• -Principe actif: Hydrocortisone.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé à libération modifiée contient 5 mg d'hydrocortisone, resp. 20 mg d'hydrocortisone.
• -Les comprimés de 5 mg sont ronds (8 mm de diamètre), convexes et roses.
• -Les comprimés de 20 mg sont ronds (8 mm de diamètre), convexes et blancs.
• -
• +Principes actifs
• +Comprimés de 5 mg
• +5 mg Hydrocortisonum.
• +Comprimés de 20 mg
• +20 mg Hydrocortisonum.
• +Excipients
• +Comprimés de 5 mg
• +Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).
• +Comprimés de 20 mg
• +Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171).
• +
• +
• -Traitement de l'insuffisance surrénale chez l'adulte.
• +Traitement de l’insuffisance surrénale chez l’adulte.
• -Posologie
• -Plenadren est utilisé comme traitement d'entretien. Les doses substitutives administrées par voie orale doivent être adaptées à la réponse clinique du patient. La dose d'entretien habituelle est de 20 à 30 mg de Plenadren par jour, en une seule prise quotidienne, le matin. Chez les patients qui produisent encore du cortisol endogène, une dose plus faible peut suffire. La dose d'entretien la plus élevée étudiée est de 40 mg. Il convient de recourir à la plus faible dose d'entretien possible. En cas de stress physique et/ou mental important, une substitution supplémentaire par des comprimés d'hydrocortisone à libération immédiate peut être nécessaire, en particulier l'après-midi ou le soir. Voir ��galement la rubrique «Utilisation dans les maladies intercurrentes» qui décrit d'autres moyens d'augmenter provisoirement la dose d'hydrocortisone.
• +Plenadren est administré comme traitement d’entretien. Les doses substitutives administrées par voie orale doivent être adaptées à la réponse clinique individuelle du patient. La dose d’entretien habituelle est de 20 à 30 mg par jour, en une seule prise quotidienne, le matin. Chez les patients qui produisent encore du cortisol endogène, une dose plus faible peut suffire. La dose d’entretien la plus élevée étudiée est de 40 mg.
• +Il convient de recourir à la plus faible dose d’entretien possible. En cas de stress physique et/ou mental important, une substitution supplémentaire par des comprimés d’hydrocortisone à libération immédiate peut être nécessaire. Voir �� ce sujet la rubrique «Utilisation dans les maladies intercurrentes».
• -Lors du remplacement d'un traitement de substitution classique avec de l'hydrocortisone par voie orale trois fois par jour par Plenadren, il est possible d'administrer une dose quotidienne totale identique. En raison de la plus faible biodisponibilité de la dose quotidienne de Plenadren comparativement à celle des comprimés d'hydrocortisone classiques administrés trois fois par jour (voir également «Pharmacocinétique»), il est nécessaire de surveiller la réponse clinique afin d'adapter individuellement la posologie si besoin. Le remplacement des comprimés d'hydrocortisone administrés deux fois par jour, d'acétate de cortisone ou de glucocorticoïdes de synthèse par Plenadren n'a pas été étudié mais le passage à une dose quotidienne de Plenadren équivalente à celle de l'hydrocortisone est recommandé dans de tels cas. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Lors du remplacement d’un traitement de substitution classique avec de l’hydrocortisone par voie orale trois fois par jour par Plenadren, il est possible dans un premier temps d’administrer une dose quotidienne totale identique. En raison de la plus faible biodisponibilité de la dose quotidienne de Plenadren comparativement à celle des comprimés d‘hydrocortisone classiques administrés trois fois par jour, il est nécessaire de surveiller la réponse clinique afin d’adapter individuellement la posologie, le cas échéant.
• +Le remplacement des comprimés d’hydrocortisone administrés deux fois par jour, d’acétate de cortisone ou de glucocorticoïdes de synthèse par Plenadren n’a pas été étudié. Le passage à une dose quotidienne de Plenadren équivalente à celle de l’hydrocortisone est recommandé dans de tels cas. Une adaptation posologique individuelle supplémentaire peut être nécessaire.
• -En cas de maladie intercurrente, le risque de développer une insuffisance surrénale aiguë doit être pris en compte.
• -Dans les cas sévères, une augmentation immédiate de la dose est nécessaire et l'administration d'hydrocortisone par voie orale doit être remplacée par une administration parentérale. L'administration parentérale d'hydrocortisone est justifiée en cas de maladies transitoires telles qu'une infection sévère, en particulier la gastroentérite accompagnée de vomissements et/ou de diarrhées, les épisodes de fièvre élevée, quelle qu'en soit la cause, ou de stress physique important, par exemple en cas d'accidents graves ou d'interventions chirurgicales sous anesthésie générale, voir également «Mises en garde et précautions».
• -Dans les situations moins sévères où l'administration parentérale d'hydrocortisone n'est pas nécessaire, par exemple lors d'infections de bas grade, de fièvre, quelle qu'en soit la cause, et de situations génératrices de stress telles que des interventions chirurgicales mineures, la dose substitutive quotidienne normale administrée par voie orale doit être provisoirement augmentée. Il convient d'augmenter la dose quotidienne totale de Plenadren en administrant la dose d'entretien deux ou trois fois par jour à 8 ± 2 heures d'intervalle (augmentation du nombre de prises, et non de la dose du matin). Ce schéma posologique a été employé dans plus de 300 épisodes de maladies intercurrentes au sein du programme de recherche clinique. Si le médecin traitant le souhaite, il est possible d'administrer des comprimés d'hydrocortisone à libération immédiate à la place ou en complément de Plenadren. L'exposition plasmatique totale au cortisol augmente de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose d'hydrocortisone lors d'une prise, voir également «Pharmacocinétique». Une fois l'épisode de maladie intercurrente terminé, une dose d'entretien normale de Plenadren peut à nouveau être administrée.
