• -Principe actif: Lévétiracétam
• -Minipacks de mini-comprimés pelliculés:
• +Principes actifs
• +Lévétiracétam
• +Minipacks de mini-comprimés pelliculés:
• -Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 minipack de mini-comprimés pelliculés contient 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.
• -Solution à 100 mg/ml de lévétiracétam; flacon de 300 ml
• -Indications/Possibilités d'emploi
• -Levetiracetam DESITIN est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans atteints d'épilepsie.
• -Levetiracetam DESITIN est indiqué en traitement adjuvant des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les enfants et les nourrissons nés à terme à partir de 1 mois atteints d'épilepsie.
• +Levetiracetam DESITIN solution contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose ainsi que 1,430 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,266 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216).
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Levetiracetam DESITIN est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans atteints d’épilepsie.
• +Levetiracetam DESITIN est indiqué en traitement adjuvant des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les enfants et les nourrissons nés à terme à partir de 1 mois atteints d’épilepsie.
• -Posologie/Mode d'emploi
• -Les mini-comprimés pelliculés doivent être avalés sans être mâchés avec suffisamment de liquide (p. ex. un verre d'eau). La solution peut être prise non diluée ou diluée dans un verre d'eau. La dose journalière est à fractionner en deux doses égales. Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas. Lors de l’administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les mini-comprimés pelliculés doivent être avalés sans être mâchés avec suffisamment de liquide (p. ex. un verre d’eau). La solution peut être prise non diluée ou diluée dans un verre d’eau. La dose journalière est à fractionner en deux doses égales. Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas. Lors de l’administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu.
• - (image) 3. Verser le contenu dans la bouche, l'avaler sans le mâcher avec un peu de liquide et boire encore.
• + (image) 3. Verser le contenu dans la bouche, l’avaler sans le mâcher avec un peu de liquide et boire encore.
• -Remarque: après suspension dans l'eau, les mini-comprimés pelliculés peuvent être administrés par une sonde. Pour ce mode d'administration, la suspension doit être faite extemporanément.
• +Remarque: après suspension dans l’eau, les mini-comprimés pelliculés peuvent être administrés par une sonde. Pour ce mode d’administration, la suspension doit être faite extemporanément.
• - (image) 1. Deux adaptateurs à seringue, l’un pour la seringue doseuse de 1 ml et l’autre pour la seringue doseuse de 10 ml. L’adaptateur à seringue correspondant doit être fermement inséré dans l’ouverture du flacon. L‘adaptateur reste toujours dans le flacon.
• + (image) 1. Deux adaptateurs à seringue, l’un pour la seringue doseuse de 1 ml et l’autre pour la seringue doseuse de 10 ml. L’adaptateur à seringue correspondant doit être fermement inséré dans l’ouverture du flacon. L’adaptateur reste toujours dans le flacon.
• - 1. Le bouchon avec la sécurité enfant est retiré en le pressant fermement vers le bas et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d‘une montre (tel que représenté sur le bouchon).
• - (image) 2. Le flacon ouvert est à poser verticalement sur une table et l‘adaptateur en plastique est à presser fermement aussi loin que possible dans le col du flacon. Remarque: il est possible que l'adaptateur ne se laisse pas complètement pousser à l'intérieur dans l'immédiat, mais ce sera le cas en revissant la fermeture du flacon.
• + 1. Le bouchon avec la sécurité enfant est retiré en le pressant fermement vers le bas et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (tel que représenté sur le bouchon).
• + (image) 2. Le flacon ouvert est à poser verticalement sur une table et l’adaptateur en plastique est à presser fermement aussi loin que possible dans le col du flacon. Remarque: il est possible que l’adaptateur ne se laisse pas complètement pousser à l’intérieur dans l’immédiat, mais ce sera le cas en revissant la fermeture du flacon.
• -Prise d'une dose médicamenteuse
• - Le médicament peut être avalé directement à partir de la seringue doseuse ou dissous dans un verre d‘eau.
• - 1. Le flacon s'ouvre en pressant et en tournant le bouchon avec la sécurité enfant (toujours refermer le flacon après utilisation.)
• - (image) 2. Vérifier que le piston est inséré jusqu‘au fond du tube de la seringue. 3. Le flacon étant en position verticale, insérer fermement la pointe de la seringue doseuse dans l‘ouverture de l‘adaptateur en plastique.
• - (image) 4. Maintenir le flacon en position verticale et le retourner avec précaution. 5. Faire coulisser lentement le piston vers le bas afin que la seringue se remplisse du médicament. Le pousser à nouveau jusqu‘au fond de la seringue afin d‘éliminer d‘éventuelles grosses bulles d‘air qui s‘y trouveraient.
• - (image) 6. Prélèvement de la dose prescrite: faire coulisser lentement le piston de la seringue vers le bas jusqu‘à ce que le début de la partie épaisse du piston se trouve à la hauteur de la graduation correspondant à la dose prescrite (en ml). Remarque: Une dose supérieure à 1 ml et jusqu’à 2,5 ml sera prélevée en plusieurs fois avec la seringue doseuse de 1 ml. -Remplissage de la seringue jusqu’à la graduation de 1 ml puis prise de cette dose de 1 ml. -En fonction de la dose prescrite, il se peut que vous deviez recommencer cette étape. -Nouveau remplissage de la seringue doseuse pour obtenir la dose nécessaire et prise de cette quantité restante. Une dose supérieure à 10 ml est à prélever en deux fois avec la seringue doseuse de 10 ml: - Remplissage de la seringue jusqu'à la graduation de 10 ml et prise de cette dose, - Nouveau remplissage de la seringue doseuse pour obtenir la dose nécessaire et prise de cette quantité restante.
• - (image) 7. Retourner à nouveau le flacon précautionneusement. Retirer doucement la seringue doseuse hors de l‘adaptateur.
