• -Principe actif
• -Rebif/Rebif RebiDose/Rebif multidose
• +Principes actifs
• +Rebif / Rebif RebiDose / Rebif multidose
• -Rebif/Rebif RebiDose
• -1 seringue préremplie de Rebif ou 1 stylo prérempli de RebiDose de 0.2 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas, Antiox.: L-Methioninum 24 µg, Conserv.: Alcohol benzylicus 1 mg, Aqua ad iniectabilia.
• -1 seringue préremplie de Rebif ou 1 stylo prérempli de RebiDose de 0.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas, Antiox.: L-Methioninum 60 µg, Conserv.: Alcohol benzylicus 2.5 mg, Aqua ad iniectabilia.
• -Excipients
• +Rebif / Rebif RebiDose
• +1 seringue préremplie de Rebif ou 1 stylo prérempli de Rebif RebiDose de 0.2 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 1 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium 0.01 mg.
• +1 seringue préremplie de Rebif ou 1 stylo prérempli de Rebif RebiDose de 0.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 2.5 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium max. 0.04 mg.
• -1 cartouche de 1.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas, Antiox.: L-Methioninum 0.18 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 7.5 mg, Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Rebif, solution injectable en seringues préremplies ou Rebif RebiDose en stylos pré-remplis
• -1 seringue préremplie ou 1 stylo prérempli de 0.2 ml contient 8.8 µg (2.4 M U.I.) d'interféron bêta-1a.
• -1 seringue préremplie ou 1 stylo prérempli de 0.5 ml contient 22 ou 44 µg (6 ou 12 M U.I.) d'interféron bêta-1a.
• -Rebif multidose, solution injectable en cartouches
• -1 cartouche de 1.5 ml contient 66 µg ou 132 µg (18 ou 36 M U.I.) d'interféron bêta-1a.
• -
• +1 cartouche de 1.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 7.5 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium max. 0.06 mg.
• +
• +
• -·chez les patients ayant présenté un premier événement neurologique clinique, évocateur de la sclérose en plaques (SEP) («Clinically Isolated Syndrome» – «syndrome clinique isolé»), lorsque les diagnostics différentiels sont exclus et lorsqu'un risque élevé de survenue d'une sclérose en plaques évoluant par poussées existe.
• +·chez les patients ayant présenté un premier événement neurologique clinique, évocateur de la sclérose en plaques (SEP) («Clinically Isolated Syndrome - «syndrome clinique isolé»), lorsque les diagnostics différentiels sont exclus et lorsqu'un risque élevé de survenue d'une sclérose en plaques évoluant par poussées existe.
• -Syndrome clinique isolé (Clinically Isolated Syndrome – CIS)
• -La posologie recommandée de Rebif pour les patients atteints d'un premier événement démyélinisant est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine.
• -Sclérose en plaques évoluant par poussées
• -La posologie recommandée de Rebif en cas de sclérose en plaques évoluant par poussées est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine
• -Rebif 22 µg, injecté également par voie sous-cutanée trois fois par semaine, est recommandé pour le traitement des patients ne pouvant tolérer la dose plus élevée.
• -Généralités
• -Rebif est injecté par voie sous-cutanée. La seringue préremplie et le stylo prérempli sont destinés à un usage unique et doivent être utilisés uniquement par des patients formés de façon adéquate et/ou par le personnel soignant. Veuillez également lire la notice d'emballage, vous y trouverez des informations détaillées relatives à l'utilisation.
• +Ajustement de la posologie / titration
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instauration du traitement
• -·20% de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 8.8 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 8.8 µg ou du stylo prérempli à 8.8 µg (avec un bouton jaune) resp. 0.1 ml de la seringue préremplie à 44 µg trois fois par semaine
• -·50% de la dose totale pendant la troisième et la quatrième semaine (soit 22 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 22 µg ou du stylo prérempli à 22 µg (avec un bouton vert) resp. 0.25 ml de la seringue préremplie à 44 µg trois fois par semaine
• +·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 8.8 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 8.8 µg ou du stylo prérempli à 8.8 µg (avec un bouton jaune) resp. 0.1 ml de la seringue préremplie à 44 µg trois fois par semaine
• +·50 % de la dose totale pendant la troisième et la quatrième semaine (soit 22 µg par injection) = volume total de la seringue préremplie à 22 µg ou du stylo prérempli à 22 µg (avec un bouton vert) resp. 0.25 ml de la seringue préremplie à 44 µg trois fois par semaine
• -·20% de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 4.4 µg par injection) = 0.1 ml de la seringue préremplie à 8.8 µg ou 0.1 ml de la seringue préremplie à 22 µg trois fois par semaine
• -·50% de la dose totale pendant la troisième et la quatrième semaine (soit 11 µg par injection) = 0.25 ml de la seringue préremplie à 22 µg trois fois par semaine
• +·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 4.4 µg par injection) = 0.1 ml de la seringue préremplie à 8.8 µg ou 0.1 ml de la seringue préremplie à 22 µg trois fois par semaine
• +·50 % de la dose totale pendant la troisième et la quatrième semaine (soit 11 µg par injection) = 0.25 ml de la seringue préremplie à 22 µg trois fois par semaine
• -Rebif multidose est destiné à un usage multiple et ne peut être utilisé qu'avec l'auto-injecteur RebiSmart™ et après instruction détaillée du patient et/ou du personnel soignant. Lors de l'utilisation, il convient d'observer les instructions de la notice d'emballage de ce médicament et du mode d'emploi de l'auto-injecteur RebiSmart™.