• -Populations particulières
• -Personnes âgées
• -En cas de poids corporel faible en raison de l'âge, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une diminution de la dose peut être nécessaire, voir également «Pharmacocinétique».
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. En cas d'insuffisance rénale sévère, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la posologie peut être requise, voir également «Pharmacocinétique».
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'insuffisance hépatique sévère s'accompagne d'une baisse de la masse hépatique fonctionnelle, et par conséquent, d'une baisse de la capacité à métaboliser l'hydrocortisone. Ainsi, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la posologie peut être requise, voir également «Pharmacocinétique».
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l'efficacité de Plenadren chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible, voir également «Pharmacocinétique».
• -Mode d'administration
• -Il convient d'indiquer au patient de prendre Plenadren par voie orale avec un verre d'eau au réveil, au moins 30 minutes avant la prise de nourriture, de préférence en position debout et entre 6 h et 8 h du matin. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les diviser, les croquer ni les écraser. Si plusieurs doses sont administrées quotidiennement, la dose du matin doit être prise comme indiquée et les autres doses peuvent être prises pendant le reste de la journée, avec ou sans aliments.
• +En cas de maladie intercurrente ainsi que dans des situations génératrices de stress physique, il existe un risque de développer une insuffisance surrénale aiguë, et le besoin en hydrocortisone est accru (voir «Mises en garde et précautions d’emploi»). La dose nécessaire dépend donc du degré de sévérité et de la durée de la maladie en question et doit être déterminée individuellement par le médecin traitant. En règle générale:
• +·Dans les cas de maladies intercurrentes de bas grade, ou les situations génératrices de stress physique, comme des infections bénignes, de la fièvre, ou des interventions chirurgicales mineures, la dose substitutive de Plenadren administrée par voie orale peut être poursuivie. Toutefois, la dose doit être provisoirement augmentée. Il convient d’augmenter la dose quotidienne totale de Plenadren en administrant la dose d’entretien deux ou trois fois par jour à 8 ± 2 heures d‘intervalle (c.-à-d. raccourcir l’intervalle entre les prises et non pas augmenter la dose du matin), car Plenadren ne présente pas une cinétique linéaire (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Une fois l’épisode de maladie intercurrente terminé, les patients peuvent revenir à une dose d’entretien normale.
• +Ce schéma posologique a été employé dans plus de 300 épisodes de maladies intercurrentes au sein du programme de recherche clinique. Dans ces situations, il appartient au médecin traitant d’administrer des comprimés d‘hydrocortisone à libération immédiate à la place de Plenadren ou en complément de Plenadren.
• +·Dans les cas sévères de maladies intercurrentes, ou les situations génératrices de stress, une augmentation immédiate de la dose est nécessaire et le traitement par Plenadren par voie orale doit être remplacé par l’administration d’hydrocortisone par voie intraveineuse. Elle est justifiée en cas de gastroentérite accompagnée de vomissements et/ou de diarrhées, de fièvre élevée, quelle qu’en soit la cause, de traumatismes lourds, d’interventions chirurgicales sous anesthésie générale et de maladies nécessitant un traitement en soins intensifs, ainsi que lors d’un accouchement.
• +Dans tous les cas, il convient de toujours tenir compte de la variabilité interindividuelle considérable du besoin en cortisol.
• +Mode d’administration
• +Plenadren doit être pris avec un verre d’eau entre 6 h et 8 h du matin, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les diviser, les croquer ni les écraser. Ils doivent être pris de préférence en position debout.
• +Si la dose quotidienne est divisée en 2 ou 3 doses uniques, la dose du matin doit être prise comme indiquée et les autres doses peuvent être prises pendant le reste de la journée, sans aliments.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Plenadren n’ont été étudiées que chez les patients de plus de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, le traitement doit être poursuivi avec prudence car le risque d’effets indésirables peut être plus élevé. Une diminution de la dose peut être nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale léger à modéré. En cas de troubles de la fonction rénale sévères, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la posologie peut être requise (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers à modérés. En cas de troubles de la fonction hépatique sévères, le métabolisme et l’élimination de l’hydrocortisone sont réduits. C’est pourquoi, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la posologie peut être requise (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• -Infections concomitantes
• -En cas d'insuffisance surrénale aiguë, de l'hydrocortisone doit être administrée à forte dose par voie parentérale, accompagnée de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) en solution injectable.
• -En cas de maladie transitoire telle qu'une infection de bas grade, de fièvre, quelle qu'en soit la cause, de situations génératrices de stress telles que les interventions chirurgicales mineures, la dose substitutive quotidienne doit être augmentée provisoirement, voir également «Posologie/Mode d'emploi; Utilisation dans les maladies intercurrentes». Le patient doit être tenu informé de la marche à suivre dans de telles situations. Il doit lui être conseillé de consulter immédiatement un médecin en cas de détérioration soudaine de son état de santé, en particulier en cas de gastroentérite, dans la mesure où les vomissements et/ou les diarrhées entraînent une perte hydrosodée ainsi qu'une mauvaise absorption de l'hydrocortisone par voie orale.