• - (image) 8. La dose médicamenteuse peut être avalée directement à partir de la seringue doseuse. Le patient doit être en position assise et le piston doit être poussé lentement vers le bas afin de permettre la déglutition. La dose peut également être mélangée en remuant dans un verre d‘eau immédiatement avant d‘être avalée d'un trait. 9. Revissage sur le flacon du bouchon avec la sécurité enfant. L'adaptateur reste en place dans le flacon. 10. Nettoyage: après utilisation, essuyer le côté extérieur de la seringue doseuse à l‘aide d‘un morceau de tissu propre et sec.
• +Prise d’une dose médicamenteuse
• + Le médicament peut être avalé directement à partir de la seringue doseuse ou dissous dans un verre d’eau.
• + 1. Le flacon s’ouvre en pressant et en tournant le bouchon avec la sécurité enfant (toujours refermer le flacon après utilisation.)
• + (image) 2. Vérifier que le piston est inséré jusqu’au fond du tube de la seringue. 3. Le flacon étant en position verticale, insérer fermement la pointe de la seringue doseuse dans l’ouverture de l’adaptateur en plastique.
• + (image) 4. Maintenir le flacon en position verticale et le retourner avec précaution. 5. Faire coulisser lentement le piston vers le bas afin que la seringue se remplisse du médicament. Le pousser à nouveau jusqu’au fond de la seringue afin d’éliminer d’éventuelles grosses bulles d’air qui s’y trouveraient.
• + (image) 6. Prélèvement de la dose prescrite: faire coulisser lentement le piston de la seringue vers le bas jusqu’à ce que le début de la partie épaisse du piston se trouve à la hauteur de la graduation correspondant à la dose prescrite (en ml). Remarque: Une dose supérieure à 1 ml et jusqu’à 2,5 ml sera prélevée en plusieurs fois avec la seringue doseuse de 1 ml. -Remplissage de la seringue jusqu’à la graduation de 1 ml puis prise de cette dose de 1 ml. -En fonction de la dose prescrite, il se peut que vous deviez recommencer cette étape. -Nouveau remplissage de la seringue doseuse pour obtenir la dose nécessaire et prise de cette quantité restante. Une dose supérieure à 10 ml est à prélever en deux fois avec la seringue doseuse de 10 ml: - Remplissage de la seringue jusqu’à la graduation de 10 ml et prise de cette dose, - Nouveau remplissage de la seringue doseuse pour obtenir la dose nécessaire et prise de cette quantité restante.
• + (image) 7. Retourner à nouveau le flacon précautionneusement. Retirer doucement la seringue doseuse hors de l’adaptateur.
• + (image) 8. La dose médicamenteuse peut être avalée directement à partir de la seringue doseuse. Le patient doit être en position assise et le piston doit être poussé lentement vers le bas afin de permettre la déglutition. La dose peut également être mélangée en remuant dans un verre d’eau immédiatement avant d’être avalée d’un trait. 9. Revissage sur le flacon du bouchon avec la sécurité enfant. L’adaptateur reste en place dans le flacon. 10. Nettoyage: après utilisation, essuyer le côté extérieur de la seringue doseuse à l’aide d’un morceau de tissu propre et sec.
• -Forme galénique Teneur de la dose Limites d'âge recommandées
• +Forme galénique Teneur de la dose Limites d’âge recommandées
• -Monothérapie
• -Adultes et adolescents dès 16 ans
• -Le traitement devrait commencer par 2× 250 mg/jour et la posologie sera augmentée à 2× 500 mg/jour après 2 semaines. En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
• -Enfants et adolescents de <16 ans
• -En l'absence de données, l'utilisation de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et adolescents de <16 ans ne peut être recommandée.
• -Traitement adjuvant
• -Chez les adultes (≥18 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) dès 40 kg
• -La dose thérapeutique journalière en traitement adjuvant est de 1000 mg/jour (500 mg deux fois par jour). On peut commencer dès le premier jour de traitement avec cette posologie. Selon la réponse clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 1000 mg.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Crises focales
• +La posologie recommandée est la même pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et le traitement adjuvant, comme décrit ci-dessous:
• +Toutes les indications:
• +Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) dès 40 kg
• +La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour.
• +La dose thérapeutique est de 1000 mg/jour (500 mg deux fois par jour). On peut commencer dès le premier jour de traitement avec cette posologie. Selon la réponse clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu’à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 1000 mg.
• +Adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 40 kg:
• +Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids, de l’âge et de la dose. Voir «Instructions posologiques particulières» pour les ajustements posologiques en fonction du poids.
• +Instructions posologiques particulières
• -Chez les nourrissons et les enfants, il convient d'initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN Solution.
• -Nourrissons nés à terme à partir de 1 mois jusqu'à moins de 6 mois
• +Chez les nourrissons et les enfants, il convient d’initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN Solution.
• +Nourrissons nés à terme à partir de 1 mois jusqu’à moins de 6 mois
• -En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 21 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de doses ne doivent pas dépasser 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée de 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines, jusqu’à la dose recommandée de 21 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de doses ne doivent pas dépasser 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
• -Chez les enfants, il convient d'initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN Solution.
• +Chez les enfants, il convient d’initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN Solution.
• -Selon l'amélioration clinique et la tolérance, la posologie peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour. La dose minimale efficace doit être utilisée.
• -Les enfants et les adolescents de 40 ≥ kg sont traités avec la même posologie que les adultes.
• -Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l'enfant et l'adolescent:
• +Selon l’amélioration clinique et la tolérance, la posologie peut être augmentée de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines, jusqu’à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour. La dose minimale efficace doit être utilisée.
• +Les enfants et les adolescents de ≥40 kg sont traités avec la même posologie que les adultes.
• +Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l’enfant et l’adolescent:
• -– Un flacon de 300 ml avec une seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml (correspondant à 5 mg) ainsi qu’avec une seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml (correspondant à 25 mg). Afin d'assurer la précision du dosage, la seringue doseuse de 1 ml doit être utilisée chez les nourrissons à partir de 1 mois et jusqu’à moins de 6 mois.