• -·20% de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 8.8 µg par injection) = 0.1 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• -·50% de la dose totale pendant la troisième et quatrième semaine (soit 22 µg par injection) = 0.25 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• +·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 8.8 µg par injection) = 0.1 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• +·50 % de la dose totale pendant la troisième et quatrième semaine (soit 22 µg par injection) = 0.25 ml de la cartouche à 132 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• -·20% de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 4.4 µg par injection) = 0.1 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• -·50% de la dose totale pendant la troisième et quatrième semaine (soit 11 µg par injection) = 0.25 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• +·20 % de la dose totale pendant les deux premières semaines (soit 4.4 µg par injection) = 0.1 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• +·50 % de la dose totale pendant la troisième et quatrième semaine (soit 11 µg par injection) = 0.25 ml de la cartouche à 66 µg/1.5 ml trois fois par semaine
• +Posologie usuelle
• +Syndrome clinique isolé (Clinically Isolated Syndrome – CIS)
• +La posologie recommandée de Rebif pour les patients atteints d'un premier événement démyélinisant est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine.
• +Sclérose en plaques évoluant par poussées
• +La posologie recommandée de Rebif en cas de sclérose en plaques évoluant par poussées est de 44 µg, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine
• +Rebif 22 µg, injecté également par voie sous-cutanée trois fois par semaine, est recommandé pour le traitement des patients ne pouvant tolérer la dose plus élevée.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• +
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients avec insuffisance hépatique sévère (voir Mises en garde et précautions).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Patients avec insuffisance rénale sévère (voir Mises en garde et précautions).
• -Aucune étude clinique prospective ni aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez des enfants ou adolescents. Il n'existe à ce sujet que des données issues d'une analyse rétrospective chez des enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans (voir «Effets indésirables»). Les informations disponibles sur l'utilisation de Rebif chez les enfants de moins de 12 ans étant très limitées, Rebif doit être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients.
• -Patients avec insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La formule sans SAH présente un profil d'effets indésirables analogue à la formule contenant de la SAH, hormis les symptômes pseudo-grippaux qui se manifestent plus souvent et les réactions au site d'injection qui sont moins fréquentes (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -
• +Aucune étude clinique prospective ni aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez des enfants ou adolescents. Il n'existe à ce sujet que des données issues d'une analyse rétrospective chez des enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans (voir Effets indésirables). Les informations disponibles sur l'utilisation de Rebif chez les enfants de moins de 12 ans étant très limitées, Rebif doit être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients.
• +La formule sans SAH présente un profil d'effets indésirables analogue à la formule contenant de la SAH, hormis les symptômes pseudo-grippaux qui se manifestent plus souvent et les réactions au site d'injection qui sont moins fréquentes (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• +Mode d'administration
• +Rebif est injecté par voie sous-cutanée. La seringue préremplie et le stylo prérempli sont destinés à un usage unique et doivent être utilisés uniquement par des patients formés de façon adéquate et/ou par le personnel soignant. Veuillez également lire la notice d'emballage, vous y trouverez des informations détaillées relatives à l'utilisation.
• +Rebif multidose est destiné à un usage multiple et ne peut être utilisé qu'avec l'auto-injecteur RebiSmartTM et après instruction détaillée du patient et/ou du personnel soignant. Lors de l'utilisation, il convient d'observer les instructions de la notice d'emballage de ce médicament et du mode d'emploi de l'auto-injecteur RebiSmartTM.
• +
• -·Patients présentant des dépressions graves et/ou idées suicidaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +·Patients présentant des dépressions graves et/ou idées suicidaires (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• -Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration de l'interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome pseudo-grippal (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration de l'interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome pseudo-grippal (voir Effets indésirables).
• -Rebif doit être administré avec prudence chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (voir «Contre-indications»).