• -Une adaptation minutieuse de la posologie est nécessaire chez les patients atteints à la fois d'insuffisance surrénale et d'une infection à rétrovirus, telle que le VIH, en raison du risque d'interaction avec les antirétroviraux et de la dose d'hydrocortisone augmentée du fait de l'infection.
• -Les données de la littérature n'attribuent pas d'effet immunosuppresseur de l'hydrocortisone aux doses utilisées dans le traitement de substitution chez les patients atteints d'insuffisance surrénale. Par conséquent, il n'y a aucune raison de croire que les doses substitutives d'hydrocortisone aggravent les infections systémiques ni l'issue de telles infections. Par ailleurs, il n'y a aucune raison de croire que les doses d'hydrocortisone employées dans le traitement de substitution de l'insuffisance surrénale peuvent réduire la réponse aux vaccins et augmenter le risque d'une infection généralisée associé aux vaccins vivants.
• -Vidange gastrique et troubles de la motilité
• -L'administration de comprimés à libération modifiée n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'hypermotilité gastro-intestinale, c'est-à-dire de diarrhées chroniques, en raison du risque d'exposition altérée au cortisol. D'autres formes d'hydrocortisone doivent être utilisées chez ces patients. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients présentant une lenteur de la vidange gastrique ou une hypomotilité gastro-intestinale. Il convient de surveiller la réponse clinique de ces patients.
• -Utilisation de doses d'hydrocortisone supérieures à la normale
• -L'hydrocortisone à doses élevées (supraphysiologiques) peut entraîner une élévation de la tension artérielle, une rétention hydrosodée ainsi qu'une augmentation de l'excrétion du potassium. Le traitement à long terme par l'hydrocortisone à doses supraphysiologiques peut avoir des manifestations cliniques semblables à celles du syndrome de Cushing, avec une adiposité accrue, une obésité abdominale, de l'hypertension et du diabète et augmenter ainsi le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.
• -L'âge avancé et un faible indice de masse corporelle sont des facteurs de risque bien connus des effets indésirables couramment associés aux doses pharmacologiques de glucocorticoïdes tels que l'ostéoporose, l'amincissement de la peau, le diabète sucré, l'hypertension et une plus grande sensibilité aux infections.
• -Tous les glucocorticoïdes augmentent l'excrétion du calcium et ralentissent le remodelage osseux. Les patients atteints d'insuffisance surrénale traités à long terme de façon substitutive par des glucocorticoïdes présentent une baisse de la densité minérale osseuse.
• -L'utilisation prolongée de glucocorticoïdes à fortes doses peut entraîner une cataracte sous-capsulaire postérieure ainsi qu'un glaucome avec lésion possible du nerf optique. Aucun de ces effets n'a été observé chez les patients recevant un traitement substitutif à base de glucocorticoïdes à des doses utilisées en cas d'insuffisance surrénale.
• -Les glucocorticoïdes systémiques peuvent entraîner des effets indésirables d'ordre psychiatrique qui se manifestent en début de traitement ou au cours de la phase d'adaptation de la posologie. Les risques sont susceptibles d'augmenter avec la dose. La plupart des effets cessent après diminution de la dose mais un traitement spécifique peut cependant s'avérer nécessaire.
• +Augmentation du besoin en hydrocortisone en cas de maladies intercurrentes – Risque d’insuffisance surrénale aiguë
• +En cas de maladie transitoire telle qu'une infection de bas grade ou de fièvre, quelle qu'en soit la cause, la dose substitutive quotidienne doit être augmentée provisoirement (voir la rubrique «Posologie/Mode d’administration»; «Utilisation dans les maladies intercurrentes»). Le patient doit être tenu informé de la marche à suivre dans de telles situations. Il doit lui être conseillé de consulter immédiatement un médecin en cas de détérioration soudaine de son état de santé, en particulier en cas de vomissements et/ou de diarrhées avec perte hydrosodée ainsi que de mauvaise absorption de l'hydrocortisone par voie orale.
• +Dans les cas sévères de maladies intercurrentes, comme des infections sévères, une fièvre élevée quelle qu’en soit la cause, des interventions chirurgicales lourdes ou des accidents graves, le besoin en cortisol augmente considérablement. Dans de tels cas, il existe donc un risque d’insuffisance surrénale aiguë, pouvant mener à une crise surrénalienne. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de l’insuffisance surrénale aiguë et de la crise surrénalienne et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de tels symptômes.
• +En cas de crise surrénalienne, il convient d’instaurer les mesures thérapeutiques appropriées.
• +Une adaptation minutieuse de la posologie est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance surrénale et une infection à rétrovirus concomitante, telle qu’une infection par le VIH, en raison du risque d’interactions avec les antirétroviraux et de la concentration d’hydrocortisone augmentée du fait de l’infection.
• +Insuffisance surrénale primitive
• +Le traitement de l’insuffisance surrénale primitive justifie souvent l’administration d’un minéralocorticoïde.
• +Troubles de la motilité gastro-intestinale
• +L’administration de Plenadren n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’hypermotilité gastro-intestinale, c’est-à-dire de diarrhées chroniques, en raison du risque d’absorption réduite de l’hydrocortisone. Dans ces cas, des formulations à libération immédiate doivent être utilisées.
• +Aucune donnée sur Plenadren n’est disponible concernant les patients présentant une hypomotilité gastro-intestinale (p. ex. des troubles de la vidange gastrique). Il convient de surveiller la réponse clinique de ces patients.