• +– Un flacon de 300 ml avec une seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml (correspondant à 5 mg) ainsi qu’avec une seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml (correspondant à 25 mg). Afin d’assurer la précision du dosage, la seringue doseuse de 1 ml doit être utilisée chez les nourrissons à partir de 1 mois et jusqu’à moins de 6 mois.
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Lors de l’utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire d'évaluer la clairance de la créatinine (ClCr) du patient en ml/min. Celle-ci peut être estimée en dosant le taux de créatinine sérique (mg/dl) et en appliquant la formule suivante:
• +Lors de l’utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire d’évaluer la clairance de la créatinine (ClCr) du patient en ml/min. Celle-ci peut être estimée en dosant le taux de créatinine sérique (mg/dl) et en appliquant la formule suivante:
• -Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:
• -Fonction rénale Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) Dose d'entretien et fréquence de prises
• +Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans, atteints d’insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:
• +Fonction rénale Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) Dose d’entretien et fréquence de prises
• -Bien que l’étude n'ait été effectuée que chez des insuffisants rénaux adultes, la dose de lévétiracétam devrait être également adaptée à la fonction rénale chez les nourrissons, enfants et adolescents atteints d'insuffisance rénale.
• +Bien que l’étude n’ait été effectuée que chez des insuffisants rénaux adultes, la dose de lévétiracétam devrait être également adaptée à la fonction rénale chez les nourrissons, enfants et adolescents atteints d’insuffisance rénale.
• -ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an; ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et l’adolescente; ks = 0,7 chez l’adolescent.
• +ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an; ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et l’adolescente; ks = 0,7 chez l’adolescent.
• - Nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois Nourrissons et enfants en bas âge de 6 à 23 mois, Enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
• + Nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois Nourrissons et enfants en bas âge de 6 mois à 4 ans, Enfants et adolescents pesant moins de 50 kg
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, une adaptation posologique n'est pas nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut induire une fausse estimation du degré d’insuffisance rénale.
• -C'est pourquoi il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien quotidienne lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une adaptation posologique n’est pas nécessaire. En cas d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut induire une fausse estimation du degré d’insuffisance rénale.
• +C’est pourquoi il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’entretien quotidienne lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
• -Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive.
• -Hypersensibilité à l'égard du lévétiracétam, de substances apparentées ou de l'un des excipients.
• +Hypersensibilité à l’égard du lévétiracétam, de substances apparentées ou de l’un des excipients.
• -Les données existantes concernant les enfants ne laissent supposer aucune influence sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l'apprentissage, l'intelligence, la croissance, les fonctions endocriniennes, la puberté et la procréation sont inconnus s'agissant d'enfants.
• -La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam n'ont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins d'un an. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ont été étudiés au cours des essais cliniques, parmi lesquels13 étaient âgés de moins de 6 mois.
• -La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam n'ont pas été étudiées chez les nourrissons de moins de 1 mois.
• -Les nourrissons prématurés ne doivent pas déjà être traités à partir de 1 mois, car leur maturation rénale n'est pas encore achevée à ce stade et l'élimination rénale du lévétiracétam n'est par conséquent pas garantie.
• +Les données existantes concernant les enfants ne laissent supposer aucune influence sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l’apprentissage, l’intelligence, la croissance, les fonctions endocriniennes, la puberté et la procréation sont inconnus s’agissant d’enfants.
• +La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins d’un an. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ont été étudiés au cours des essais cliniques, parmi lesquels13 étaient âgés de moins de 6 mois.
• +La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas été étudiées chez les nourrissons de moins de 1 mois.
• +Les nourrissons prématurés ne doivent pas déjà être traités à partir de 1 mois, car leur maturation rénale n’est pas encore achevée à ce stade et l’élimination rénale du lévétiracétam n’est par conséquent pas garantie.
• -Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriques (4 à 16 ans) atteints de crises partielles traités par lévétiracétam et chez 26% des patients adulte et 21% des patients pédiatriques sous placebo.
• +Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriques atteints de crises focales traités par lévétiracétam et par 26% des patients adultes et 21% des patients pédiatriques sous placebo.
• -Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leuecopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»)
• +Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»)
• -Les patients, leurs proches ou d'autres personnes concernées devraient dès lors être informés dans le cadre d’un entretien détaillé qu'il leur faut contacter sans délai un médecin en cas d’aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d’hostilité/agressivité ou d'autres modifications du comportement ou de la personnalité, et notamment lors de l'expression de pensées suicidaires. Il faut tenir compte du fait que la suicidalité peut ne s'annoncer dans bien des cas que par des modifications du comportement. Avant le début du traitement, il convient d'investiguer la présence anamnestique de l'un des facteurs de risque suicidaire avérés, p.ex. affections psychiatriques et suicidalité, puis de peser très soigneusement le rapport bénéfice/risque, justement sous cet aspect.
• +Les patients, leurs proches ou d’autres personnes concernées devraient dès lors être informés dans le cadre d’un entretien détaillé qu’il leur faut contacter sans délai un médecin en cas d’aggravation de l’humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d’hostilité/agressivité ou d’autres modifications du comportement ou de la personnalité, et notamment lors de l’expression de pensées suicidaires. Il faut tenir compte du fait que la suicidalité peut ne s’annoncer dans bien des cas que par des modifications du comportement. Avant le début du traitement, il convient d’investiguer la présence anamnestique de l’un des facteurs de risque suicidaire avérés, p. ex. affections psychiatriques et suicidalité, puis de peser très soigneusement le rapport bénéfice/risque, justement sous cet aspect.
• +Réactions psychiatriques et troubles du comportement
• +Le lévétiracétam peut provoquer des troubles du comportement (p. ex. agressivité, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités par le lévétiracétam doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes psychiatriques indiquant un changement important de l’humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement par le lévétiracétam doit être adapté ou arrêté progressivement.