• -Il est connu que les dépressions et idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques. Il convient donc d'observer attentivement la survenue de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires chez ces patients. Ceux qui souffrent de dépression doivent être étroitement surveillés et traités en conséquence. Un arrêt du traitement par Rebif doit être envisagé (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Rebif doit être administré avec prudence chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (voir Contre-indications).
• +Il est connu que les dépressions et idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques. Il convient donc d'observer attentivement la survenue de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires chez ces patients. Ceux qui souffrent de dépression doivent être étroitement surveillés et traités en conséquence. Un arrêt du traitement par Rebif doit être envisagé (voir Contre-indications et Effets indésirables).
• -Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes convulsifs et ceux traités par des antiépileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée de façon satisfaisante par ces médicaments (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes convulsifs et ceux traités par des antiépileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée de façon satisfaisante par ces médicaments (voir Interactions et Effets indésirables).
• -Une nécrose au site d'injection a été rapportée chez des patients sous Rebif (voir «Effets indésirables»). Afin de diminuer le risque de nécrose au site d'injection, il convient de conseiller aux patients:
• +Une nécrose au site d'injection a été rapportée chez des patients sous Rebif (voir Effets indésirables). Afin de diminuer le risque de nécrose au site d'injection, il convient de conseiller aux patients:
• -Une augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment ALAT) a été très fréquemment observée sous Rebif dans les essais cliniques. Entre 1 et 3% des patients ont présenté une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la norme (LSN). Une diminution de la dose de Rebif doit être envisagée si le taux d'ALAT dépasse de 5 fois la LSN. Une nouvelle augmentation progressive de la dose peut intervenir après normalisation du taux enzymatique.
• -Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique grave, chez ceux qui présentent des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou un taux sérique d'ALAT élevé (>2.5× LSN).
• -Les taux sériques d'ALAT doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement, puis aux 1er, 3e et 6e mois de traitement, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques. Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou de tout autre symptôme clinique témoin d'un trouble de la fonction hépatique (voir «Effets indésirables»).
• -Comme d'autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (voir «Effets indésirables»), dont une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme d'action de ces rares cas d'atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. Aucun facteur de risque spécifique n'a pu être identifié.
• +Une augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment ALAT) a été très fréquemment observée sous Rebif dans les essais cliniques. Entre 1 et 3 % des patients ont présenté une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la norme (LSN). Une diminution de la dose de Rebif doit être envisagée si le taux d'ALAT dépasse de 5 fois la LSN. Une nouvelle augmentation progressive de la dose peut intervenir après normalisation du taux enzymatique.
• +Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique grave, chez ceux qui présentent des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou un taux sérique d'ALAT élevé (>2.5 x LSN).
• +Les taux sériques d'ALAT doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement, puis aux 1er, 3e et 6e mois de traitement, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques. Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou de tout autre symptôme clinique témoin d'un trouble de la fonction hépatique (voir Effets indésirables).
• +Comme d'autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (voir Effets indésirables), dont une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme d'action de ces rares cas d'atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. Aucun facteur de risque spécifique n'a pu être identifié.
• -Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été rapportés au cours d’un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu’un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l’objet d’un traitement rapide et il convient alors d’envisager l’arrêt du traitement par Rebif.
• +Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par Rebif.
• -Chez les patients sous Rebif, il arrive fréquemment que des anomalies thyroïdiennes surviennent ou s'aggravent. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés avant le traitement, puis tous les 6 à 12 mois en cas de valeurs anormales. S'ils sont normaux avant l'instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires mais devront être pratiqués en cas de signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Chez les patients sous Rebif, il arrive fréquemment que des anomalies thyroïdiennes surviennent ou s'aggravent. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés avant le traitement, puis tous les 6 à 12 mois en cas de valeurs anormales. S'ils sont normaux avant l'instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires, mais devront être pratiqués en cas de signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien (voir aussi Effets indésirables).
• -Des anticorps sériques neutralisants dirigés contre l'interféron bêta-1a peuvent apparaître. L'incidence exacte et la signification clinique de cette formation d'anticorps sont à ce jour incertaines. Des études cliniques avec la formule contenant de la sérum-albumine humaine (SAH) indiquent qu'après 24 à 48 mois, 14% des patients sous 44 µg et 24% des patients sous 22 µg développent des anticorps sériques persistants contre Rebif. Les données cliniques avec la formule sans SAH montrent que 17% des patients sous 44 µg développent après 96 semaines des anticorps sériques persistants. Ce résultat se situe dans le cadre de ceux des essais cliniques avec la formule contenant de la SAH.