• -Il convient de surveiller la fonction thyroïdienne des patients atteints d'insuffisance surrénale car l'hypothyroïdie comme l'hyperthyroïdie peuvent influencer nettement l'exposition à l'hydrocortisone administrée.
• -Le traitement de l'insuffisance surrénale primitive justifie souvent l'administration d'un minéralocorticoïde.
• +Il convient de surveiller la fonction thyroïdienne des patients atteints d'insuffisance surrénale car l'hypothyroïdie comme l'hyperthyroïdie peuvent influencer nettement le besoin en hydrocortisone.
• +Effets des glucocorticoïdes sur les os
• +Tous les glucocorticoïdes augmentent l'excrétion du calcium et ralentissent le remodelage osseux. Il a été démontré que les patients atteints d’insuffisance surrénale traités à long terme de façon substitutive par des glucocorticoïdes présentent une baisse de la densité minérale osseuse.
• +Effets psychiatriques
• +Les glucocorticoïdes systémiques peuvent entraîner des effets indésirables d'ordre psychiatrique qui se manifestent en particulier en début de traitement ou au cours de la phase d'adaptation de la posologie. Les symptômes peuvent aller de l’insomnie et de troubles de l’humeur à l’euphorie et à des changements de la personnalité jusqu’à des dépressions sévères ou des psychoses manifestes. La prise de doses élevées accroit le risque. La majorité des effets disparaissent après réduction de la dose. Un traitement spécifique peut toutefois être nécessaire.
• +Risques gastro-intestinaux
• +Les glucocorticoïdes peuvent masquer les symptômes d’un ulcère gastrique. Des cas d’ulcère perforé en grande partie asymptomatique ainsi que des hémorragies gastro-intestinales aiguës ont été rapportés lors de l’utilisation de glucocorticoïdes. Le risque était particulièrement élevé lors de l’administration concomitante d’AINS.
• +Réactions d‘hypersensibilité
• +Des cas rares de réactions d’hypersensibilité comme réactions cutanées, angioedème, bronchospasme ou réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportés après l’administration de médicaments à base de glucocorticoïdes. Il convient d’en tenir compte particulièrement chez les patients ayant des antécédents d’allergies médicamenteuses.
• +Infections/Vaccinations
• +Il n’y a aucune raison de croire que les doses d‘hydrocortisone, employées dans le traitement de substitution des patients atteints d’insuffisance surrénale, peuvent avoir des effets immunosuppresseurs, c’est-à-dire une aggravation des infections systémiques.
• +Il ne faut également pas s’attendre à une altération de la réponse aux vaccins ou à un risque d’infection généralisée après une vaccination avec des vaccins vivants.
• +Effets de doses d’hydrocortisone supérieures à la normale
• +L’hydrocortisone à doses élevées peut entraîner une rétention hydrosodée, une élévation de la tension artérielle, ainsi qu’une augmentation de l’excrétion du potassium. Le traitement à long terme par l’hydrocortisone à doses supraphysiologiques peut avoir des manifestations cliniques semblables à celles du syndrome de Cushing (avec une obésité abdominale, de l’hypertension et du diabète), et augmenter les risques cardiovasculaires.
• +L’âge avancé et un faible IMC sont des facteurs de risque bien connus des effets indésirables couramment associés aux doses pharmacologiques de glucocorticoïdes tels que l’amincissement de la peau, l’ostéoporose, le diabète sucré, l’hypertension et une plus grande sensibilité aux infections. D’autres risques liés à l’administration de doses supraphysiologiques sont la pancréatite et les myopathies.
• +L'utilisation prolongée de glucocorticoïdes à fortes doses peut entraîner un glaucome et une cataracte sous-capsulaire postérieure avec lésion possible du nerf optique. Aucun de ces effets n'a été observé chez les patients recevant un traitement substitutif à base de glucocorticoïdes à des doses utilisées en cas d'insuffisance surrénale.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l’objet d’une surveillance adaptée.
• -Les interactions énumérées ci-dessous ont été observées après l'administration de doses thérapeutiques de glucocorticoïdes.
• -Les inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4 tels que la phénytoïne, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques, la rifampicine, le millepertuis ainsi que les inducteurs moins puissants tels que les antirétroviraux éfavirenz et névirapine peuvent favoriser l'élimination métabolique du cortisol, abaisser sa demi-vie terminale et ainsi réduire le taux de cortisol circulant et augmenter les fluctuations de cette hormone (en raison d'une demi-vie terminale plus courte). Aussi, une adaptation de la posologie de l'hydrocortisone peut être requise.
• -Les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la télithromycine, la clarithromycine, le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent empêcher le métabolisme de l'hydrocortisone et ainsi augmenter sa concentration sanguine. En cas de traitement prophylactique à long terme par un antibiotique, il convient d'envisager une adaptation de la posologie de l'hydrocortisone.
• -L'effet des corticoïdes peut être réduit pendant 3 à 4 jours suite à un traitement par la mifépristone.
• -Il est nécessaire de surveiller la réponse clinique des patients traités par un médicament affectant la vidange gastrique et la motilité, voir également «Mises en garde et précautions».
• -Grossesse/Allaitement
• +Plenadren n’a fait l’objet d’aucune étude d’interactions. Les interactions auxquelles on peut s’attendre après l’administration d’hydrocortisone en doses substitutives sont décrites ci-après.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L’hydrocortisone est métabolisée par le CYP3A4. Le métabolisme peut donc être influencé par les inducteurs et les inhibiteurs de cette enzyme.
