa (13.5%).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquent: acné.
• +
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans le groupe de détermination de l'innocuité.
• +a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase du traitement dans le groupe de détermination de l'innocuité
• -Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établit entre l'évérolimus et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), qui peut être fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l'évérolimus et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), qui peut être fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n=113) ou de LAM sporadique (n=5) avec des angiomyolipomes rénaux.
• +Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n = 113) ou de LAM sporadique (n = 5) avec des angiomyolipomes rénaux.
• -Le taux de réponse dans le bras traité par Votubia a été de 41.8% (IC à 95%: 30.8-53.4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9.0). Aucun des patients sous Votubia n'a nécessité de traitement chirurgical ou d'embolisation, tandis qu'une embolisation rénale bilatérale a été nécessaire chez un patient du groupe placebo.
• -Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, race).
• -Une réponse au traitement des angiomyolipomes a été mise en évidence dans les 12 premières semaines: au moment de la première évaluation radiologique (semaine 12), 75.7% des patients présentaient une régression ≥30% et 41.9% une réduction ≥50%. Dans la semaine 24, 80.3% des patients présentaient une régression ≥30% et 54.9% une réduction ≥50%.
• -La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été de 11.4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0.08; IC à 95% 0.02–0.37; p<0,0001). Une progression est survenue chez 3.8% des patients dans le bras traité par Votubia versus 20.5% des patients dans le bras placebo.
• -Le taux de réponse des lésions cutanées a été de 26,0% (IC à 95%: 16.6–37.2) versus 0% (IC à 95%: 0–9.5) dans le bras placebo. Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50%-99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• -Suivi (la durée moyenne d'exposition est augmentée à 126 semaines de suivi):
• +Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41.8% (IC à 95%: 30.8-53.4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0-9.0).
• +Les patients traités initialement par placebo devaient passer sous évérolimus au moment de la progression ASCG comme il avait été constaté que le traitement par évérolimus était supérieur au placebo. Au moment de l’analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d’exposition moyenne à évérolimus était de 204,1 semaines (intervalle de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l’analyse finale de était augmenté de 58,0% (IC de 95%: 48,3, 67,3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30,4%.
• +Lors du traitement par évérolimus, aucun cas de néphrectomie en rapport avec un angiomyolipome n'a été rapporté durant l'étude, un seul cas d'embolie rénale ayant été rapporté.
• +Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués dans le cadre de l’étude de l’efficacité primaire (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, race).
• +Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement long terme avec Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) et 85,2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) et 68,9% (42/61) des patients traités.
• +La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l’évaluation primaire, de 11.4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0.08; IC à 95% 0.02-0.37; p<0.0001). Une progression est survenue chez 3.8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20.5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l’examen final, la durée moyenne jusqu’à la progression n’a pas été déterminée. Les progressions des angiomyolipomes ont été observées chez 14,3% des patients (16/112). La proportion de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et à 48 mois 91,6% (IC de 95%: 84,0%, 95,7%) et respectivement 83,1% (IC de 95%: 73,4%, 89,5%).
• +Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l’évaluation primaire a été de 26.0% (20/77) (IC à 95%: 16.6-37.2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0-9.5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68.2% (73/107) (IC de 95%: 58,5%, 76,9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.
• +Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50%-99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• +Suivi (la durée moyenne d'exposition est augmentée à 204 semaines de suivi):
• -EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n=78, placebo n=39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9.5 ans (fourchette de 0.8 à 26.6).
• -Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion ASCG ≥1,0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
• +EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9.5 ans (fourchette de 0.8 à 26.6).
• +Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
• +Le taux de réponse dans le bras traité par Votubia a été de 34.6% (IC à 95%: 24.2-46.2), versus 0% (IC à 95%: 0.0-9.0) sous placebo (p<0.0001).
• +
• -Dans la population de l'étude traitée avec l'évérolimus (N=111), incluant les patients passés dans le groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement avec l'évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume ASCG d'au moins 50% était de 45.9% (45/98) et de 62.1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume ASCG d'au moins 30% était de 71.4% (70/98) et de 77.3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
• +Dans la population de l'étude traitée avec l'évérolimus (N = 111), incluant les patients passés dans le groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement avec l'évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume ASCG d'au moins 50% était de 45.9% (45/98) et de 62.1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume ASCG d'au moins 30% était de 71.4% (70/98) et de 77.3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
• -Lors de l'analyse finale, sur les 41 patients STB-ASCG atteints de lésions de type angiomyolipome au début du traitement par évérolimus, 30 patients (73.2%; IC à 95%: 57.1, 85.8) présentaient une réduction d'au moins 50% du volume total d'angiomyolipome comme meilleur taux de réponse global. Sur les 37 patients avec des tumeurs de type angiomyolipome évaluables, 35 patients (94.6%) présentaient une réduction du volume cible total d'angiomyolipome par rapport au début de l'étude comme meilleur pourcentage de variation. Pendant toute la durée de l'étude, aucune lésion de type angiomyolipome et aucun cas d'épisode hémorragique de grade 2 ou plus grave n'ont été observés.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'AUC(0-inf)) d'un facteur 1.6, 3.3 et 3,6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode Administration» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'AUC(0-inf)) d'un facteur 1.6, 3.3 et 3.6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh. À l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode Administration» et «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des études sur la reproduction chez la ratte, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC 0-24 h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• +Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0,1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC 0-24 h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.
• -Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• +Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4.3 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée.
• -Décembre 2015.
• +Septembre 2016.