• +Des anticorps sériques neutralisants dirigés contre l'interféron bêta-1a peuvent apparaître. L'incidence exacte et la signification clinique de cette formation d'anticorps sont à ce jour incertaines. Des études cliniques avec la formule contenant de la sérum-albumine humaine (SAH) indiquent qu'après 24 à 48 mois, 14 % des patients sous 44 µg et 24 % des patients sous 22 µg développent des anticorps sériques persistants contre Rebif. Les données cliniques avec la formule sans SAH montrent que 17 % des patients sous 44 µg développent après 96 semaines des anticorps sériques persistants. Ce résultat se situe dans le cadre de ceux des essais cliniques avec la formule contenant de la SAH.
• -Ce médicament contient 1.0 mg d’alcool benzylique par dose de 0.2 ml et 2.5 mg d’alcool benzylique par dose de 0.5 ml. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.
• +Ce médicament contient 1.0 mg d'alcool benzylique par dose de 0.2 ml et 2.5 mg d'alcool benzylique par dose de 0.5 ml. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc considéré comme essentiellement «sans sodium».
• +Effet de Rebif / Rebif RebiDose / Rebif multidose sur d'autres médicaments
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des effets indésirables isolés affectant le système nerveux central ont été décrits en rapport avec l'utilisation de l'interféron bêta. Ils peuvent influencer l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser une machine (voir «Effets indésirables»).
• +Des effets indésirables isolés affectant le système nerveux central ont été décrits en rapport avec l'utilisation de l'interféron bêta. Ils peuvent influencer l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser une machine (voir Effets indésirables).
• -Le nombre le plus élevé de cas d’effets indésirables associés à un traitement par l’interféron bêta-1a concerne le syndrome pseudo-grippal dont les symptômes se manifestent généralement surtout en début de traitement et diminuent de fréquence par la suite.
• -Avec la formule exempte de SAH, jusqu’à 70% des patients traités par Rebif présentent dans les six premiers mois du traitement le syndrome pseudogrippal typique associé à l’interféron. Par ailleurs, environ 30% des patients ou plus, selon la formule, présentent aussi des réactions au site d’injection, notamment des inflammations légères ou des érythèmes.
• -On observe également une augmentation asymptomatique des paramètres biologiques de la fonction hépatique (14.4%) et une diminution de la numération leucocytaire (WBC) (22.3%).
• +Le nombre le plus élevé de cas d'effets indésirables associés à un traitement par l'interféron bêta-1a concerne le syndrome pseudo-grippal dont les symptômes se manifestent généralement surtout en début de traitement et diminuent de fréquence par la suite.
• +Avec la formule exempte de SAH, jusqu'à 70 % des patients traités par Rebif présentent dans les six premiers mois du traitement le syndrome pseudogrippal typique associé à l'interféron. Par ailleurs, environ 30 % des patients ou plus, selon la formule, présentent aussi des réactions au site d'injection, notamment des inflammations légères ou des érythèmes.
• +On observe également une augmentation asymptomatique des paramètres biologiques de la fonction hépatique (14.4 %) et une diminution de la numération leucocytaire (WBC) (22.3 %).
• -En cas d’effets secondaires sévères ou persistants, la posologie de Rebif peut être temporairement réduite ou le traitement interrompu, selon l’avis du médecin.
• +En cas d'effets secondaires sévères ou persistants, la posologie de Rebif peut être temporairement réduite ou le traitement interrompu, selon l'avis du médecin.
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Occasionnels: ≥1/1’000 - < 1/100
• -Rares: ≥1/10’000 - < 1/1’000
• -Très rares: <1/10’000
• +Occasionnels: ≥1/1'000 - < 1/100
• +Rares: ≥1/10'000 - < 1/1'000
• +Très rares: < 1/10'000
• -Les effets indésirables présentés ont été répertoriés au cours des études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance (les effets indésirables répertoriés dans le cadre de la pharmacovigilance sont signalés par un astérisque [*]; le symbole suivant [‡] désigne les effets indésirables dont la fréquence n’était pas plus élevée que celle observée dans le groupe placebo).
• +Les effets indésirables présentés ont été répertoriés au cours des études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance (les effets indésirables répertoriés dans le cadre de la pharmacovigilance sont signalés par un astérisque [*]; le symbole suivant [‡] désigne les effets indésirables dont la fréquence n'était pas plus élevée que celle observée dans le groupe placebo).
• -Rares: Microangiopathie thrombotique, incluant purpura thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique* (voir «Mises en garde et précautions»), pancytopénie*.
• +Rares: Microangiopathie thrombotique, incluant purpura thrombocytopénique / syndrome hémolytique et urémique* (voir Mises en garde et précautions), pancytopénie*.
• -Rares: réactions anaphylactiques*.
• -Très rares: formation d’auto-anticorps*, thyroïdite*.
• +Rares : réactions anaphylactiques*.
• +Très rares: formation d'auto-anticorps*, thyroïdite*.