• +·Les Inducteurs du CYP3A4 (comme p. ex. les barbituriques, la carbamazépine, l’éfavirenz, la phénytoïne, la rifampicine ainsi que des préparations à base de millepertuis) peuvent accélérer le métabolisme de l’hydrocortisone et ainsi réduire le taux de cortisol. En outre, les fluctuations du taux de cortisol peuvent augmenter. Une adaptation de la posologie de l’hydrocortisone peut être requise.
• +·Les Inhibiteurs du CYP3A4 (comme p. ex. les antifongiques azolés, les antibiotiques macrolides, le ritonavir et le jus de pamplemousse) peuvent empêcher le métabolisme de l’hydrocortisone et ainsi augmenter la concentration sanguine du cortisol.
• +Il est nécessaire de surveiller la réponse clinique des patients traités par un médicament affectant la vidange gastrique et la motilité, voir la rubrique «Mises en garde et précautions d’emploi»).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +·L’atropine et d’autres anticholinergiques peuvent majorer une élévation de la tension intraoculaire causée par l‘hydrocortisone.
• +·Les glucocorticoïdes peuvent majorer l’effet ulcérogène des AINS.
• +·Chez les diabétiques, la glycémie doit être surveillée en raison des effets diabétogènes des glucocorticoïdes, et si nécessaire, la posologie des antidiabétiques doit être adaptée.
• +·Une hypokaliémie peut survenir lors de l’administration concomitante de médicaments qui augmentent l’excrétion du potassium (p. ex. le furosémide, l’hydrochlorothiazide, les bêtamimétiques, les dérivés de la xanthine, l’amphotéricine B).
• +·Après un traitement par la mifépristone, l’efficacité des glucocorticoïdes pourrait être réduite pendant 3 à 4 jours en raison de ses effets anti-glucocorticoïdes.
• +Grossesse, allaitement
• -Plenadren peut être utilisé pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes atteintes d'insuffisance surrénale, aucun lien entre le traitement de substitution par l'hydrocortisone et des effets indésirables pour la mère et/ou le fœtus n'a été établi. L'absence de traitement de l'insuffisance surrénale au cours de la grossesse est associée à une morbidité et mortalité materno-fœtale élevée. Aussi, il est important de poursuivre le traitement pendant la grossesse.
• -Des études de reproduction chez les animaux ont montré que les glucocorticoïdes peuvent entraîner des anomalies fœtales et une toxicité pour la reproduction (voir également «Données précliniques»).
• -Chez les femmes atteintes d'insuffisance surrénale, la dose d'hydrocortisone doit être étroitement surveillée au cours de la grossesse. Une adaptation de la posologie en fonction de la réponse clinique individuelle est recommandée.
• +Plenadren peut être utilisé pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes atteintes d'insuffisance surrénale, aucun lien entre le traitement de substitution par l'hydrocortisone et une issue défavorable pour la mère et/ou l’enfant à naître n'a été établi. Toutefois, l'absence de traitement de l'insuffisance surrénale au cours de la grossesse est associée à une issue défavorable tant pour la mère que pour l’enfant à naître. C’est pourquoi, il est important de poursuivre le traitement pendant la grossesse.
• +Des études de reproduction chez les animaux ont montré que les glucocorticoïdes peuvent entraîner des anomalies fœtales et une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Le traitement de substitution par l’hydrocortisone doit être étroitement surveillé chez les femmes enceintes atteintes d’insuffisance surrénale. Une adaptation de la posologie en fonction de la réponse clinique individuelle est recommandée.
• -L'hydrocortisone passe dans le lait maternel. Plenadren peut être utilisé pendant l'allaitement. Il est peu probable que les doses substitutives d'hydrocortisone aient un effet clinique significatif sur l'enfant. Les enfants de mères prenant de fortes doses de glucocorticoïdes systémiques à long terme peuvent présenter un risque d'insuffisance surrénale.
• -Fécondité
• -Il est prouvé que les patients atteints d'insuffisance surrénale ont moins d'enfants, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Rien n'indique que l'hydrocortisone aux doses substitutives affecte la fertilité.
• -
• +L'hydrocortisone passe dans le lait maternel. Plenadren peut être utilisé pendant l'allaitement. Il est peu probable que les doses substitutives d'hydrocortisone aient un effet cliniquement significatif sur l'enfant. Les enfants de mères prenant de fortes doses de glucocorticoïdes systémiques à long terme peuvent présenter un risque d'insuffisance surrénale.
• -Plenadren a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue et des vertiges de courte durée ont été observés.
• -L'insuffisance surrénale non traitée ou un traitement de substitution inadapté peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Des études pertinentes n’ont pas été réalisées. Pendant l’administration de Plenadren, des effets indésirables ont toutefois été rapportés comme fatigue et étourdissements qui peuvent avoir une influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• -Résumé du profil de sécurité
• -L'hydrocortisone est indiquée dans le traitement de substitution visant à rétablir des taux normaux de cortisol. Le profil des effets indésirables au cours du traitement de l'insuffisance surrénale n'est, par conséquent, pas comparable à celui d'autres affections exigeant de bien plus fortes doses de glucocorticoïdes administrées par voie orale ou parentérale.