• +Aggravation des crises convulsives
• +Une réaction paradoxale d’aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou lors d’une augmentation de la dose.
• +
• -Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant encore après quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes d’une SSJ ou d’une NETs (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patientconcerné.
• -Réactions d'hypersensibilité à impact systémique
• -Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.
• -Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d’entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant encore après quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés. Il convient d’informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes d’une SSJ ou d’une NETs (tel un exanthème d’extension progressive, s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l’abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l’exanthème n’est clairement pas d’origine médicamenteuse. L’évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d’un SSJ ou d’une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patient concerné.
• +Réactions d’hypersensibilité à impact systémique
• +Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à l’un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d’autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d’une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n’est apparente.
• +Il convient d’une manière générale d’arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d’hypersensibilité.
• -Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Solution buvable contient des parahydroxybenzoates au titre d'agents conservateurs (méthylparabène (E 218) et propylparabène (E216) susceptibles d’entraîner des réactions allergiques (éventuellement tardives).
• +Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Solution buvable contient les conservateurs méthylparabène (E 218) et propylparabène (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.
• +Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Solution buvable contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent chez l'homme ni l'activité des principales iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'époxyde hydrolase. Le lévétiracétam n'influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque et n'a exercé qu'un effet faible ou nul sur la conjugaison d'éthinylestradiol en cultures d'hépatocytes humains.
• -A des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une induction modérée de CYP2B6 et CYP3A4; à des concentrations de Cmax cependant, telles qu'elles s'obtiennent lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés sans importance clinique. Une interaction par inhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d'autres substances est très improbable.
• -Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais non celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est possible que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent aussi la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié, et l'influence du lévétiracétam sur d'autres médicaments à sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate, est inconnue.
• -L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et à l'inverse, le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques de ces antiépileptiques.
• -Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (4-17 ans) a confirmé que le traitement adjuvant par lévétiracétam n'influence pas les taux sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés simultanément. Des résultats similaires ont été observés avec le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques (p. ex. carbamazépine) ont augmenté de 22%la clairance du lévétiracétam et diminué de 22% sa demi-vie. Cette observation n'a cependant pas été jugée d'importance clinique et ne nécessite pas d'adaptation posologique.
• -Les études pharmacocinétiques n'indiquent pas d'interactions avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) et la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• -Il n'y a pas de données sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.
• -Grossesse, allaitement
• +Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent chez l’homme ni l’activité des principales iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l’époxyde hydrolase. Le lévétiracétam n’influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque et n’a exercé qu’un effet faible ou nul sur la conjugaison d’éthinylestradiol en cultures d’hépatocytes humains.
• +À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une induction modérée de CYP2B6 et CYP3A4; à des concentrations de Cmax cependant, telles qu’elles s’obtiennent lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés sans importance clinique. Une interaction par inhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d’autres substances est très improbable.
• +Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais non celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est possible que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent aussi la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié, et l’influence du lévétiracétam sur d’autres médicaments à sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate, est inconnue.
• +L’administration concomitante d’autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et à l’inverse, le lévétiracétam n’influence pas les concentrations sériques de ces antiépileptiques.
• +Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (4-17 ans) a confirmé que le traitement adjuvant par lévétiracétam n’influence pas les taux sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés simultanément. Des résultats similaires ont été observés avec le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques (p. ex. carbamazépine) ont augmenté de 22%la clairance du lévétiracétam et diminué de 22% sa demi-vie. Cette observation n’a cependant pas été jugée d’importance clinique et ne nécessite pas d’adaptation posologique.
• +Les études pharmacocinétiques n’indiquent pas d’interactions avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) et la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
• +Il n’y a pas de données sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l’alcool.
• +Grossesse, Allaitement
• -Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit être reconsidéré. Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de la prise du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, car un traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être asssocié – selon sa combinaison – à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit être reconsidéré. Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de la prise du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, car un traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé – selon sa combinaison – à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.
• -Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par le lévétiracétam (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris due lévétiracétam au cours du primier trimestre de la grossesse), n’indique pas d’augmentation du risque de malformations congénitales sévères. Il n’existe que peu dedonnées sur le développement neurologique chez les enfants exposés in utero à Levetiracetam DESITIN en monothérapie avec lévétiracétam DESITIN. Les études épidémiologiques actuelles (portant sur eviron 100 enfants) n’indiquent pas d'un risque de troubles ou de retards du développement neurologique.
• +Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par le lévétiracétam (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse), n’indique pas d’augmentation du risque de malformations congénitales sévères. Il n’existe que peu de données sur le développement neurologique chez les enfants exposés in utero au lévétiracétam en monothérapie. Les études épidémiologiques actuelles (portant sur environ 100 enfants) n’indiquent pas d’un risque de troubles ou de retards du développement neurologique.
• -Comme pour d'autres médicaments antiépileptiques, des modifications physiologiques pendant la grossesse peuvent influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.
• -Certains rapports signalent une diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.
• -Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% du taux initial avant le début de la grossesse).
• +Comme pour d’autres médicaments antiépileptiques, des modifications physiologiques pendant la grossesse peuvent influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.
• +Une diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse.
• +Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu’à 60% du taux initial avant le début de la grossesse).
• -Administration pendant l'allaitement
• -Le lévétiracétam est excrétédans le lait maternel. L'allaitement n'est donc pas recommandé. Cependant, si le traitement de lévétiraceétam devait être nécessaire pendant l’allaitement, il faudra évaluer les bénéfices et les risques du traitement en considérant l’importance de l’allaitement pour le nourrisson.
• +Allaitement
• +Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est donc pas recommandé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l’allaitement, il faudra évaluer les bénéfices et les risques du traitement en considérant l’importance de l’allaitement pour le nourrisson.