• -Occasionnels: dysfonctionnements thyroïdiens qui se manifestent le plus souvent par une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: dysfonctionnements thyroïdiens qui se manifestent le plus souvent par une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie (voir Mises en garde et précautions).
• -Très fréquents: céphalées (46.5%).
• +Très fréquents: céphalées (46.5 %).
• -Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de symptômes neurologiques transitoires (comme hypoesthésie, spasmes musculaires, paresthésie, difficulté à la marche, raideur musculo-squelettique) pouvant imiter l’exacerbation d’une sclérose en plaques ont été rapportés.
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de symptômes neurologiques transitoires (comme hypoesthésie, spasmes musculaires, paresthésie, difficulté à la marche, raideur musculo-squelettique) pouvant imiter l'exacerbation d'une sclérose en plaques ont été rapportés.
• -Occasionnels: troubles vasculaires rétiniens* (par ex. rétinopathie, nodules cotonneux, occlusion d’une veine ou d’une artère rétinienne).
• +Occasionnels: troubles vasculaires rétiniens* (par ex. rétinopathie, nodules cotonneux, occlusion d'une veine ou d'une artère rétinienne).
• -Très fréquents: augmentation asymptomatique des transaminases (14.4%).
• +Très fréquents: augmentation asymptomatique des transaminases (14.4 %).
• -Rares: lupus érythémateux d’origine médicamenteuse*.
• +Rares: lupus érythémateux d'origine médicamenteuse*.
• -Rares: Syndrome néphrotique*, glomérulosclérose* (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: inflammations au site d’injection (53.2%), symptômes pseudo-grippaux (38.1%), réactions cutanées au site d’injection (28.6%).
• -Fréquents: douleurs au site d’injection, fatigue, rigidité, fièvre.
• -Occasionnels: nécrose au site d’injection, abcès au site d’injection, tuméfaction au site d’injection, infections au site d’injection*, augmentation de la sudation*.
• -Rares: cellulite au site d’injection pouvant être grave*.
• +Rares: Syndrome néphrotique*, glomérulosclérose* (voir Mises en garde et précautions).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: inflammations au site d'injection (53.2 %), symptômes pseudo-grippaux (38.1 %), réactions cutanées au site d'injection (28.6 %).
• +Fréquents: douleurs au site d'injection, fatigue, rigidité, fièvre.
• +Occasionnels: nécrose au site d'injection, abcès au site d'injection, tuméfaction au site d'injection, infections au site d'injection*, augmentation de la sudation*.
• +Rares: cellulite au site d'injection pouvant être grave*.
• -Comme d’autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (y compris hépatite auto-immune, hépatite, insuffisance hépatique). Le mécanisme d’action de ces rares cas d’atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. La plupart de ces cas de lésion hépatique sévère se sont manifestés pendant les premiers six mois du traitement. Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié.
• -Le traitement par Rebif doit être interrompu en cas d’ictère ou d’autres signes cliniques d’un dysfonctionnement hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme d'autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (y compris hépatite auto-immune, hépatite, insuffisance hépatique). Le mécanisme d'action de ces rares cas d'atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. La plupart de ces cas de lésion hépatique sévère se sont manifestés pendant les premiers six mois du traitement. Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié.
• +Le traitement par Rebif doit être interrompu en cas d'ictère ou d'autres signes cliniques d'un dysfonctionnement hépatique (voir Mises en garde et précautions).
• -Une étude de cohorte rétrospective effectuée chez des enfants et adolescents, a recueilli des données sur la sécurité de Rebif à partir des dossiers médicaux d’enfants (n=52) et d’adolescents (n=255). Les résultats de cette étude indiquent que le profil de sécurité chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) et les adolescents (âgés de 12 à 17 ans), qui ont reçu Rebif 22 µg ou 44 µg trois fois par semaine en injection sous-cutanée, est similaire au profil de sécurité observé chez les adultes. Il n’existe par conséquent que des informations très limitées concernant l’utilisation de Rebif chez les enfants de moins de 12 ans. Rebif doit donc être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients.
• -La sécurité et l’efficacité de Rebif chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été étudiées jusqu’à présent. Rebif ne doit pas être utilisé dans cette classe d’âge.
• +Une étude de cohorte rétrospective effectuée chez des enfants et adolescents, a recueilli des données sur la sécurité de Rebif à partir des dossiers médicaux d'enfants (n=52) et d'adolescents (n=255). Les résultats de cette étude indiquent que le profil de sécurité chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) et les adolescents (âgés de 12 à 17 ans), qui ont reçu Rebif 22 µg ou 44 µg trois fois par semaine en injection sous-cutanée, est similaire au profil de sécurité observé chez les adultes. Il n'existe par conséquent que des informations très limitées concernant l'utilisation de Rebif chez les enfants de moins de 12 ans. Rebif doit donc être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients.