• -Une étude de douze semaines a montré que, dans l'ensemble, la fréquence et le type des effets indésirables étaient similaires pour les comprimés à libération modifiée de Plenadren administrés une fois par jour et les comprimés d'hydrocortisone administrés trois fois par jour. Une augmentation initiale de la fréquence des effets indésirables a été observée chez environ un patient sur cinq, jusqu'à environ huit semaines après le passage du traitement par des comprimés d'hydrocortisone classiques trois fois par jour au traitement par les comprimés à libération modifiée une fois par jour. Ces effets indésirables (douleur abdominale, diarrhées, nausées et fatigue) sont légers à modérés, transitoires, de courte durée mais peuvent nécessiter une adaptation de la posologie ou un traitement concomitant. Voir également «Posologie/Mode d'emploi». La fatigue est un effet très fréquemment observé.
• -Liste des effets indésirables
• -Au total, 80 patients, représentant 173 patient-années, ont été traités par Plenadren au cours d'études cliniques. Les effets indésirables observés lors d'une étude contrôlée de trois mois sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence:
• -Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La sécurité d’emploi de Plenadren a été étudiée dans des études cliniques de phases II et III chez 80 patients au total atteints d’insuffisance surrénale primitive. La durée de l’exposition représentait 173 patient-années. Les effets indésirables les plus fréquents étaient: nasopharyngite, fatigue, grippe, gastroentérite et céphalées.
• +Les effets indésirables du Plenadren observés dans cette étude et/ou pendant la pharmacovigilance sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :
• +Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000)
• -Fréquent: gastroentérite, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: sédation, vertiges.
• -Troubles oculaires
• -Fréquent: sécheresse oculaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: œsophagite, nausées, douleur du haut de l'abdomen, érosion dentaire.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: éruption prurigineuse.
• -Troubles musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquent: œdème articulaire.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent: fatigue.
• -Investigations
• -Fréquent: baisse du HDL-cholestérol, prise de poids.
• -De plus, les effets indésirables suivants ont été observés avec d'autres médicaments à base d'hydrocortisone administrés à plus fortes doses pour d'autres indications que le traitement de substitution au cours de l'insuffisance surrénale (fréquences indéterminées).
• -Troubles du système immunitaire
• -Déclenchement d'une infection (tuberculose, infections fongiques et virales, y compris l'herpès).
• -Troubles endocriniens
• -Induction de l'intolérance au glucose ou diabète sucré.
• +Très fréquent : nasopharyngite (34 %), grippe (20 %), gastroentérite (19 %)
• +Fréquent : sinusite, infection virale, amygdalite, infection des voies urinaires, bronchite, pneumonie
• +Affections endocriniennes
• +Fréquent : insuffisance surrénale aiguë, hyperthyroïdie
• -Tendance à la rétention hydrosodée et à l'œdème, hypertension, hypokaliémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Euphorie et psychose, insomnie.
• -Troubles oculaires
• -Élévation de la tension intraoculaire, cataracte.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Dyspepsie et aggravation d'un ulcère gastrique existant.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Symptômes semblables au syndrome de Cushing, vergetures, ecchymoses, acné et hirsutisme, retard de cicatrisation.
• -Troubles musculo-squelettiques et systémiques
• -Ostéoporose avec fractures spontanées.
• +Fréquent : prise de poids
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : céphalées (14 %), vertiges (10 %)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent : toux
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : diarrhée (10 %)
• +Fréquent : douleur du haut de l’abdomen, nausées, gastrite, œsophagite, autres troubles abdominaux
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : éruption prurigineuse
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent : arthralgies, myalgies, œdème articulaire, raideur articulaire, douleurs dans les extrémités
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent : fatigue (21 %)
• +Fréquent : pyrexie
• +Une étude de 12 semaines a montré que, dans l'ensemble, le type des effets indésirables et la fréquence étaient similaires pour les comprimés de Plenadren administrés une fois par jour et les comprimés d'hydrocortisone à libération immédiate administrés trois fois par jour. Une augmentation initiale de la fréquence des effets indésirables a été observée chez environ un patient sur cinq, jusqu'à environ huit semaines après le passage du traitement par des comprimés d'hydrocortisone classiques trois fois par jour au traitement par Plenadren une fois par jour.
• +Ces effets indésirables (diarrhées, douleur abdominale, nausées et fatigue) sont généralement légers à modérés, transitoires, de courte durée mais peuvent nécessiter une adaptation de la posologie ou un traitement concomitant.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés avec d'autres médicaments à base d'hydrocortisone administrés à plus fortes doses pour d'autres indications : activation d’infections (tuberculose, infections fongiques et virales, y compris herpès), troubles de la tolérance au glucose, diabète sucré, rétention hydrosodée, hypokaliémie, insomnie, euphorie, psychoses, élévation de la tension intraoculaire, cataracte, hypertension, dyspepsie, aggravation d’un ulcère gastrique existant, symptômes semblables au syndrome de Cushing, vergetures, ecchymoses, acné, hirsutisme, retard de cicatrisation, ostéoporose (y compris chutes avec fractures spontanées), tendance aux œdèmes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les cas de toxicité aiguë et/ou de décès suite à un surdosage d'hydrocortisone sont rares. Il n'existe pas d'antidote. Les symptômes peuvent aller de l'excitation/agitation à la manie voire à la psychose. Les symptômes incluent une tension artérielle élevée, une glycémie élevée et une hypokaliémie. Un traitement n'est probablement pas indiqué pour les effets liés à une intoxication chronique, sauf si le patient est atteint d'une affection le rendant inhabituellement sensible aux effets délétères de l'hydrocortisone. Dans ce cas, il convient de mettre en place un traitement symptomatique adapté.