• -Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Aucune étude des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Sur la base d'une sensibilité individuelle possible, un état de somnolence ou d'autres troubles nerveux centraux peuvent se produire chez certains patients en début de traitement ou après une augmentation de la posologie. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors d'activités qui exigent une bonne habileté, p. ex. la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Sur la base d’une sensibilité individuelle possible, un état de somnolence ou d’autres troubles nerveux centraux peuvent se produire chez certains patients en début de traitement ou après une augmentation de la posologie. C’est pourquoi la prudence est de rigueur lors d’activités qui exigent une bonne habileté, p. ex. la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines.
• -Le médecin traitant devrait tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles le lévétiracétam était associé à d'autres antiépileptiques. C’est pourquoi l’attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n’était pas toujours possible.
• -Les données de sécurité et de tolérance recueillies au cours des étudesmenées chez des patients adultes ayant des crises partielles ont montré que des effets indésirables sont survenus chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients du groupe lévétiracétam et 2,0% des patients du groupe placebo ont souffert d'effets indésirables graves.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes étaient la somnolence, l'asthénie et la torpeur. Une analyse d'ensemble des données de sécurité et de tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• -Sous monothérapie lors de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• -Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) a montré que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%).
• +Le médecin traitant devrait tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d’études dans lesquelles le lévétiracétam était associé à d’autres antiépileptiques. C’est pourquoi l’attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n’était pas toujours possible.
• +Les données de sécurité et de tolérance des formes pharmaceutiques orales de lévétiracétam, recueillies au cours des études sur les crises focales ont montré que des effets indésirables sont survenus chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients du groupe lévétiracétam et 2,0% des patients du groupe placebo ont souffert d’effets indésirables graves.
• +Description de certains effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes étaient la somnolence, l’asthénie et la torpeur.
• +Une analyse d’ensemble des données de sécurité et de tolérance n’a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Sous monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
• +Par ailleurs, des symptômes psychopathologiques tels qu’agitation, dépersonnalisation, agitation motrice (hyperkinésie) et troubles de la personnalité ont été rapportés. Les événements comportementaux et psychopathologiques étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
• +Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) a montré que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises focales (33,3% versus 46,4%).
• -Une étude réalisée chez l'enfant (de 1 mois à moins de 4 ans) ayant des crises partielles a montré que 21,7% des patients du groupe lévétiracétam et 7,1% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n'est survenu chez les patients du groupe lévétiracétam ni chez les patients du groupe placebo. Au cours de l'étude de suivi à long terme N01148, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été: irritabilité (7,9%), convulsion (7,2%), somnolence (6,6%), hyperactivité psychomotrice (3,3%), trouble du sommeil (3,3%) et agressivité (3,3%). Les résultats de sécurité obtenus chez les jeunes enfants concordent avec le profil de tolérance du lévétiracétam chez les enfants et les adolescents de 4 à 16 ans.
• -Au cours d'un essai clinique chez des enfants (4 à 16 ans), des effets indésirables sont survenus chez 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 40,2% de ceux du groupe placebo; ces effets ont été estimés sévères chez 0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1% de ceux du groupe placebo.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez la population pédiatrique ont été la somnolence, l'hostilité, la nervosité, la labilité émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et les céphalées.
• -Par ailleurs, des symptômes psychopathologiques ont été observés, tels qu'agitation, dépersonnalisation, hyperkinésie, troubles de la personnalité. De tels événements comportementaux et psychopathologiques sont survenus plus souvent chez les enfants que chez les adultes (38,6% vs 18,6%).
• -Une étude de sécurité dans la population pédiatrique, étude de «non infériorité», en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez des enfants âgés de 4 à 16 ans et souffrant de crises partielles. Le lévétiracétam s’est avéré équivalent au placebo quant à la différence par rapport aux valeurs initiales du «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per protocole». Les résultats se rapportant au comportement et à l’état émotionnel indiquent une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été déterminé dans des conditions standardisées en utilisant une échelle de mesure validée (CBCL – Achenbach Child Behavior CheckList). Cependant, les participants à l’étude traités par le lévétiracétam dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont présenté, en moyenne, aucune aggravation du comportement et de l’état émotionnel; les résultats portant sur le comportement agressif n’étaient en particulier pas plus mauvais que les valeurs initiales.
• -Les effets indésirables observés au cours d'essais cliniques (adultes, adolescents,enfants et nourrissons à partir d’un mois) et issus de l’expérience post-commercialisation sont listés en fonction des classes d’organes et par fréquence dans le tableau suivant. Pour les essais cliniques, la fréquence d'effets indésirables est définie comme suit: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1’000; très rares: <1/10’000, cas isolés inclus.
• -Les données de pharmacovigilance sont insuffisantes pour en estimer l'incidence dans la population traitée.
• -
• +Une étude réalisée chez l’enfant (de 1 mois à moins de 4 ans) ayant des crises focales a montré que 21,7% des patients du groupe lévétiracétam et 7,1% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n’est survenu chez les patients du groupe lévétiracétam ni chez les patients du groupe placebo. Au cours de l’étude de suivi à long terme N01148, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été: irritabilité (7,9%), convulsion (7,2%), somnolence (6,6%), hyperactivité psychomotrice (3,3%), trouble du sommeil (3,3%) et agressivité (3,3%). Les résultats de sécurité obtenus chez les jeunes enfants concordent avec le profil de tolérance du lévétiracétam chez les enfants et les adolescents de 4 à 16 ans.
• +Au cours d’un essai clinique chez des enfants (4 à 16 ans), des effets indésirables sont survenus chez 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 40,2% de ceux du groupe placebo; ces effets ont été estimés sévères chez 0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1% de ceux du groupe placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez la population pédiatrique ont été la somnolence, l’hostilité, la nervosité, la labilité émotionnelle, l’agitation, l’asthénie, l’anorexie et les céphalées.
• +Par ailleurs, des symptômes psychopathologiques ont été observés, tels qu’agitation, dépersonnalisation, hyperkinésie, troubles de la personnalité. De tels événements comportementaux et psychopathologiques sont survenus plus souvent chez les enfants que chez les adultes (38,6% vs 18,6%).