• +La sécurité et l'efficacité de Rebif chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été étudiées jusqu'à présent. Rebif ne doit pas être utilisé dans cette classe d'âge.
• -Vertiges, états anxieux, arythmies et palpitations ont été associés à l’administration d’interférons.
• -La production d’auto-anticorps peut s’accroître pendant le traitement par interféron bêta.
• +Vertiges, états anxieux, arythmies et palpitations ont été associés à l'administration d'interférons.
• +La production d'auto-anticorps peut s'accroître pendant le traitement par interféron bêta.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L03AB07
• -Rebif (interféron bêta-1a) comporte la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta naturel. Il est produit par des techniques de recombinaison dans des cellules de mammifères (CHO, Chinese Hamster Ovary) et glycolysé comme la protéine humaine. Les interférons (IFN) appartiennent à un groupe de glycoprotéines produites naturellement et exercent différents effets biologiques dont des effets antiviraux, antiprolifératifs, différenciateurs et immunomodulateurs.
• +Code ATC
• +L03AB07
• +Rebif (interféron bêta-1a) comporte la même séquence d'acides aminés que l'interféron bêta naturel. Il est produit par des techniques de recombinaison dans des cellules de mammifères (CHO, Chinese Hamster Ovary) et glycolysé comme la protéine humaine. Les interférons (IFN) appartiennent à un groupe de glycoprotéines produites naturellement et exercent différents effets biologiques, dont des effets antiviraux, antiprolifératifs, différenciateurs et immunomodulateurs.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Après administration sous-cutanée unique de Rebif 22 µg ou Rebif 44 µg (formule contenant de la SAH ou exempte de SAH), le délai jusqu’à l’atteinte du pic de concentration (tmax) a été de 24 à 48 heures pour la néoptérine, la bêta-2-microglobuline et la 2',5'-oligoadénylate synthétase, de 12 heures pour le MX1 et de 24 heures pour l’expression génique de l’oligoadénylate synthétase 1 et de l’oligoadénylate synthétase 2.
• +Après administration sous-cutanée unique de Rebif 22 µg ou Rebif 44 µg (formule contenant de la SAH ou exempte de SAH), le délai jusqu'à l'atteinte du pic de concentration (tmax) a été de 24 à 48 heures pour la néoptérine, la bêta-2-microglobuline et la 2',5'-oligoadénylate synthétase, de 12 heures pour le MX1 et de 24 heures pour l'expression génique de l'oligoadénylate synthétase 1 et de l'oligoadénylate synthétase 2.
• -Par rapport au placebo, Rebif 44 µg trois fois par semaine a entraîné un retard statistiquement et cliniquement significatif de la progression du premier événement clinique vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald sur une période de 24 mois (test du Log-Rank: p <0.001). La réduction du risque était de 51% (HR = 0.49; IC à 95% [0.38; 0.64]) pour Rebif 44 µg trois fois par semaine par rapport au placebo.
• +Par rapport au placebo, Rebif 44 µg trois fois par semaine a entraîné un retard statistiquement et cliniquement significatif de la progression du premier événement clinique vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald sur une période de 24 mois (test du Log-Rank: p < 0.001). La réduction du risque était de 51 % (HR = 0.49; IC à 95 % [0.38; 0.64]) pour Rebif 44 µg trois fois par semaine par rapport au placebo.
• -Dans la phase en double aveugle, le traitement par Rebif 44 µg trois fois par semaine a réduit le nombre moyen des lésions actives uniques combinées («Combined Unique Active [CUA] Lesion») de 81% (p<0.001) par rapport au placebo.
• +Dans la phase en double aveugle, le traitement par Rebif 44 µg trois fois par semaine a réduit le nombre moyen des lésions actives uniques combinées («Combined Unique Active [CUA] Lesion») de 81 % (p<0.001) par rapport au placebo.
• -Lors d'une évolution récurrente/rémittente, Rebif ralentit la progression du handicap, diminue la fréquence des poussées (de 50% environ par rapport à la valeur initiale et de 30% environ par rapport au placebo) et leur gravité.
• +Lors d'une évolution récurrente/rémittente, Rebif ralentit la progression du handicap, diminue la fréquence des poussées (de 50 % environ par rapport à la valeur initiale et de 30 % environ par rapport au placebo) et leur gravité.
• -Dans un essai de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive, Rebif (formule contenant de la SAH) n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression du handicap, mais a réduit d'environ 30% la fréquence des poussées. Dans un effectif de patients réparti en deux sous-groupes (ceux avec et ceux sans poussées dans les deux ans précédant l'inclusion dans l'essai), aucun effet sur le handicap n'a été constaté chez les patients sans poussées. Toutefois, chez les patients avec poussées, la proportion de patients présentant une progression du handicap à la fin de l'essai avait diminué (70% sous placebo versus 57% sous Rebif (groupes Rebif 22 et 44 µg combinés)). Ces résultats obtenus a posteriori dans un sous-groupe de patients doivent être interprétés avec prudence.