• +Les cas de toxicité aiguë et/ou de décès suite à un surdosage d'hydrocortisone sont rares. Un surdosage peut se manifester par une tension artérielle élevée, une glycémie élevée et une hypokaliémie ainsi que par des symptômes psychiques pouvant aller de l’excitation à la manie voire à la psychose.
• +Un traitement n’est probablement pas indiqué pour les effets liés à une intoxication chronique, sauf si le patient est atteint d'une affection le rendant inhabituellement sensible aux effets indésirables de l'hydrocortisone. Dans ce cas, il convient de mettre en place un traitement symptomatique adapté.
• +Il n’existe pas d’antidote.
• +
• -Classe pharmacothérapeutique: corticoïdes à usage systémique, glucocorticoïdes.
• -Code ATC: H02AB09
• -Mécanisme pharmacodynamique
• +Classe pharmacothérapeutique : corticoïdes à usage systémique, glucocorticoïdes.
• +Code ATC
• +H02AB09.
• +Mécanisme d’action
• -Les glucocorticoïdes naturels (hydrocortisone et cortisol), qui possèdent également des propriétés de rétention sodée, sont utilisés dans le traitement de substitution au cours de l'insuffisance surrénale. Ils sont également employés pour leur action anti-inflammatoire puissante au cours d'affections de nombreux organes. Les glucocorticoïdes ont des effets métaboliques profonds et variés. En outre, ils modifient la réaction immunitaire de l'organisme à divers stimuli.
• +Les glucocorticoïdes naturels (hydrocortisone et cortisol), qui possèdent également des propriétés de rétention sodée, sont utilisés dans le traitement de substitution au cours de l'insuffisance surrénale. Les glucocorticoïdes ont des effets métaboliques profonds et variés. En outre, ils modifient la réaction immunitaire de l'organisme à divers stimuli.
• -L'étude pivot est une étude multicentrique, croisée, randomisée, en deux phases, de douze semaines, menée sur 64 patients atteints d'insuffisance surrénale primitive dont 11 souffraient également de diabète sucré et 11 d'hypertension. L'étude avait pour objet de comparer les comprimés à libération modifiée administrés une fois par jour avec les comprimés classiques donnés en trois prises quotidiennes, pour une même dose quotidienne d'hydrocortisone (20 à 40 mg).
• -Comparativement aux comprimés classiques donnés en trois prises quotidiennes, l'exposition au cortisol est augmentée pendant les quatre premières heures qui suivent la prise le matin et diminuée en fin d'après-midi/soir et sur l'ensemble de la période de 24 heures avec les comprimés à libération modifiée administrés en une seule fois (Figure 1).
• -Figure 1: Concentration sérique moyenne observée du cortisol en fonction du temps suite à une administration orale en une prise (Plenadren) et plusieurs prises quotidiennes (hydrocortisone trois fois par jour) chez des patients atteints d'insuffisance surrénale primitive (n=62).
• +Dans le cadre d’une étude multicentrique, croisée, randomisée de 12 semaines menée sur 64 patients atteints d’insuffisance surrénale primitive, l’efficacité de Plenadren (1 x par jour le matin) à la dose de 20-40 mg par jour a été comparée avec les comprimés d’hydrocortisone classiques données en trois prises quotidiennes. Des patients souffrant de diabète sucré ou d’hypertension ont également été inclus.
• +Comparativement au traitement classique, Plenadren a causé une augmentation de l’exposition au cortisol pendant les quatre premières heures qui suivent la prise, mais a causé une diminution de l’exposition en fin d‘après-midi/soirée et sur l’ensemble de la période de 24 heures (voir illustration).
• +Concentration sérique moyenne observée du cortisol en fonction du temps suite à une administration orale de Plenadren en une prise quotidienne et d’hydrocortisone trois fois par jour chez des patients atteints d'insuffisance surrénale primitive (n=62).
• +Les comprimés de Plenadren à libération modifiée présentent une couche d'enrobage qui permet une libération immédiate du principe actif et un noyau à libération prolongée. La libération immédiate au niveau de la couche externe se traduit par une augmentation de la concentration d’hydrocortisone dans le plasma tandis que le noyau des comprimés à libération prolongée offre un maintien de la concentration de cortisol plus étendu dans le temps.
• +
• -Après administration orale, l'hydrocortisone est rapidement et bien absorbée par le tube digestif. Une absorption supérieure à 95% d'une dose de 20 mg administrée par voie orale (comprimés) a été observée. L'hydrocortisone est un médicament de classe II selon le système de classification biopharmaceutique (BCS), avec une perméabilité intestinale élevée et une solubilité faible, en particulier à fortes doses. Le comprimé à libération modifiée présente une couche d'enrobage qui permet une libération immédiate du principe actif et un noyau à libération prolongée. La partie à libération immédiate permet un déclenchement rapide de l'absorption tandis que la partie à libération prolongée offre un profil plasmatique plus étendu du cortisol. À dose quotidienne d'hydrocortisone équivalente, la biodisponibilité (AUC0-24 h) du comprimé à libération modifiée est inférieure de 20% à celle des comprimés classiques administrés trois fois par jour. L'exposition plasmatique totale au cortisol augmente de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose orale d'hydrocortisone sous forme de comprimés à libération modifiée. En effet, l'exposition est multipliée par trois lorsque la dose d'hydrocortisone sous forme de comprimés à libération modifiée passe de 5 mg à 20 mg.