• +Une étude de sécurité dans la population pédiatrique, étude de «non infériorité», en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez des enfants âgés de 4 à 16 ans et souffrant de crises focales. Le lévétiracétam s’est avéré équivalent au placebo quant à la différence par rapport aux valeurs initiales du «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per protocole». Les résultats se rapportant au comportement et à l’état émotionnel indiquent une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été déterminé dans des conditions standardisées en utilisant une échelle de mesure validée (CBCL – Achenbach Child Behavior CheckList). Cependant, les participants à l’étude traités par le lévétiracétam dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont présenté, en moyenne, aucune aggravation du comportement et de l’état émotionnel; les résultats portant sur le comportement agressif n’étaient en particulier pas plus mauvais que les valeurs initiales.
• +Les effets indésirables observés au cours d’essais cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons à partir d’un mois) et issus de l’expérience post-commercialisation sont listés en fonction des classes d’organes et par fréquence dans le tableau suivant. Pour les essais cliniques, la fréquence d’effets indésirables est définie comme suit: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1000 à <1/100; rares: ≥1/10 000 à <1/1000; très rares: <1/10 000, cas isolés inclus.
• -Rare : infection.
• +Rares: infection.
• -Peu fréquents: thrombocytopénie.
• -Expérience après commercialisation: pancytopénie (une aplasie médullaire a été constatée dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie..
• -Affections du système immunitaire
• -Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»), réactions anaphylactiques.
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• -Peut fréquent: prise de poids.
• -Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
• +Occasionnels: prise de poids.
• -Fréquents: dépression, hostilité, agressivité, insomnies, nervosité, irritabilité.
• -Peu fréquent : labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation.
• -Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
• -
• +Fréquents: dépression, hostilité, agressivité, insomnies, nervosité, irritabilité.
• +Occasionnels: labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation.
• +Rares: troubles de la personnalité, pensées anormales.
• -Fréquents: convulsions, torpeur, tremblement, troubles de l'équilibre.
• -Peu fréquent : amnésie, troubles de la coordination/ataxie. troubles de l’attention, altération de la mémoire.
• -Rare: hyperkinésie
• -Expérience après commercialisation: choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche.
• -
• +Fréquents: convulsions, torpeur, tremblement, troubles de l’équilibre.
• +Occasionnels: amnésie, troubles de la coordination/ataxie. troubles de l’attention, altération de la mémoire.
• +Rares: hyperkinésie
• -Peu fréquents: diplopie, vue trouble.
• +Occasionnels: diplopie, vue trouble.
• -Expérience après commercialisation: pancréatite.
• -Affections hépatobiliaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.
• -Peut fréquents: eczéma, prurit.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème multiforme et alopéciedans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioÅ“dème.
• -
• +Occasionnels: eczéma, prurit.
• -Peut fréquents: myalgie.
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang1.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Peu fréquents: blessures.
• -Description d’effets indésirables sélectionnés:
• -1La rhabdomyolyse et l’augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions
• +Occasionnels: blessures.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les données de pharmacovigilance sont insuffisantes pour en estimer l’incidence dans la population traitée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Pancytopénie (une aplasie médullaire a été constatée dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»), réactions anaphylactiques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Perte de poids, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide, délire.
• +Affections du système nerveux
• +Choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche, troubles de l’attention, encéphalopathie1, aggravation des crises convulsives.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance rénale aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam), angio-Å“dème.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang2.
• +Description d’effets indésirables sélectionnés
• +1 Les cas d’encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles à l’arrêt du traitement.
• +2La rhabdomyolyse et l’augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes
• -Lors d'un surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agression, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• -Mesures à prendre en cas de surdosage
• -On ne connaît pas d'antidote spécifique au lévétiracétam. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut comprendre une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam et 74% pour son métabolite.
• +Signes et symptômes
• +Lors d’un surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agression, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
• +Traitement
• +On ne connaît pas d’antidote spécifique au lévétiracétam. Le traitement d’un surdosage est symptomatique et peut comprendre une hémodialyse. Le taux d’extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam et 74% pour son métabolite.
• -Code ATC: N03AX14
• -Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (S-énantiomère de l'éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• -Mécanisme d'action
• -Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent de celui des antiépileptiques connus. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les caractéristiques cellulaires de base, ni la neurotransmission normale.
• -Des études in vitro montrent que le lévétiracétam influence le taux intraneuronal de Ca2+ en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux de type N et en diminuant la libération de Ca2+ de ses réserves intraneuronales. Il inverse en outre la diminution des flux médiés par GABA et glycine induits par le zinc et les β-carbolines. Par ailleurs, des études in vitro montrent que le lévétiracétam se lie à un site spécifique dans le tissu cérébral de rongeurs. Il s'agit de la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose de neurotransmetteurs.
• -Le lévétiracétam et ses analogues présentent un degré d'affinité de liaison à la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de la protection anticonvulsive dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette observation suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique pourrait contribuer au mécanisme d'action antiépileptique de la substance.
• +Code ATC
• +N03AX14
• +Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (S-énantiomère de l’éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide). Sa structure chimique n’est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent de celui des antiépileptiques connus. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les caractéristiques cellulaires de base, ni la neurotransmission normale.
• +Des études in vitro montrent que le lévétiracétam influence le taux intraneuronal de Ca2+ en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux de type N et en diminuant la libération de Ca2+ de ses réserves intraneuronales. Il inverse en outre la diminution des flux médiés par GABA et glycine induits par le zinc et les β-carbolines. Par ailleurs, des études in vitro montrent que le lévétiracétam se lie à un site spécifique dans le tissu cérébral de rongeurs. Il s’agit de la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose de neurotransmetteurs.
• +Le lévétiracétam et ses analogues présentent un degré d’affinité de liaison à la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de la protection anticonvulsive dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes. Cette observation suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique pourrait contribuer au mécanisme d’action antiépileptique de la substance.