• +Dans un essai de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive, Rebif (formule contenant de la SAH) n'a pas montré d'efficacité significative sur la progression du handicap, mais a réduit d'environ 30 % la fréquence des poussées. Dans un effectif de patients réparti en deux sous-groupes (ceux avec et ceux sans poussées dans les deux ans précédant l'inclusion dans l'essai), aucun effet sur le handicap n'a été constaté chez les patients sans poussées. Toutefois, chez les patients avec poussées, la proportion de patients présentant une progression du handicap à la fin de l'essai avait diminué (70 % sous placebo versus 57 % sous Rebif (groupes Rebif 22 et 44 µg combinés)). Ces résultats obtenus a posteriori dans un sous-groupe de patients doivent être interprétés avec prudence.
• -La pharmacocinétique de Rebif n’a pas été évaluée chez les patients atteints de sclérose en plaques.
• +La pharmacocinétique de Rebif n'a pas été évaluée chez les patients atteints de sclérose en plaques.
• -Chez des sujets sains, une injection sous-cutanée unique de 44 µg de Rebif (formule exempte de SAH) a entraîné une concentration maximale sérique de 22.29 UI/ml (76,4%) (moyenne géométrique [coefficient de variation]) avec un délai médian de 12 heures jusqu’à l’atteinte du pic sérique.
• -Chez des sujets sains, des injections sous-cutanées multiples de 44 µg de Rebif (formule exempte de SAH) ont entraîné une concentration maximale sérique de 49.22 UI/ml (48%) (moyenne géométrique [coefficient de variation]) avec un délai médian de 3 heures jusqu’à l’atteinte du pic sérique. L’AUCτ (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps dans l’intervalle posologique administré) pour Rebif 44 µg (formule exempte de SAH) était de 1691.4 UI*h/ml (56.0%).
• -Après une administration sous-cutanée répétée chez des sujets sains, l’exposition à l’interféron bêta-1a et la concentration maximale ont augmenté de façon proportionnelle à l’augmentation posologique de 22 à 44 microgrammes.
• -La formule exempte de SAH n’est pas bioéquivalente à la formule précédente de Rebif contenant de la SAH. La biodisponibilité relative des deux formules (rapport entre la moyenne géométrique des moindres carrés de l’AUCτ et de Cmax [intervalle de confiance à 90% pour la formule sans SAH par rapport à la formule avec SAH) s’élève à 99.2% [75.4-130.6] pour l’AUCτ et 108.4% [81.1-144.7] pour la Cmax dans le cadre d’une dose de 44 µg et à 116.2% [89.0-151.9] pour l’AUCτ et 112.4% [84.8-148.9] pour la Cmax dans le cadre d’une dose de 22 µg.
• -Les injections sous-cutanées et intramusculaires de Rebif (contenant de la SAH) ont entraîné une cinétique de l’interféron bêta équivalente.
• +Chez des sujets sains, une injection sous-cutanée unique de 44 µg de Rebif (formule exempte de SAH) a entraîné une concentration maximale sérique de 22.29 UI/ml (76,4 %) (moyenne géométrique [coefficient de variation]) avec un délai médian de 12 heures jusqu'à l'atteinte du pic sérique.
• +Chez des sujets sains, des injections sous-cutanées multiples de 44 µg de Rebif (formule exempte de SAH) ont entraîné une concentration maximale sérique de 49.22 UI/ml (48 %) (moyenne géométrique [coefficient de variation]) avec un délai médian de 3 heures jusqu'à l'atteinte du pic sérique. L'AUCτ (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps dans l'intervalle posologique administré) pour Rebif 44 µg (formule exempte de SAH) était de 1691.4 UI*h/ml (56.0 %).
• +Après une administration sous-cutanée répétée chez des sujets sains, l'exposition à l'interféron bêta-1a et la concentration maximale ont augmenté de façon proportionnelle à l'augmentation posologique de 22 à 44 microgrammes.
• +La formule exempte de SAH n'est pas bioéquivalente à la formule précédente de Rebif contenant de la SAH. La biodisponibilité relative des deux formules (rapport entre la moyenne géométrique des moindres carrés de l'AUCτ et de Cmax [intervalle de confiance à 90 % pour la formule sans SAH par rapport à la formule avec SAH) s'élève à 99.2 % [75.4-130.6] pour l'AUCτ et 108.4 % [81.1-144.7] pour la Cmax dans le cadre d'une dose de 44 µg et à 116.2 % [89.0-151.9] pour l'AUCτ et 112.4 % [84.8-148.9] pour la Cmax dans le cadre d'une dose de 22 µg.