• -La vitesse d'absorption de l'hydrocortisone diminue après l'ingestion d'aliments, ce qui se traduit par une augmentation du délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale, passant de moins d'une heure en moyenne à plus de deux heures et demie. Cependant, l'absorption et la biodisponibilité pour le comprimé à 20 mg étaient supérieures d'environ 30% après ingestion d'aliments par rapport aux valeurs à jeun et aucun cas d'échec de l'absorption ni de libération massive du principe actif n'ont été observés.
• +La biodisponibilité absolue de l’hydrocortisone lors de l’administration de Plenadren n’a pas été déterminée.
• +L‘hydrocortisone est un principe actif lipophile rapidement et bien absorbé dans le tube digestif après administration par voie orale. Pour une dose orale de 20 mg (comprimés), une absorption de plus de 95 % a été déterminée. Dans les études chez l’animal on a toutefois noté un effet de premier passage important dans le foie.
• +À dose quotidienne d'hydrocortisone équivalente, la biodisponibilité (AUC0-24h) du comprimé à libération modifiée est inférieure de 20 % à celle des comprimés classiques administrés trois fois par jour. La concentration plasmatique totale du cortisol augmente de façon moins que proportionnelle avec l’augmentation de la dose orale. En effet, l'exposition à l’hydrocortisone est multipliée par trois lorsque la dose de Plenadren passe de 5 mg à 20 mg.
• +Lors de l’administration de Plenadren 20 mg, l’absorption de l’hydrocortisone diminue après l’ingestion d’aliments et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale passe en moyenne de <1 heure à >2,5 heures. Cependant, l’exposition totale était supérieure à environ 30 %.
• -Dans le plasma, 90% du cortisol est lié à la transcortine (ou CBG pour corticosteroid-binding globulin) et à l'albumine.
• +Dans le plasma, 90 % du cortisol est lié à la transcortine (ou CBG pour corticosteroid-binding globulin) et à l'albumine.
• +Métabolisme
• +L'hydrocortisone est quasiment totalement métabolisée par les enzymes 11-bêta-hydroxystéroïde-déhydrogénase (11-ßHSD) de type 1 et de type 2 et par le cytochrome CYP 3A4 dans le foie, les reins et d’autres tissus. Les métabolites ne sont pas actifs sur le plan pharmacologique.
• +
• -La demi-vie terminale du cortisol est d'environ une heure et demie après administration intraveineuse ou orale (comprimés) d'hydrocortisone. Après administration de Plenadren, la demi-vie terminale du cortisol est d'environ trois heures et dépend de la libération du principe actif à partir du comprimé à libération modifiée. Cette valeur est similaire aux caractéristiques pharmacocinétiques du cortisol endogène, qui dépendent de son profil de sécrétion.
• -L'hydrocortisone (le cortisol) est un médicament lipophile totalement métabolisé, avec une clairance faible et des coefficients d'extraction intestinale et hépatique également bas.
• -L'hydrocortisone est totalement métabolisée par les enzymes 11βHSD de type 1 et de type 2 et le cytochrome CYP3A4 dans le foie et les tissus périphériques. Le cytochrome CYP3A4 est impliqué dans l'élimination du cortisol par la formation du 6β-hydroxycortisol, excrété dans l'urine. Le transport du cortisol à travers les membranes devrait se faire principalement par diffusion passive. Par conséquent, les clairances rénale et biliaire sont négligeables.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Insuffisance rénale
• -Une faible quantité de cortisol sous forme inchangée est excrétée dans l'urine (<0,5% de la production quotidienne), ce qui signifie que le cortisol est totalement métabolisé. Dans la mesure où l'insuffisance rénale sévère peut avoir une influence sur les médicaments totalement métabolisés, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Toutefois, les données fournies par la littérature sur l'hydrocortisone indiquent qu'aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'insuffisance hépatique sévère s'accompagne d'une baisse de la masse fonctionnelle du foie et, par conséquent, d'une baisse de la capacité à métaboliser l'hydrocortisone. Aussi, une adaptation de la posologie peut s'avérer nécessaire.
• -Population pédiatrique
• -Aucune donnée pharmacocinétique concernant les enfants ou les adolescents n'est disponible.
• +Les métabolites inactifs sont excrétés par les reins, principalement sous forme de glucuronides et sulfates, mais aussi sous forme de métabolites non-conjugués. Seulement 0,5 % du principe actif est excrété dans l’urine sous forme inchangée.
• +Après administration de Plenadren, la demi-vie terminale du cortisol est d'environ 3 heures et dépend principalement de la libération du principe actif à partir du comprimé à libération retardée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de Plenadren chez les patients de 65 ans et plus n’a pas fait l’objet d’une étude particulière.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de Plenadren n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que seule une quantité négligeable de cortisol est excrétée inchangée par les reins, en cas d’insuffisance rénale légère à modérée, il ne faut pas s’attendre à un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du Plenadren (voir la rubrique «Posologie/ Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose d’aucunes données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, on sait que l’insuffisance hépatique sévère s’accompagne d’une baisse de la masse fonctionnelle du foie et, par conséquent, d’une baisse de la capacité à métaboliser l’hydrocortisone (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Comprimés à libération modifiée de 5 mg: Flacons de 50 comprimés, B
• -Comprimés à libération modifiée de 20 mg: Flacons de 50 comprimés, B
• +Plenadren comprimés à libération modifiée de 5 mg : 50 [B]
• +Plenadren comprimés à libération modifiée de 20 mg : 50 [B]
• -DRAC SA, Morat.
• +Shire Switzerland GmbH, Zug.
• -Juillet 2012.
• +Août 2019.