• -Le lévétiracétam n'agit pas dans les modèles de screening classiques pour anticonvulsivants. Il offre toutefois une bonne protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles ou primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et celles pouvant déclencher des effets secondaires.
• +Le lévétiracétam n’agit pas dans les modèles de screening classiques pour anticonvulsivants. Il offre toutefois une bonne protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles ou primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et celles pouvant déclencher des effets secondaires.
• -Traitement adjuvant de crises partielles avec et sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons épileptiques nés à terme à partir de 1 mois
• -L'efficacité et la sécurité du lévétiracétam a été étudiée chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve principale d'efficacité a été fournie par trois essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo chez 904 patients adultes. Les participants étaient atteints d'épilepsie réfractaire dont les crises avec ou sans généralisation secondaire survenaient malgré un traitement de fond par une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif du lévétiracétam a été démontré. Le traitement adjuvant par lévétiracétam aux doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu diminuer significativement la fréquence de crises par rapport au placebo chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle. Cette diminution était de 17% et 40% de la valeur initiale en comparaison avec 6-7% sous placebo. La réponse dans le groupe actif se situait entre 22 et 42% (placebo 10-16%).
• -Chez les patients pédiatriques(de 1 mois à moins de 4 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, conformément à la recommandation posologique en fonction de l’âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu'à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu'à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises.
• -Le critère principal d'efficacité a été le taux en pourcentage de patients répondeurs chez lesquels de la fréquence des crises partielles quotidiennes a diminué d’au moins 50%, par rapport aux valeurs initiales, cette fréquence ayant été évaluée par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L'analyse de l'efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d'évaluation. 43,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants et homogènes dans tous les groupes d'âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6% des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8% pendant au moins 1 an.
• +Traitement adjuvant de crises focales avec et sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons épileptiques nés à terme à partir de 1 mois
• +L’efficacité et la sécurité du lévétiracétam a été étudiée chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve principale d’efficacité a été fournie par trois essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo chez 904 patients adultes. Les participants étaient atteints d’épilepsie réfractaire dont les crises avec ou sans généralisation secondaire survenaient malgré un traitement de fond par une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif du lévétiracétam a été démontré. Le traitement adjuvant par lévétiracétam aux doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu diminuer significativement la fréquence de crises par rapport au placebo chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire partielle. Cette diminution était de 17% et 40% de la valeur initiale en comparaison avec 6-7% sous placebo. La réponse dans le groupe actif se situait entre 22 et 42% (placebo 10-16%).
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Chez les patients pédiatriques(de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, conformément à la recommandation posologique en fonction de l’âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises.
• +Le critère principal d’efficacité a été le taux en pourcentage de patients répondeurs chez lesquels de la fréquence des crises focales quotidiennes a diminué d’au moins 50%, par rapport aux valeurs initiales, cette fréquence ayant été évaluée par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d’évaluation. 43,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont homogènes dans tous les groupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6% des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8% pendant au moins 1 an.
• -44,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients ayant reçu le placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus de la fréquence hebdomadaire des crises partielles par rapport à la valeur initiale. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins 1 an.
• +44,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients ayant reçu le placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus de la fréquence hebdomadaire des crises focales par rapport à la valeur initiale. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins 1 an.
• -Monothérapie de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans
• -L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été démontrée dans un essai clinique de non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) selon un plan en double aveugle et groupes parallèles chez 576 patients dès 16 ans dont l'épilepsie avait été diagnostiquée nouvellement ou récemment. Les patients devaient présenter, soit des crises partielles non provoquées, soit des crises généralisées cloniques-toniques. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg de lévétiracétam par jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8 % de ceux sous carbamazépine CR n’ont pas présenté de crise pendant six mois; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% des patients sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).
• +Monothérapie de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans
• +L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été démontrée dans un essai clinique de non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) selon un plan en double aveugle et groupes parallèles chez 576 patients dès 16 ans dont l’épilepsie avait été diagnostiquée nouvellement ou récemment. Les patients devaient présenter, soit des crises focales non provoquées, soit des crises généralisées cloniques-toniques. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg de lévétiracétam par jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8 % de ceux sous carbamazépine CR n’ont pas présenté de crise pendant six mois; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2% (IC95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% des patients sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).
• -Chez 36 de 69 patients (adultes) (52%) atteints d'épilepsie focale qui avaient bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était encore manifeste pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie sous lévétiracétam.
• +Chez 36 de 69 patients (adultes) (52%) atteints d’épilepsie focale qui avaient bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était encore manifeste pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie sous lévétiracétam.
• -Le lévétiracétam est rapidement absorbé après son administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte env. 1,3 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue atteint presque 100%. Dans le cas d’une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 2 jours. La concentration plasmatique maximale (Cmax) s'élève à 31 µg/ml après une dose unique de 1000 mg et à 43 µg /ml après une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.
• +Le lévétiracétam est rapidement absorbé après son administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte env. 1,3 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue atteint presque 100%. Dans le cas d’une administration biquotidienne, l’état d’équilibre est atteint en 2 jours. La concentration plasmatique maximale (Cmax) s’élève à 31 µg/ml après une dose unique de 1000 mg et à 43 µg /ml après une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour. L’absorption n’est pas influencée par la prise de nourriture.
• -La voie principale de métabolisation est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) vers un métabolite inactif. Les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique n'y participent pas.
• -L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans divers tissus et dans le sang complet, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux autres métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par l'ouverture de ce cycle (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• -Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.
• -Elimination
• -La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale est en moyenne de 0,96 ml/min/kg.
• -L'élimination se fait principalement par voie urinaire (env. 95%), 0,3% seulement de la dose sont éliminés dans les fèces. L'excrétion rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal au cours des premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle du métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire, puis réabsorbé dans les tubules, alors que le métabolite subit une filtration glomérulaire et en plus une sécrétion active au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +La voie principale de métabolisation est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) vers un métabolite inactif. Les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique n’y participent pas.