• +Les injections sous-cutanées et intramusculaires de Rebif (contenant de la SAH) ont entraîné une cinétique de l'interféron bêta équivalente.
• -Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution initial est de 5 litres et celui à l’état d’équilibre d’environ 380 litres.
• +Après l'administration intraveineuse, le volume de distribution initial est de 5 litres et celui à l'état d'équilibre d'environ 380 litres.
• -L’interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.
• -Elimination
• -Après administration par voie intraveineuse chez des sujets sains, la concentration sérique chute rapidement de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La demi-vie initiale est de l’ordre de quelques minutes et la demi-vie terminale est de plusieurs heures (moyenne: 21.5 heures; écart-type: 14.2) avec la présence possible d’un compartiment profond.
• -Après administration sous-cutanée répétée de 22 µg et de 44 µg de Rebif, on observe un quasi-doublement de l’accumulation de l’interféron bêta-1a par rapport à l’exposition.
• -La demi-vie sérique terminale après administration sous-cutanée a présenté des variations et n’a pas pu être précisément évaluée à la dose thérapeutique. Sur la base de l’accumulation observée après l’administration sous-cutanée répétée, on estime que la demi-vie apparente est de 50 à 60 heures.
• +L'interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.
• +Élimination
• +Après administration par voie intraveineuse chez des sujets sains, la concentration sérique chute rapidement de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée. La demi-vie initiale est de l'ordre de quelques minutes et la demi-vie terminale est de plusieurs heures (moyenne: 21.5 heures; écart-type: 14.2) avec la présence possible d'un compartiment profond.
• +Après administration sous-cutanée répétée de 22 µg et de 44 µg de Rebif, on observe un quasi-doublement de l'accumulation de l'interféron bêta-1a par rapport à l'exposition.
• +La demi-vie sérique terminale après administration sous-cutanée a présenté des variations et n'a pas pu être précisément évaluée à la dose thérapeutique. Sur la base de l'accumulation observée après l'administration sous-cutanée répétée, on estime que la demi-vie apparente est de 50 à 60 heures.
• -A ce jour, la pharmacocinétique de Rebif n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques et gériatriques ni chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.
• +A ce jour, la pharmacocinétique de Rebif n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques et gériatriques ni chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.
• -Remarques concernant le stockage
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -S'il n'est transitoirement pas possible de conserver Rebif au réfrigérateur (à 2-8 °C), les patients peuvent conserver le médicament à température ambiante (max. 25 °C) durant 14 jours au maximum. Après ce délai de 14 jours, le médicament doit être replacé au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par «EXP» sur l'emballage.
• +S'il n'est transitoirement pas possible de conserver Rebif au réfrigérateur (à 2-8 °C), les patients peuvent conserver le médicament à température ambiante (max. 25 °C) durant 14 jours au maximum. Après ce délai de 14 jours, le médicament doit être replacé au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.
• -L'auto-injecteur RebiSmart™ avec cartouche de Rebif montée doit rester dans la boîte de conservation fournie à 2-8 °C.
• -S'il n'est transitoirement pas possible de conserver Rebif multidose au réfrigérateur (à 2-8 °C), les patients peuvent conserver les cartouches de Rebif comme l'auto-injecteur RebiSmart™ avec cartouche de Rebif montée, jusqu'à 14 jours à température ambiante (max. 25 °C). Après ce délai de 14 jours, le médicament doit être replacé au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.
• -Après la première injection, la cartouche montée dans l'auto-injecteur RebiSmart™ doit être utilisée dans les 28 jours.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par «EXP» sur l'emballage.
• -
• +L'auto-injecteur RebiSmartTM avec cartouche de Rebif montée doit rester dans la boîte de conservation fournie à 2-8 °C.
• +S'il n'est transitoirement pas possible de conserver Rebif multidose au réfrigérateur (à 2-8 °C), les patients peuvent conserver les cartouches de Rebif, comme l'auto-injecteur RebiSmartTM avec cartouche de Rebif montée, jusqu'à 14 jours à température ambiante (max. 25 °C). Après ce délai de 14 jours, le médicament doit être replacé au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.
• +Après la première injection, la cartouche montée dans l'auto-injecteur RebiSmartTM doit être utilisée dans les 28 jours.
• -Stylos préremplis à 22 µg/0.5 ml: 3 et 12 [B]
• -Stylos préremplis à 44 µg/0.5 ml: 3 et 12 [B]
• +Stylos préremplis à 22 µg/0.5 ml: 12 [B]
• +Stylos préremplis à 44 µg/0.5 ml: 12 [B]
• -Août 2019.
• +Février 2020.