• +L’hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans divers tissus et dans le sang complet, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux autres métabolites mineurs ont été identifiés. L’un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l’autre par l’ouverture de ce cycle (0,9% de la dose). D’autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
• +Une interconversion des énantiomères n’a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7,2 heures.
• +La clairance corporelle totale est en moyenne de 0,96 ml/min/kg.
• +L’élimination se fait principalement par voie urinaire (env. 95%), 0,3% seulement de la dose sont éliminés dans les fèces. L’excrétion rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal au cours des premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle du métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire, puis réabsorbé dans les tubules, alors que le métabolite subit une filtration glomérulaire et en plus une sécrétion active au niveau tubulaire. L’élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients dont la fonction hépatique n’est que légèrement ou modérément atteinte, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Elle est en revanche diminuée de plus de 50% chez la plupart des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère en raison d’une atteinte simultanée de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’adapter la dose journalière d’entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine des patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Chez les patients adultes anuriques atteints d’affections rénales au stade terminal, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Lors d’une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• +
• -Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'env. 40%, atteignant 10-11 heures, ce qui est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d’env. 40%, atteignant 10-11 heures, ce qui est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Après l'administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est d'environ 30% supérieure à celle des épileptiques adultes.
• -Après l'administration orale répétée (20 à 60 mg/kg/jour), le lévétiracétam a été rapidement absorbé chez les enfants épileptiques (4 à 12 ans). Les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 0,5–1,0 heure après la prise. La demi-vie d'élimination se situe à environ 5 heures. La clairance corporelle totale est de 1,1 ml/min/kg.
• +Après l’administration d’une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est d’environ 30% supérieure à celle des épileptiques adultes.
• +Après l’administration orale répétée (20 à 60 mg/kg/jour), le lévétiracétam a été rapidement absorbé chez les enfants épileptiques (4 à 12 ans). Les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 0,5–1,0 heure après la prise. La demi-vie d’élimination se situe à environ 5 heures. La clairance corporelle totale est de 1,1 ml/min/kg.
• -Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans) le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l'administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l'adulte (0,96 ml/min/kg).
• -Dans les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significativement corrélé à la clairance corporelle apparente (augmentation de la clairance parallèle à l'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était particulièrement prononcé pour les nourrissons, a diminué avec l'avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
• -Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d'environ 20% de la clairance corporelle apparente du lévétiracétam lorsqu'il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.
• -Insuffisants rénaux
• -La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la dose journalière d'entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients adultes anuriques atteints d'affections rénales au stade terminal, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Lors d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• -Insuffisants hépatiques
• -Chez les patients dont la fonction hépatique n'est que légèrement ou modérément atteinte, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Elle est en revanche diminuée de plus de 50% chez la plupart des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère en raison d'une atteinte simultanée de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans) le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte (0,96 ml/min/kg).
• +Dans les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélé significativement corrélé à la clairance corporelle apparente (augmentation de la clairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était particulièrement prononcé pour les nourrissons, a diminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
• +Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d’environ 20% de la clairance corporelle apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.
• -Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études effectuées chez la souris et le rat n'ont indiqué aucun potentiel carcinogène du lévétiracétam.
• -Les effets secondaires survenus chez le rat et dans une moindre mesure chez la souris après exposition aux doses utilisées en thérapeutique humaine et qui, n'ont pas été observés dans les essais cliniques mais pourraient être pertinents pour l’utilisation clinique, concernaient des modifications hépatiques suggérant une réaction d'adaptation, comme p. ex. augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques plasmatiques.
• -Dans des études toxicologiques de reproduction chez le rat avec des taux de principe actif analogues ou supérieurs à ceux en usage chez l'homme, le lévétiracétam s'est avéré toxique pour le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux). Chez le lapin, après des doses toxiques pour la mère, on a observé des effets nuisibles sur l'embryon (mort de l'embryon, augmentation des anomalies du squelette et des malformations). Le taux de principe actif ne produisant pas encore d'effet toxique chez le lapin est environ de 4 à 5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'homme.
• +Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.
• +Carcinogénicité
• +Les études effectuées chez la souris et le rat n’ont indiqué aucun potentiel carcinogène du lévétiracétam.
• +Autres données
• +Les effets secondaires survenus chez le rat et dans une moindre mesure chez la souris après exposition aux doses utilisées en thérapeutique humaine et qui, n’ont pas été observés dans les essais cliniques mais pourraient être pertinents pour l’utilisation clinique, concernaient des modifications hépatiques suggérant une réaction d’adaptation, comme p. ex. augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques plasmatiques.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études toxicologiques de reproduction chez le rat avec des taux de principe actif analogues ou supérieurs à ceux en usage chez l’homme, le lévétiracétam s’est avéré toxique pour le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux). Chez le lapin, après des doses toxiques pour la mère, on a observé des effets nuisibles sur l’embryon (mort de l’embryon, augmentation des anomalies du squelette et des malformations). Le taux de principe actif ne produisant pas encore d’effet toxique chez le lapin est environ de 4 à 5 fois supérieur au taux de principe actif chez l’homme.
• -Aucune influence du lévétiracétam sur des méthodes de diagnostic n'est connue.
• +Aucune influence du lévétiracétam sur des méthodes de diagnostic n’est connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu’au» sur le récipient. Après ouverture du flacon, utiliser la solution dans les 4 mois.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Après ouverture du flacon, la solution se conserve 4 mois.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver à 15-30°C dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Conserver à 15-30°C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Conserver à 15-30°C dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Numéro d'autorisation
• +Conserver à 15-30°C.
• +Conserver dans lְ’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Titulaire de l'autorisation
• -Desitin Pharma Sàrl, 4410 Liestal
• +Titulaire de l’autorisation
• +Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal
• -Décembre 2018
• +Juin 2020